Циклическая гуанозинмонофосфатспецифическая фосфодиэстераза типа 5 — это фермент ( EC 3.1.4.17) из класса фосфодиэстераз . Он обнаружен в различных тканях, наиболее заметно в пещеристом теле и сетчатке . Недавно было также обнаружено, что он играет жизненно важную роль в сердечно-сосудистой системе.
Изоферменты фосфодиэстеразы (ФДЭ) , обнаруженные в нескольких тканях, включая палочковые и колбочковые фоторецепторные клетки сетчатки, принадлежат к большому семейству циклических нуклеотидных ФДЭ, которые катализируют гидролиз цАМФ и цГМФ . [5] [6]
Интерес к ФДЭ как молекулярным мишеням действия лекарственных препаратов возрос с разработкой селективных к изоферментам ингибиторов ФДЭ, которые обеспечивают мощное ингибирование выбранных изоферментов без побочных эффектов, приписываемых неселективным ингибиторам, таким как теофиллин . [7] [8]
Силденафил , варденафил , тадалафил и аванафил являются ингибиторами ФДЭ5, которые значительно более эффективны и селективны, чем запринаст и другие ранние ингибиторы ФДЭ5.
PDE5 — это фермент, который принимает цГМФ и расщепляет его. Силденафил, варденафил и тадалафил являются ингибиторами этого фермента, которые связываются с каталитическим сайтом PDE5. Оба ингибитора связываются с высокой аффинностью и специфичностью, а связывание цГМФ с аллостерическими сайтами стимулирует связывание ингибиторов PDE5 в каталитическом сайте. Кинетика связывания ингибитора и ингибирования катализа подразумевает существование двух конформеров PDE5 , а результаты нативного гель-электрофореза показывают, что PDE5 существует в двух явно различных конформациях, т. е. в расширенном конформере и более компактном конформере.
Активность PDE5 модулируется быстро обратимым окислительно-восстановительным переключением. Химическое восстановление PDE5 снимает аутоингибирование функций фермента ; аллостерическая активность связывания cGMP увеличивается в 10 раз, а каталитическая активность увеличивается примерно в 3 раза. Окислительно-восстановительный эффект на аллостерическое связывание cGMP происходит в изолированном регуляторном домене. Изменение состояния восстановления PDE5 или изолированного регуляторного домена связано с очевидным конформационным изменением, аналогичным вызванному фосфорилированием .
PDE5 экспрессируется в клетках толстой кишки человека и в кишечной ткани, а его активность регулируется внутриклеточными уровнями цГМФ в этих клетках, которые увеличиваются при активации GCC. Это предположительно происходит посредством связывания цГМФ с доменами GAF на N-конце PDE5, что приводит к аллостерической активации фермента.
Механизм действия E4021 как на неактивированные, так и на активированные формы палочки PDE6, поскольку оба состояния важны для понимания того, как селективные ингибиторы PDE5 могут изменять пути передачи сигнала в фоторецепторных клетках. Селективные ингибиторы PDE5 могут показывать хорошую дискриминацию PDE5 от большинства других изоформ PDE.
Помимо гладких мышц пещеристого тела человека, ФДЭ5 также обнаруживается в более низких концентрациях в других тканях, включая тромбоциты, сосудистые и висцеральные гладкие мышцы и скелетные мышцы . Ингибирование ФДЭ5 в этих тканях силденафилом может быть основой для усиления антиагрегационной активности тромбоцитов оксида азота, наблюдаемой in vitro, ингибирования образования тромбоцитарных тромбов in vivo и периферической артериовенозной дилатации in vivo.
