stringtranslate.com

Синдром Имерслунда-Грасбека

Синдром Имерслунда–Гресбека — редкая аутосомно-рецессивная семейная форма дефицита витамина B12 , вызванная нарушением работы рецептора « Cubam », расположенного в терминальном отделе подвздошной кишки. Этот рецептор состоит из двух белков : амнионального (AMN) и кубилина . Дефект любого из этих белковых компонентов может вызвать этот синдром. Это редкое заболевание, распространенность которого составляет около 1 на 200 000 [1] , и обычно оно наблюдается у пациентов европейского происхождения.

Витамин B 12 является важным витамином, необходимым для правильного функционирования костного мозга ; если его дефицит, это может привести к снижению продукции костного мозга и анемии . Витамин B 12 имеет две формы, одна из которых, наряду с фолатом , важна для синтеза ДНК . Витамин B 12 чувствителен к кислотной деформации в желудке, поэтому молекула, называемая гаптокоррином (R-фактор), защищает его в желудке. В тонком кишечнике молекула, называемая внутренним фактором (IF), позволяет витамину B 12 всасываться в подвздошной кишке. IGS вызывается мутацией в рецепторах, расположенных в терминальной части подвздошной кишки . Это очень редкая и маловероятная причина дефицита витамина B 12 , но тем не менее это причина.

Признаки и симптомы

Определяются как те, которые наблюдаются при любой макроцитарной мегалобластной анемии: [1]

Генетика

Заболевание является аутосомно- рецессивным и, следовательно, может пропускать поколения. Причиной могут быть мутации либо в гене amnionless (AMN), либо в гене cubilin. Из-за аутосомно-рецессивного типа наследования, затронутые люди (лица, обладающие гомозиготным рецессивным генотипом ) должны пройти генетическое консультирование для выявления риска наличия у членов семьи гетерозиготных генетических носителей . Определенные мутации в генах CUBN или AMN (гены, кодирующие cubilin и amnionless соответственно) были выявлены с помощью генетического анализа, и в ходе текущего исследования была выявлена ​​этническая восприимчивость некоторых мутаций. [2] [3] Было также высказано предположение, что мутации в CUBN были ограничены экзоном 1-28, который кодирует домены связывания без амниона (EGF) и область связывания IF-Cbl кубилина, в то время как мутации AMN в основном группировались в интроне 8-11 и трансмембранном домене в экзоне 10. [2] Некоторые интересные аспекты конкретных мутаций были также выяснены исследователями, например, мутация CUBN c.3890C>T; p.Pro1297Leu, считалась финской мутацией-основателем, проявляющейся в основном в гомозиготном статусе, в то время как мутация AMN c.208-2A>G, которая, как считалось, объясняет 15% случаев IGS во всем мире, была постулирована как древняя мутация-основатель, которая может быть прослежена примерно до 13 600 лет назад. [2] [4]

Патогенез

Витамин B 12 — это незаменимый водорастворимый витамин, содержащийся в продуктах животного происхождения (таких как печень, мясо, рыба и молочные продукты). [5] Витамин B 12 не содержится в растительных источниках; вегетарианская диета может быть фактором риска дефицита витамина B 12. Нормальное ежедневное потребление витамина B 12 составляет 7–30 микрограммов, приготовление пищи оказывает минимальное влияние на структуру этого витамина. Минимальная суточная потребность взрослого человека составляет 1–3 микрограмма, и организм человека способен хранить в любой момент времени около 2–3 миллиграммов, что достаточно как минимум для 2 лет безупречного функционирования, прежде чем источник будет исчерпан. С точки зрения усвоения, не более 2–3 микрограммов витамина B 12 может усваиваться ежедневно, при этом около 5–10 микрограммов витамина B 12 участвуют в энтерогепатической циркуляции . [5] Это, в общем, основная характеристика водорастворимых витаминов , поскольку независимо от приема внутрь существует определенный порог для всасывания в кишечнике, следовательно, низкая или нулевая вероятность интоксикации, в отличие от жирорастворимых витаминов . [1]

