Синдром Прадера-Вилли ( СПВ ) — редкое генетическое заболевание , вызванное потерей функции определенных генов на 15-й хромосоме . [2] У новорожденных симптомы включают слабость мышц , плохое питание и замедленное развитие. [2] Начиная с детства, пострадавшие постоянно голодают, что часто приводит к ожирению и диабету 2 типа . [2] Для этого расстройства также характерны легкие или умеренные интеллектуальные нарушения и поведенческие проблемы. [2] Часто у больных узкий лоб, маленькие руки и ноги, небольшой рост, светлая кожа и волосы. Большинство из них не могут иметь детей . [2]
Около 74% случаев происходит при удалении части 15-й хромосомы отца. [2] Еще в 25% случаев у пострадавшего есть две копии материнской хромосомы 15 от матери и отсутствует отцовская копия. [2] Поскольку части материнской хромосомы отключаются в результате импринтинга , у них не остается рабочих копий определенных генов. [2] СПВ обычно не передается по наследству , а генетические изменения происходят во время формирования яйцеклетки , сперматозоида или на ранних стадиях развития. [2] Факторы риска этого расстройства неизвестны. [4] У тех, у кого есть один ребенок с СПВ, вероятность того, что следующий ребенок заболеет, составляет менее 1%. [4] Аналогичный механизм наблюдается при синдроме Ангельмана , за исключением того, что дефектная хромосома 15 принадлежит матери или две копии — от отца. [5] [6]
Синдром Прадера-Вилли неизлечим. [7] Лечение может улучшить результаты, особенно если оно проводится на ранней стадии. [7] У новорожденных трудности с кормлением можно устранить с помощью зонда для кормления . [3] Обычно требуется строгий контроль за питанием, начиная примерно с трехлетнего возраста, в сочетании с программой физических упражнений. [3] Терапия гормоном роста также улучшает результаты. [3] Консультации и лекарства могут помочь решить некоторые поведенческие проблемы. [3] Групповые дома часто необходимы в зрелом возрасте. [3]
СПВ поражает от 1 из 10 000 до 30 000 человек во всем мире. [2] Состояние названо в честь швейцарских врачей Андреа Прадера и Генриха Вилли , которые вместе с Алексисом Лабхартом подробно описали его в 1956 году. [1] Более раннее описание было сделано в 1887 году британским врачом Джоном Лэнгдоном Дауном . [8] [9]
Симптомы СПВ могут варьироваться от плохого мышечного тонуса в младенчестве до поведенческих проблем в раннем детстве. Некоторые симптомы, часто встречающиеся у младенцев, помимо плохого мышечного тонуса, включают нарушение координации глаз; глаза миндалевидной формы; тонкая верхняя губа; и из-за плохого мышечного тонуса отсутствие сильного сосательного рефлекса. Их крики слабые, и им трудно просыпаться. [10]
Другие аспекты, наблюдаемые в клиническом обзоре, включают гипотонию и аномальные неврологические функции, гипогонадизм, задержку развития и когнитивных функций, гиперфагию и ожирение, низкий рост, а также поведенческие и психические расстройства. [11]
Следующие особенности и признаки являются индикаторами СПВ, хотя и не все: [12] [13]
Лица с СПВ подвержены риску проблем с обучением и вниманием. Керфс и Фринс (1992) провели исследование различной степени неспособности к обучению , обнаруженной у людей с ограниченными возможностями. [14]
Кэссиди обнаружил, что 40% людей с СПВ имеют пограничный/низкий средний уровень интеллекта [15] , что выше, чем 32%, обнаруженные в исследовании Керфса и Фринса. [14] Однако оба исследования показывают, что большинство людей (50–65%) попадают в диапазон умеренного/пограничного/низкого среднего уровня интеллекта. [ нужна цитата ]
Дети с СПВ демонстрируют необычный когнитивный профиль. У них часто сильна визуальная организация и восприятие, включая чтение и словарный запас, но их разговорная речь (иногда с гиперназальностью ), как правило, хуже, чем их понимание. Был отмечен заметный навык в сборе головоломок , [16] [17] , но это может быть результатом увеличения практики. [18]
Слуховая обработка информации и последовательная обработка относительно плохие, равно как и навыки арифметики и письма, зрительная и слуховая кратковременная память и продолжительность слухового внимания . Иногда они улучшаются с возрастом, но дефицит в этих областях сохраняется на протяжении всей взрослой жизни. [16]
СПВ может быть связан с психозом. [19]
СПВ часто ассоциируется с постоянным ненасытным аппетитом, который сохраняется независимо от того, сколько пациент ест, что часто приводит к патологическому ожирению . Лицам, осуществляющим уход, необходимо строго ограничить доступ пациентов к пище, обычно путем установки замков на холодильниках, а также на всех туалетах и шкафах, где хранятся продукты. [20] Это наиболее распространенная генетическая причина патологического ожирения у детей. [21] В настоящее время не существует единого мнения относительно причины этого симптома, хотя генетические аномалии в хромосоме 15 нарушают нормальное функционирование гипоталамуса . [15] Учитывая, что дугообразное ядро гипоталамуса регулирует многие основные процессы, включая аппетит, связь вполне может существовать. Считается , что в гипоталамусе нервные клетки, вырабатывающие окситоцин , гормон, способствующий насыщению, у людей с СПВ являются ненормальными. [22]
Люди с СПВ имеют высокий уровень грелина , который, как полагают, напрямую способствует повышенному аппетиту, гиперфагии и ожирению, наблюдаемым при этом синдроме. [23] Кэссиди заявляет о необходимости четкого определения поведенческих ожиданий, усиления поведенческих ограничений и установления регулярного распорядка дня.
