stringtranslate.com

Аутофагия

Схема процесса аутофагии, в результате которой образуются структуры аутофагосом (AP) и аутолизосом (AL); Б Электронная микрофотография аутофагических структур AP и AL в жировом теле личинки плодовой мухи ; C Флуоресцентно меченные аутофагосомы AP в клетках печени голодающих мышей.

Аутофагия (или аутофагоцитоз ; от древнегреческого αὐτόφαγος , аутофагос , что означает «самопожирание» [1] и κύτος , kýtos , что означает «пустой») [2] — это естественная, консервативная деградация клетки, которая удаляет ненужные или дисфункциональные компоненты. посредством лизосомно-зависимого регулируемого механизма. [3] Это обеспечивает упорядоченную деградацию и переработку клеточных компонентов. [4] [5] Хотя изначально аутофагия характеризовалась как первичный путь деградации, индуцированный для защиты от голодания, становится все более очевидным, что аутофагия также играет важную роль в гомеостазе неголодающих клеток. [6] Дефекты аутофагии связаны с различными заболеваниями человека, включая нейродегенерацию и рак, и интерес к модуляции аутофагии как потенциальному методу лечения этих заболеваний быстро растет. [6] [7]

Были идентифицированы четыре формы аутофагии: макроаутофагия , микроаутофагия , шаперон-опосредованная аутофагия (CMA) и кринофагия. [8] [9] [10] При макроаутофагии (наиболее тщательно изученной форме аутофагии) цитоплазматические компоненты (например, митохондрии) выделяются из остальной части клетки внутри двухмембранного пузырька , известного как аутофагосома , [11] ] [12] который со временем сливается с доступной лизосомой , создавая свой особый процесс управления и утилизации отходов; и в конечном итоге содержимое пузырька (теперь называемого аутолизосомой ) разлагается и перерабатывается. При кринофагии (наименее известная и изученная форма аутофагии) ненужные секреторные гранулы разлагаются и перерабатываются. [8]

При заболевании аутофагия рассматривается как адаптивная реакция на стресс, способствующая выживанию клетки; но в других случаях он, по-видимому, способствует гибели клеток и заболеваемости . В крайнем случае голодания распад клеточных компонентов способствует выживанию клеток за счет поддержания уровня клеточной энергии.

Слово «аутофагия» существовало и часто использовалось с середины 19 века. [13] В своем нынешнем использовании термин «аутофагия» был придуман бельгийским биохимиком Кристианом де Дювом в 1963 году на основе его открытия функций лизосомы. [3] Идентификация генов, связанных с аутофагией, у дрожжей в 1990-х годах позволила исследователям вывести механизмы аутофагии, [14] [15] [16] [17] [18] что в конечном итоге привело к присуждению Нобелевской премии 2016 года . Доктор физиологии и медицины — японскому исследователю Ёсинори Осуми . [19]

История

Аутофагию впервые наблюдали Кейт Р. Портер и его студент Томас Эшфорд в Институте Рокфеллера . В январе 1962 года они сообщили об увеличении числа лизосом в клетках печени крыс после добавления глюкагона и о том, что некоторые лизосомы, смещенные к центру клетки, содержат другие клеточные органеллы, такие как митохондрии . Они назвали этот аутолиз в честь Кристиана де Дюве и Алекса Б. Новикова . Однако Портер и Эшфорд ошибочно интерпретировали свои данные как образование лизосом (игнорируя ранее существовавшие органеллы). Лизосомы не могли быть клеточными органеллами, а были частью цитоплазмы , такой как митохондрии , и что гидролитические ферменты вырабатывались микротельцами. [20] В 1963 году Хрубан, Спарго и коллеги опубликовали подробное ультраструктурное описание «очаговой цитоплазматической деградации», в котором ссылались на немецкое исследование секвестрации, вызванной травмой, 1955 года. Хрубан, Спарго и коллеги признали три непрерывные стадии созревания секвестрированной цитоплазмы до лизосом и что этот процесс не ограничивался состояниями повреждения, которые функционировали в физиологических условиях для «повторного использования клеточного материала» и «утилизации органелл» во время дифференцировки. . [21] Вдохновленный этим открытием, де Дюв окрестил это явление «аутофагией». В отличие от Портера и Эшфорда, де Дюв рассматривал этот термин как часть лизосомальной функции, описывая роль глюкагона как основного индуктора деградации клеток в печени. Вместе со своим учеником Расселом Детером он установил, что лизосомы ответственны за аутофагию, индуцированную глюкагоном. [22] [23] Впервые был установлен тот факт, что лизосомы являются местом внутриклеточной аутофагии. [3] [24] [25]