Витамин B 12 играет важную роль в ядерной репликации ДНК. Поэтому логично, что его дефицит вызывает снижение продукции костного мозга, одним из наиболее распространенных проявлений которого является снижение продукции эритроцитов или, как это называется в медицине, анемия. Однако витамин B 12 имеет две основные формы в организме человека: [6]

Пропионил-КоА → Метилмалонил-КоА → Сукцинил-КоА [5]

 Метил ТГФ → CH 3 + ТГФ ↓  Гомоцистеин → Метионин S-аденозил ← ↑ ↓ ← S-аденозил S-аденозилгомоцистеин ← S-аденозилметионин ↓ Гл 3 ↓ ДНК → Метил-ДНК

Поэтому понятно, что витамин B 12 участвует в сложном синтезе ДНК, наряду с фолатом, а также в кислотно-щелочном обмене веществ. Чтобы понять основную патофизиологию синдрома Имерслунда-Гресбека, необходимо понять всасывание витамина B 12. [ необходима цитата ] Ниже перечислены основные события, которые приводят к всасыванию витамина B 12 в желудочно - кишечном тракте :

Cubam состоит из двух молекул, amnionless (AMN) и cubilin . [7] [8] Cubilin — это многолигандный белок, содержащий восемь повторов эпидермального фактора роста (EGF) и 27 доменов CUB, из которых четыре активных домена (CUB5-8) совместно вовлекаются в связывающее взаимодействие с комплексом IF-Cbl. [9] В то время как amnionless — это апикальный трансмембранный белок, который экспрессируется как в кишечнике, так и в почках, и, по-видимому, способствует субклеточной локализации и эндоцитозу cubilin, связываясь с его аминоконцевыми остатками. [10] [11] Cubilin специализируется на распознавании комплекса «витамин B12 - IF» и прикрепляется к нему, в то время как amnionless (AMN) отвечает за инициирование эндоцитоза комплекса и последующее всасывание витамина B12 . Именно в этот момент возникает патология синдрома IGS, которая заключается в предотвращении всасывания витамина B12 и может быть вызвана мутацией либо в амниотической (AMN) части рецептора, либо в кубилиновой части рецептора. [1]

Диагноз

Уход

Поскольку основная патология обусловлена ​​неспособностью усваивать витамин B 12 из кишечника, решением являются внутримышечные инъекции витамина B 12 . [1] Время имеет важное значение, так как некоторые побочные эффекты дефицита витамина B 12 обратимы (например, индексы эритроцитов (RBC), результаты периферического мазка эритроцитов, такие как гиперсегментированные нейтрофилы , или даже высокие уровни метилмалонил-КоА), но некоторые побочные эффекты необратимы, поскольку они имеют неврологический источник (например, сухотка спинного мозга и периферическая невропатия). Следует проявлять большую настороженность, когда у новорожденного или ребенка наблюдается анемия, белок в моче , достаточное потребление витамина B 12 с пищей и нет признаков пернициозной анемии . [ необходима цитата ]

Эпидемиология

Это редкое заболевание с распространенностью около 1 на 200 000 [1] до 1 на 600 000. [12] Исследования показали, что мутации в CUBN или AMN особенно сгруппированы в скандинавских странах и регионах Восточного Средиземноморья. Эффект основателя, более высокая клиническая осведомленность о IGS и частые близкородственные браки играют роль в более высокой распространенности IGS среди этих групп населения. [2] [3] [4]

История

Открытие и исследование синдрома является результатом коллективной работы, проделанной норвежским педиатром Ольгой Имерслунд [13] , финским врачом и клиническим биохимиком Армаса Ральфа Густава Грасбека и Эмилем Найманом , педиатром из Хорватии. [ необходима цитата ]