Иммуногистология показала, что PDE5 локализуется в клетках сердца в z-диске саркомера, но также может быть обнаружен в диффузных количествах в цитозоле. [9] Повышенная экспрессия PDE5 также была измерена при гипертрофическом заболевании и была связана с окислительным стрессом, а ингибирование PDE5 показало благоприятные эффекты при сердечной недостаточности. [10] В эксперименте было обнаружено, что повышенная экспрессия PDE5 способствует ухудшению патологического ремоделирования после того, как кардиомиоциты мышей перенесли инфаркт миокарда. [11] Роль PDE5 при сердечной недостаточности и лечение сердца с использованием ингибиторов PDE5 были основными областями внимания как лабораторных, так и клинических исследований. [12]
Наиболее распространенными ингибиторами ФДЭ5 являются силденафил (Виагра), [13], варденафил (Левитра), [14], тадалафил (Сиалис), [15] и аванафил (Стендра). [16]
Ингибиторы PDE5 обычно не назначают в качестве первой линии лечения эректильной дисфункции. Это связано с тем, что они вызывают нежелательные побочные эффекты , такие как выпадение волос , головная боль и тошнота (среди прочих). Часто эректильную дисфункцию можно лечить немедикаментозно, выявляя и устраняя психогенную причину заболевания. [17]
Особую осторожность следует проявлять при назначении ингибиторов ФДЭ5 для лечения эректильной дисфункции пациентам, принимающим ингибиторы протеазы , такие как Атазанавир , которые используются для лечения ВИЧ . Ожидается, что совместное применение ингибитора протеазы с ингибитором ФДЭ5 существенно увеличит концентрацию ингибитора ФДЭ5 и может привести к увеличению побочных эффектов, связанных с ингибитором ФДЭ5, включая гипотонию , изменения зрения и приапизм . [ необходима цитата ]
Препараты-ингибиторы ФДЭ5 эффективны у мужчин независимо от причины возникновения у них эректильной дисфункции — включая сосудистые заболевания , проблемы с нервами и даже психологические причины. [ требуется ссылка ] Препараты-ингибиторы ФДЭ5 могут вызывать ряд побочных эффектов , включая головную боль , головокружение, обмороки , приливы, заложенность носа и изменения зрения . [ требуется ссылка ] В 2011 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) выпустило дополнительные рекомендации по правилам, связанным с производством и упаковкой cGMP. [18]
Силденафил (продаваемый как Виагра) был первым ингибитором ФДЭ5 на рынке. Первоначально созданный как средство от высокого кровяного давления в 1989 году, он, как было обнаружено, имеет вторичное применение в качестве эффективного ингибитора ФДЭ5, позволяя мужчинам, которые его используют, получать более сильную эрекцию после возбуждения. FDA одобрило Виагру 27 марта 1998 года. [19] Обнаруженный компанией Pfizer , силденафил является мощным и селективным ингибитором цГМФ-специфической фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ5), которая отвечает за деградацию цГМФ в пещеристых телах полового члена. Это означает, что когда силденафил присутствует в организме, нормальная сексуальная стимуляция приводит к повышению уровня цГМФ в пещеристых телах, что приводит к лучшей эрекции. Без сексуальной стимуляции и без активации системы NO/цГМФ силденафил не должен вызывать эрекцию.
Исследования in vitro показали, что силденафил селективен для PDE5. [20] Его эффект более силен на PDE5, чем на другие известные фосфодиэстеразы (в 10 раз для PDE6, >80 раз для PDE1, >700 раз для PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9, PDE10 и PDE11). Примерно 4000-кратная селективность для PDE5 по сравнению с PDE3 важна, поскольку PDE3 участвует в контроле сократимости сердца. Силденафил всего лишь примерно в 10 раз сильнее для PDE5 по сравнению с PDE6, ферментом, обнаруженным в сетчатке, который участвует в пути фототрансдукции сетчатки . Эта более низкая селективность, как полагают, является основой для аномалий, связанных с цветовым зрением, наблюдаемых при более высоких дозах или уровнях в плазме. [21]
Варденафил (продается под торговыми марками Levitra, Staxyn и Vivanza) был вторым пероральным ингибитором ФДЭ-5 для лечения эректильной дисфункции, одобренным FDA в августе 2003 года. [ необходима цитата ]
Тадалафил (продается как Сиалис) — ингибитор ФДЭ5, используемый для лечения эректильной дисфункции [22] и легочной артериальной гипертензии . [23] Он имеет более длительный период полувыведения, чем силденафил, — 17,5 часов, что позволяет принимать его один раз в день. [23] Тадалафил «ежедневно» (5 мг) также используется для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы. [24]
У пациентов с легочной артериальной гипертензией тадалафил улучшает симптомы, а также замедляет прогрессирующее ухудшение одышки, наблюдаемое при этом состоянии. [23] Исследования показали, что тадалафил более селективен в отношении ФДЭ5 по сравнению с ФДЭ6, чем силденафил или варденафил. [25]