В 1990-х годах несколько групп ученых независимо друг от друга обнаружили гены, связанные с аутофагией, используя почкующиеся дрожжи . Примечательно, что Ёсинори Осуми и Майкл Тамм исследовали неселективную аутофагию, вызванную голоданием; [15] [16] [17] Тем временем Дэниел Дж. Клионски открыл путь нацеливания цитоплазмы в вакуоли (CVT), который является формой селективной аутофагии. [14] [18] Вскоре они обнаружили, что на самом деле смотрят на один и тот же путь, только под разными углами. [26] [27] Первоначально генам, обнаруженным этими и другими группами дрожжей, были присвоены разные названия (APG, AUT, CVT, GSA, PAG, PAZ и PDD). В 2003 году исследователи дрожжей предложили единую номенклатуру, позволяющую использовать ATG для обозначения генов аутофагии. [28] Нобелевская премия по физиологии и медицине 2016 года была присуждена Ёсинори Осуми, [19] хотя некоторые отмечают, что награда могла бы быть более всеобъемлющей. [29]

На рубеже 21 века область исследований аутофагии пережила ускоренный рост. Знание генов ATG предоставило ученым более удобные инструменты для анализа функций аутофагии в здоровье и заболеваниях человека. В 1999 году группа Бет Левин опубликовала знаковое открытие, связывающее аутофагию с раком. [30] На сегодняшний день связь между раком и аутофагией продолжает оставаться основной темой исследований аутофагии. Роль аутофагии в нейродегенерации и иммунной защите также привлекла значительное внимание. В 2003 году в Уотервилле прошла первая Гордонская исследовательская конференция по аутофагии. [31] В 2005 году Дэниел Дж. Клионски запустил Autophagy , научный журнал, посвященный этой области. Первый симпозиум Keystone по аутофагии состоялся в 2007 году в Монтерее. [32] В 2008 году Кэрол А. Мерсер создала слитый белок BHMT (GST-BHMT), который продемонстрировал индуцированную голоданием сайт-специфическую фрагментацию в клеточных линиях. Деградация бетаин-гомоцистеин-метилтрансферазы (BHMT), метаболического фермента, может быть использована для оценки потока аутофагии в клетках млекопитающих. Макро-, микро- и шаперон-опосредованная аутофагия опосредуется генами, связанными с аутофагией, и связанными с ними ферментами. [11] [12] [33] [34] [35] Макроаутофагию затем делят на объемную и селективную аутофагию. При избирательной аутофагии происходит аутофагия органелл; митофагия, [36] липофагия, [37] пексофагия, [38] хлорофагия, [39] рибофагия [40] и другие.

Макроаутофагия — основной путь, используемый в первую очередь для уничтожения поврежденных клеточных органелл или неиспользованных белков . [41] Сначала фагофор поглощает материал, который необходимо разложить, образуя двойную мембрану , известную как аутофагосома , вокруг органеллы, предназначенной для разрушения. [34] [42] Затем аутофагосома проходит через цитоплазму клетки в лизосому у млекопитающих или вакуоли у дрожжей и растений, [43] и две органеллы сливаются. [34] Внутри лизосомы/вакуоли содержимое аутофагосомы разлагается с помощью кислой лизосомальной гидролазы. [44]

Микроаутофагия , с другой стороны, предполагает прямое поглощение цитоплазматического материала лизосомой. [45] Это происходит путем инвагинации, то есть складывания лизосомальной мембраны внутрь или клеточного выпячивания. [42]

Шаперон-опосредованная аутофагия , или CMA, представляет собой очень сложный и специфичный путь, который включает распознавание с помощью комплекса, содержащего hsc70. [42] [46] Это означает, что белок должен содержать сайт узнавания этого комплекса hsc70 , который позволит ему связываться с этим шапероном, образуя комплекс CMA-субстрат/шаперон. [44] Затем этот комплекс перемещается к лизосомальному мембраносвязанному белку, который распознает рецептор CMA и связывается с ним. После узнавания белок-субстрат разворачивается и транслоцируется через мембрану лизосомы с помощью лизосомального шаперона hsc70. [33] [34] CMA значительно отличается от других типов аутофагии, поскольку он транслоцирует белковый материал один за другим и чрезвычайно избирательно определяет, какой материал пересекает лизосомальный барьер. [41]