Ссылки

  1. ^ abcdef Grasbeck R (2006). "Синдром Имерслунда-Грасбека (селективная мальабсорбция витамина B12 с протеинурией)". Orphanet Journal of Rare Diseases . 1 (1): 17. doi : 10.1186/1750-1172-1-17 . PMC  1513194. PMID  16722557.
  2. ^ abcd Tanner, SM, Sturm, A., Baack, EC, Liyanarachchi, S., & De La Chapella, A. (2012). Наследственная мальабсорбция кобаламина. Мутации в трех генах выявляют функциональные и этнические закономерности. Orphanet Journal of Rare Diseases, 7(1), 56.
  3. ^ ab Tanner, SM, Li, Z., Bisson, R., Acar, C., Oner, C., Oner, R., Cetin, M., Abdelaal, MA, . . . De La Chapella, A. (2004). Генетически гетерогенная селективная кишечная мальабсорбция витамина B12: эффекты основателя, кровное родство и высокая клиническая осведомленность объясняют агрегации в Скандинавии и на Ближнем Востоке. Человеческая мутация, 23, 327-333.
  4. ^ ab Beech, CM, Liyanarachchi, S., Shah, NP, Sturm, A., Sadiq, MF, De La Chapelle, A., & Tanner, SM (2011). Древняя мутация основателя ответственна за синдром Имерслунда-Гресбека среди различных этнических групп. Orphanet Journal of Rare Diseases, 6(1), 74.
  5. ^ abc Петтит, Джон Д.; Пол Мосс (2006). Essential Hematology 5e (Essential) . Blackwell Publishing Professional. стр. 44–6. ISBN 1-4051-3649-9.
  6. ^ "Анемия: Обзор". Библиотека медицинских концепций Lecturio . Получено 28 июня 2021 г.
  7. ^ Pedersen GA, Chakraborty S, Steinhauser AL, Traub LM, Madsen M (май 2010 г.). "AMN направляет эндоцитоз рецептора внутреннего фактора-витамина B(12) cubam, вовлекая ARH или Dab2". Traffic . 11 (5): 706–20. doi :10.1111/j.1600-0854.2010.01042.x. PMC 2964065 . PMID  20088845. 
  8. ^ Quadros EV (январь 2010 г.). «Достижения в понимании усвоения и метаболизма кобаламина». Br. J. Haematol . 148 (2): 195–204. doi :10.1111/j.1365-2141.2009.07937.x. PMC 2809139 . PMID  19832808. 
  9. ^ Мэтьюз, Ф. С., Гордон, М. М., Чен, З., Раджашанкар, К. Р., Иллик, С. Э., Альперс, Д. Х. и Сукумар, Н. (2007). Кристаллическая структура человеческого внутреннего фактора: комплекс кобаламина при разрешении 2,6 А. Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки, 104(44), 17311-17316.
  10. ^ Файф Дж., Мэдсен М., Хойруп П., Кристенсен Э.И., Таннер С.М., Де Ла Шапель М., Он К. и Моэструп С.К. (2004). Функциональный рецептор кобаламин (витамин B12) – внутренний фактор представляет собой новый комплекс кубилина и амнионессы. Кровь, 103 (5), 1573–1579.
  11. ^ Грасбек, Р. (2006). Синдром Имерслунда-Грасбека (селективная мальабсорбция витамина B12 с протеинурией). Orphanet Journal of Rare Diseases, 1(1), 17.
  12. ^ Де Филиппо, Джанпаоло; Рендина, Доменико; Рокко, Винченцо; Эспозито, Тереза; Джанфранческо, Фернандо; Страццулло, Паскуале (2013). «Синдром Имерслунда-Грасбека у 25-месячной итальянской девочки, вызванный гомозиготной мутацией AMN». Итальянский журнал педиатрии . 39 (1): 58. дои : 10.1186/1824-7288-39-58 . ПМЦ 3848621 . ПМИД  24044590. 
  13. ^ "Кто это назвал --Ольга Имерслунд"

Источники

Внешние ссылки