Основные трудности психического здоровья, с которыми сталкиваются люди с СПВ, включают компульсивное поведение (обычно проявляющееся в ковырянии кожи) и тревогу. [16] [24] Психиатрические симптомы, например, галлюцинации, паранойя и депрессия, были описаны в некоторых случаях [16] и затрагивают около 5–10% молодых людей. [15] Пациенты также часто чрезвычайно упрямы и склонны к гневу. [20] Психиатрические и поведенческие проблемы являются наиболее распространенной причиной госпитализации. [25]
Обычно у 70–90% больных развиваются модели поведения в раннем детстве. [11] Аспекты этих паттернов могут включать упрямство, вспышки гнева, контролирующее и манипулятивное поведение, трудности с изменением рутины и компульсивное поведение. [11]
Некоторые аспекты СПВ подтверждают концепцию дефицита гормона роста. В частности, люди с СПВ имеют низкий рост, страдают ожирением, имеют аномальное строение тела, имеют уменьшенную безжировую массу, уменьшенную мышечную массу тела и общий расход энергии, а также сниженную плотность костей. СПВ характеризуется гипогонадизмом. Это проявляется неопущением яичек у мужчин и доброкачественным преждевременным адренархе у женщин. Яички могут опуститься со временем, или это можно исправить хирургическим путем или заменой тестостерона. Адренархе можно лечить заместительной гормональной терапией. [ нужна цитата ]
СПВ обычно связан с развитием косоглазия . В одном исследовании [26] более 50% пациентов имели косоглазие, преимущественно эзотропию .
У некоторых людей (часто с делециями) может наблюдаться гипопигментация глазного дна из-за гаплонедостаточности OCA2 .
СПВ связан с эпигенетическим феноменом, известным как импринтинг . Обычно плод наследует импринтированную материнскую копию генов PW и функциональную отцовскую копию генов PW. Из-за импринтинга копии этих генов, унаследованные от матери, практически молчат, и поэтому плод полагается на экспрессию отцовских копий генов. [27] [28] Однако при PW происходит мутация/удаление отцовских копий генов PW, в результате чего плод остается без функционирующих генов PW. Гены PW представляют собой гены SNRPN и NDN , а также кластеры мякРНК : SNORD64 , SNORD107, SNORD108 и две копии SNORD109, 29 копий SNORD116 (HBII-85) и 48 копий SNORD115 (HBII-52). Эти гены расположены на 15-й хромосоме , расположенной в районе 15q11-13. [29] [30] [31] [32] Эта так называемая область PWS/AS в отцовской хромосоме 15 может быть потеряна в результате одного из нескольких генетических механизмов, что в большинстве случаев происходит в результате случайной мутации. Другие, менее распространенные механизмы включают однородительскую дисомию , спорадические мутации , хромосомные транслокации и делеции генов. [ нужна цитата ]
Регион 15q11-13 вовлечен как в СПВ, так и в синдром Ангельмана (АС). В то время как PWS возникает в результате потери генов PW в этом регионе отцовской хромосомы, потеря другого гена ( UBE3A ) в том же регионе материнской хромосомы вызывает АС. [33] СПВ и АС представляют собой первые зарегистрированные случаи нарушений, связанных с импринтингом у людей. [ нужна цитата ]
Риск развития СПВ для брата или сестры больного ребенка зависит от генетического механизма, вызвавшего заболевание. Риск для братьев и сестер составляет <1%, если у больного ребенка имеется делеция гена или однородительская дисомия, до 50%, если у больного ребенка есть мутация контрольной области импринтинга, и до 25%, если присутствует родительская хромосомная транслокация. Пренатальное тестирование возможно для любого из известных генетических механизмов. [ нужна цитата ]
Микроделеция в одном семействе мякРНК HBII- 52 исключила ее важную роль в заболевании. [34]
Исследования модельных систем человека и мыши показали, что делеция 29 копий мякоРНК C/D-бокса SNORD116 (HBII-85) является основной причиной PWS. [35] [36] [37] [38] [39]
Традиционно оно характеризуется гипотонией, низким ростом, гиперфагией, ожирением, поведенческими проблемами (особенно поведением, подобным обсессивно-компульсивному расстройству ), маленькими руками и ногами, гипогонадизмом и легкой умственной отсталостью. [40] Однако при ранней диагностике и раннем лечении (например, терапии гормоном роста) прогноз для людей с СПВ начинает меняться. Как и аутизм, СПВ представляет собой расстройство спектра, симптомы которого могут варьироваться от легких до тяжелых и могут меняться на протяжении жизни человека. Поражаются различные системы органов. [41]