Митофагия – это избирательная деградация митохондрий путем аутофагии. Это часто происходит с дефектными митохондриями после повреждения или стресса. Митофагия способствует обновлению митохондрий и предотвращает накопление дисфункциональных митохондрий, которые могут привести к клеточной дегенерации. Он опосредуется Atg32 (у дрожжей) и NIX и его регулятором BNIP3 у млекопитающих. Митофагия регулируется белками PINK1 и паркином . Возникновение митофагии не ограничивается поврежденными митохондриями, но охватывает и неповрежденные. [35]

Липофагия – это деградация липидов путем аутофагии, [37] функция, которая, как было показано, существует как в животных, так и в грибковых клетках. [47] Однако роль липофагии в растительных клетках остается неясной. [48] ​​При липофагии мишенью являются липидные структуры, называемые липидными каплями (ЛД), сферические «органеллы» с ядром, состоящим в основном из триацилглицеринов (ТАГ), и однослойными фосфолипидами и мембранными белками . В клетках животных основной липофагический путь лежит через поглощение ЛД фагофором – макроаутофагию. С другой стороны, в грибных клетках микроплипофагия представляет собой основной путь и особенно хорошо изучена у почкующихся дрожжей Saccharomyces cerevisiae [49] . Липофагия была впервые обнаружена у мышей и опубликована в 2009 году. [50]

Целенаправленное взаимодействие между бактериальными патогенами и аутофагией хозяина

Аутофагия нацелена на родоспецифичные белки, поэтому ортологичные белки, имеющие гомологию последовательностей друг с другом, распознаются в качестве субстратов конкретным белком, нацеленным на аутофагию. Существует взаимодополняемость белков, нацеленных на аутофагию, которые потенциально увеличивают риск заражения при мутации. Отсутствие перекрытия между мишенями трех белков аутофагии и большое перекрытие с точки зрения родов показывают, что аутофагия может быть нацелена на разные наборы бактериальных белков одного и того же патогена. С одной стороны, дублирование в нацеливании на одни и те же роды полезно для надежного распознавания патогенов. Но, с другой стороны, комплементарность специфических бактериальных белков может сделать хозяина более восприимчивым к хроническим заболеваниям и инфекциям, если ген, кодирующий один из белков, нацеленных на аутофагию, мутирует, а система аутофагии перегружена или страдает другими сбоями. Более того, аутофагия нацелена на факторы вирулентности, а факторы вирулентности, ответственные за более общие функции, такие как получение питательных веществ и подвижность, распознаются множеством белков, нацеленных на аутофагию. А специализированные факторы вирулентности, такие как аутолизины и белки, связывающие железо, потенциально распознаются уникальным белком, нацеленным на аутофагию. Белки аутофагии CALCOCO2/NDP52 и MAP1LC3/LC3, возможно, эволюционировали специально для нацеливания на патогены или патогенные белки для аутофагической деградации. В то время как SQSTM1/p62 нацелен на более общие бактериальные белки, содержащие целевой мотив, но не связанные с вирулентностью. [51]

С другой стороны, бактериальные белки различных патогенных родов также способны модулировать аутофагию. Существуют родоспецифичные закономерности в фазах аутофагии, которые потенциально регулируются данной группой патогенов. Некоторые фазы аутофагии могут модулироваться только определенными патогенами, тогда как некоторые фазы модулируются несколькими родами патогенов. Некоторые из бактериальных белков, связанных с взаимодействием, обладают протеолитической и посттрансляционной активностью, такой как фосфорилирование и убиквитинирование, и могут мешать активности белков аутофагии. [51]

Молекулярная биология

Аутофагия осуществляется генами, связанными с аутофагией (Atg). До 2003 года использовалось десять или более названий, но после этого исследователи грибковой аутофагии разработали единую номенклатуру. [52] Atg или ATG означает «связанный с аутофагией». Он не определяет ген или белок. [52]

Первые гены аутофагии были идентифицированы с помощью генетического скрининга, проведенного на Saccharomyces cerevisiae . [14] [15] [16] [17] [18] После идентификации эти гены были функционально охарактеризованы, а их ортологи в различных организмах были идентифицированы и изучены. [11] [53] Сегодня тридцать шесть белков Atg классифицируются как особенно важные для аутофагии, из которых 18 относятся к основному механизму [54]

У млекопитающих чувствительность к аминокислотам и дополнительные сигналы, такие как факторы роста и активные формы кислорода, регулируют активность протеинкиназ mTOR и AMPK . [53] [55] Эти две киназы регулируют аутофагию посредством ингибирующего фосфорилирования Unc-51-подобных киназ ULK1 и ULK2 (гомологов Atg1 млекопитающих). [56] Индукция аутофагии приводит к дефосфорилированию и активации киназ ULK. ULK является частью белкового комплекса, содержащего Atg13 , Atg101 и FIP200 . ULK фосфорилирует и активирует беклин-1 (гомолог Atg6 млекопитающих ), [57] который также является частью белкового комплекса. Индуцируемый аутофагией комплекс Beclin-1 [58] содержит белки PIK3R4 (p150), Atg14L и фосфатидилинозитол-3-фосфаткиназу III класса (PI(3)K) Vps34 . [59] Активные комплексы ULK и Beclin-1 повторно локализуются в месте инициации аутофагосомы, фагофоре, где они оба способствуют активации нижестоящих компонентов аутофагии. [60] [61]

Будучи активным, VPS34 фосфорилирует липидный фосфатидилинозитол с образованием фосфатидилинозитол-3-фосфата (PtdIns(3)P) на поверхности фагофора. Созданный PtdIns(3)P используется в качестве точки стыковки для белков, несущих мотив связывания PtdIns(3)P. Недавно было показано, что WIPI2 , связывающий PtdIns(3)P белок семейства белков WIPI (белок WD-повторения, взаимодействующий с фосфоинозитидами), физически связывает ATG16L1 . [62] Atg16L1 является членом E3-подобного белкового комплекса, участвующего в одной из двух убиквитин -подобных систем конъюгации, необходимых для образования аутофагосом. Мембраны, происходящие из цис-Гольджи FIP200, сливаются с ATG16L1-положительными эндосомальными мембранами, образуя профагофор, называемый HyPAS (гибридная преаутофагосомная структура). [63] Связывание ATG16L1 с WIPI2 [64] опосредует активность ATG16L1. Это приводит к последующей конверсии профагофора в ATG8-положительный фагофор [63] посредством убиквитин-подобной системы конъюгации.

Первая из двух убиквитиноподобных систем конъюгации, участвующих в аутофагии, ковалентно связывает убиквитиноподобный белок Atg12 с Atg5 . Полученный конъюгатный белок затем связывается с ATG16L1 с образованием E3-подобного комплекса, который функционирует как часть второй убиквитиноподобной системы конъюгации. [65] Этот комплекс связывает и активирует Atg3 , который ковалентно присоединяет гомологи млекопитающих убиквитиноподобного дрожжевого белка ATG8 ( LC3A-C , GATE16 и GABARAPL1-3), наиболее изученными из которых являются белки LC3, к липидному фосфатидилэтаноламину (PE). на поверхности аутофагосом. [66] Липидированный LC3 способствует закрытию аутофагосом [67] и обеспечивает стыковку специфических грузов и адаптерных белков, таких как секвестосома-1/ p62 . [68] Завершенная аутофагосома затем сливается с лизосомой под действием множества белков, включая SNARE [69] [70] и UVRAG . [71] После слияния LC3 сохраняется на внутренней стороне пузырька и разлагается вместе с грузом, в то время как молекулы LC3, прикрепленные к внешней стороне, отщепляются Atg4 и перерабатываются. [72] Содержимое аутолизосом впоследствии разлагается, и его строительные блоки высвобождаются из пузырька под действием пермеаз . [73]

Сиртуин 1 (SIRT1) стимулирует аутофагию, предотвращая ацетилирование белков (посредством деацетилирования), необходимых для аутофагии, как показано в культивируемых клетках, а также эмбриональных и неонатальных тканях. [74] Эта функция обеспечивает связь между экспрессией сиртуина и клеточной реакцией на ограниченное количество питательных веществ из-за ограничения калорий. [75]