Традиционно СПВ диагностировали по клинической картине. В настоящее время синдром диагностируется с помощью генетического тестирования; тестирование рекомендуется новорожденным с выраженной гипотонией. Ранняя диагностика СПВ позволяет провести раннее вмешательство и раннее назначение гормона роста . Детям с СПВ показаны ежедневные инъекции рекомбинантного гормона роста (ГР). ГР поддерживает линейный рост и увеличение мышечной массы, а также может уменьшить озабоченность едой и увеличение веса. [ нужна цитата ]
Основой диагностики является генетическое тестирование , в частности тестирование на метилирование на основе ДНК для выявления отсутствия отцовской области PWS/AS на хромосоме 15q11-q13. Такое тестирование выявляет более 97% случаев. Тестирование, специфичное для метилирования, важно для подтверждения диагноза СПВ у всех людей, но особенно у тех, кто слишком молод, чтобы проявить достаточные признаки для постановки диагноза на основании клинических данных, или у тех людей, у которых есть атипичные результаты. [ нужна цитата ]
СПВ часто неправильно диагностируется из-за того, что он неизвестен медицинскому сообществу. Иногда его ошибочно принимают за синдром Дауна [21] просто из-за относительной частоты синдрома Дауна по сравнению с СПВ. [21]
Хотя СПВ неизлечим, существует несколько методов лечения, позволяющих уменьшить симптомы этого заболевания. В младенчестве субъекты должны проходить терапию для улучшения мышечной силы. Также показаны логопедия и трудотерапия. В школьные годы детям предоставляется хорошо структурированная учебная среда и дополнительная помощь. Самой большой проблемой, связанной с синдромом, является тяжелое ожирение. Доступ к продуктам питания должен строго контролироваться и ограничиваться, обычно путем установки замков на всех местах хранения продуктов, включая холодильники. [20] Физическая активность у людей с СПВ всех возрастов необходима для оптимизации силы и пропаганды здорового образа жизни. [11]
Детям с СПВ показано назначение ежедневных инъекций рекомбинантного гормона роста. ГР поддерживает линейный рост и увеличение мышечной массы, а также может уменьшить озабоченность едой и увеличение веса. [42] [43] [44]
Из-за тяжелого ожирения частым последствием является обструктивное апноэ во сне , и часто требуется установка положительного давления в дыхательных путях . Человеку, у которого был диагностирован СПВ, возможно, придется пройти хирургические процедуры. Одной из операций, которая оказалась безуспешной для лечения ожирения, является желудочное шунтирование. [45]
Для достижения наилучших результатов поведенческие и психиатрические проблемы следует выявлять на ранней стадии. Эти проблемы лучше всего решаются с помощью образования и обучения родителей. Иногда назначают и лекарства. Агонисты серотонина оказались наиболее эффективными в уменьшении приступов гнева и улучшении компульсивности. [11]
СПВ поражает одного из 10 000–одного из 25 000 новорожденных. [40] Более 400 000 человек живут с СПВ. [46]
Несмотря на свою редкость, СПВ часто упоминается в популярной культуре, отчасти из-за любопытства, связанного с ненасытным аппетитом и ожирением, симптомом этого синдрома.
Сын Кэти Прайс Харви — один из известных людей с PWS. [48] [49]
Синдром несколько раз изображался и документировался на телевидении. Вымышленный человек с PWS , показанный в эпизоде «Собака ест собаку» телесериала CSI: Исследование места преступления , который вышел в эфир в США 24 ноября 2005 года . «Хватит есть» рассказывает о повседневной жизни двух людей с СПВ, Джо и Тамары. [51] В эпизоде Extreme Makeover: Home Edition 2010 года Шерил Кроу помогла Таю Пеннингтону восстановить дом для семьи, младший сын которой, Итан Старквезер, жил с этим синдромом. [52] В выпуске Mystery Diagnosis на канале Discovery Health в 2012 году Конор Хейбах, у которого синдром Прадера-Вилли, рассказал, как ему поставили этот диагноз. [53]