Функции

Питательное голодание

Аутофагия играет роль в различных клеточных функциях. Одним из конкретных примеров являются дрожжи, у которых голодание питательными веществами вызывает высокий уровень аутофагии. Это позволяет разлагать ненужные белки и перерабатывать аминокислоты для синтеза белков, необходимых для выживания. [76] [77] [78] У высших эукариот аутофагия индуцируется в ответ на истощение питательных веществ, которое происходит у животных при рождении после прекращения трансплацентарного питания, а также истощения питательных веществ в культивируемых клетках и тканях. [79] [80] Мутантные дрожжевые клетки со сниженной способностью к аутофагии быстро погибают в условиях дефицита питания. [81] Исследования мутантов apg показывают, что аутофагия через аутофагические тельца необходима для деградации белка в вакуолях в условиях голодания и что по меньшей мере 15 генов APG участвуют в аутофагии у дрожжей. [81] Ген, известный как ATG7, участвует в аутофагии, опосредованной питательными веществами, поскольку исследования на мышах показали, что аутофагия, вызванная голоданием, нарушается у мышей с дефицитом atg7 . [80]

Инфекционное заболевание

Считается, что вирус везикулярного стоматита захватывается аутофагосомой из цитозоля и транслоцируется в эндосомы, где обнаружение происходит с помощью рецептора распознавания образов, называемого toll-подобным рецептором 7 , обнаруживающего одноцепочечную РНК . После активации toll-подобного рецептора инициируются внутриклеточные сигнальные каскады, приводящие к индукции интерферона и других противовирусных цитокинов . Подмножество вирусов и бактерий нарушают путь аутофагии, способствуя собственной репликации. [82] Галектин-8 недавно был идентифицирован как внутриклеточный «рецептор опасности», способный инициировать аутофагию против внутриклеточных патогенов. Когда галектин-8 связывается с поврежденной вакуолью , он привлекает адаптер аутофагии, такой как NDP52 , что приводит к образованию аутофагосомы и бактериальной деградации. [83]

Механизм ремонта

Аутофагия разрушает поврежденные органеллы, клеточные мембраны и белки, а недостаточная аутофагия считается одной из основных причин накопления поврежденных клеток и старения . [84] Аутофагия и регуляторы аутофагии участвуют в ответе на лизосомальное повреждение, часто направляемое галектинами, такими как галектин-3 и галектин-8 .

Запрограммированная гибель клеток

Один из механизмов запрограммированной гибели клеток (ПКС) связан с появлением аутофагосом и зависит от белков аутофагии. Эта форма гибели клеток, скорее всего, соответствует процессу, который морфологически определен как аутофагическая PCD. Однако постоянно возникает вопрос: является ли аутофагическая активность умирающих клеток причиной смерти или на самом деле является попыткой ее предотвратить? Морфологические и гистохимические исследования пока не доказали причинную связь между аутофагическим процессом и гибелью клеток. Фактически, недавно появились веские аргументы в пользу того, что аутофагическая активность умирающих клеток на самом деле может быть механизмом выживания. [85] [86] Исследования метаморфоза насекомых показали, что клетки подвергаются форме PCD, которая отличается от других форм; они были предложены как примеры аутофагической гибели клеток. [87] Недавние фармакологические и биохимические исследования показали, что выживаемость и летальную аутофагию можно отличить по типу и степени регуляторной передачи сигналов во время стресса, особенно после вирусной инфекции. [88] Несмотря на многообещающие результаты, эти результаты не были изучены в невирусных системах.

Упражнение

Аутофагия необходима для базального гомеостаза ; это также чрезвычайно важно для поддержания мышечного гомеостаза во время физических упражнений. [89] [90] Аутофагия на молекулярном уровне понятна лишь частично. Исследование на мышах показывает, что аутофагия важна для удовлетворения постоянно меняющихся потребностей в питании и энергии, особенно за счет метаболических путей катаболизма белков. В исследовании 2012 года, проведенном Юго-западным медицинским центром Техасского университета в Далласе , были протестированы мутантные мыши (с нокаутной мутацией сайтов фосфорилирования BCL2 для производства потомства, которое демонстрировало нормальный уровень базальной аутофагии, но не обладало аутофагией, вызванной стрессом). бросить вызов этой теории. Результаты показали, что по сравнению с контрольной группой у этих мышей наблюдалось снижение выносливости и изменение метаболизма глюкозы во время интенсивных физических упражнений. [91]

Другое исследование показало, что волокна скелетных мышц коллагена VI у нокаутных мышей проявляют признаки дегенерации из-за недостаточности аутофагии, что приводит к накоплению поврежденных митохондрий и чрезмерной гибели клеток . [92] Однако аутофагия, вызванная физическими упражнениями, оказалась безуспешной; но когда аутофагия была искусственно вызвана после тренировки, накопление поврежденных органелл в мышечных волокнах с дефицитом коллагена VI предотвращалось и клеточный гомеостаз сохранялся. Оба исследования показывают, что индукция аутофагии может способствовать благотворному метаболическому эффекту упражнений и что она важна для поддержания гомеостаза мышц во время упражнений, особенно в волокнах коллагена VI. [91] [90] [92]

Работа Института клеточной биологии Боннского университета показала, что определенный тип аутофагии, т.е. селективная аутофагия с помощью шаперонов (CASA) , индуцируется при сокращении мышц и необходим для поддержания мышечного саркомера под механическим напряжением. [93] Шаперонный комплекс CASA распознает механически поврежденные компоненты цитоскелета и направляет эти компоненты через убиквитин -зависимый путь аутофагической сортировки в лизосомы для утилизации. Это необходимо для поддержания мышечной активности. [93] [94]

Остеоартрит

Поскольку аутофагия уменьшается с возрастом и возраст является основным фактором риска остеоартрита , предполагается роль аутофагии в развитии этого заболевания. Количество белков, участвующих в аутофагии, с возрастом снижается как в суставном хряще человека, так и мыши . [95] Механическое повреждение хрящевых эксплантов в культуре также уменьшало количество белков аутофагии. [96] Аутофагия постоянно активируется в нормальном хряще, но с возрастом она ухудшается и предшествует гибели хрящевых клеток и структурным повреждениям. [97] Таким образом, аутофагия участвует в нормальном защитном процессе ( хондропротекции ) в суставе.

Рак

Рак часто возникает, когда нарушаются несколько различных путей, регулирующих дифференцировку клеток. Аутофагия играет важную роль при раке – как в защите от рака, так и потенциально способствуя его росту. [85] [98] Аутофагия может способствовать развитию рака, способствуя выживанию опухолевых клеток, которые голодали или которые разрушают медиаторы апоптоза посредством аутофагии: в таких случаях следует использовать ингибиторы поздних стадий аутофагии (такие как хлорохин ) Клетки, которые используют аутофагию для выживания, увеличивают количество раковых клеток, убитых противоопухолевыми препаратами. [99]

Роль аутофагии при раке тщательно изучена и изучена. Имеются данные, подчеркивающие роль аутофагии как супрессора опухоли и фактора выживания опухолевых клеток. Однако недавние исследования показали, что, согласно нескольким моделям, аутофагия с большей вероятностью будет использоваться в качестве супрессора опухолей. [98]

Супрессор опухоли

Несколько экспериментов было проведено на мышах и различных вариантах белка Beclin1, регулирующего аутофагию. Когда ген Beclin1 был изменен на гетерозиготный (Beclin 1+/-), мыши оказались склонными к развитию опухолей. [100] Однако при сверхэкспрессии Beclin1 развитие опухоли ингибировалось. [30] Однако следует проявлять осторожность при интерпретации фенотипов мутантов беклина и объяснении наблюдаемых дефектов аутофагии: Beclin1 обычно необходим для продукции фосфатидилинозитол-3-фосфата и, как таковой, влияет на многочисленные лизосомальные и эндосомальные функции, включая эндоцитоз и эндоцитоз. деградация активированных рецепторов факторов роста. В пользу возможности того, что Beclin1 влияет на развитие рака независимым от аутофагии путем, говорит тот факт, что основные факторы аутофагии, которые, как известно, не влияют на другие клеточные процессы и определенно не влияют на пролиферацию и гибель клеток, такие как Atg7 или Atg5 , демонстрируют совершенно другой фенотип, когда соответствующий ген нокаутирован, что не включает образование опухоли. Кроме того, полный нокаут Beclin1 является летальным для эмбриона, тогда как нокаут Atg7 или Atg5 не является летальным.

Также было показано, что некроз и хроническое воспаление ограничиваются за счет аутофагии, которая помогает защитить от образования опухолевых клеток. [101]

Механизм гибели клеток

Клетки, которые подвергаются сильному стрессу, погибают либо в результате апоптоза , либо в результате некроза . Длительная активация аутофагии приводит к высокой скорости обновления белков и органелл. Высокая скорость, превышающая порог выживаемости, может убить раковые клетки с высоким порогом апоптоза. [102] [103] Этот метод можно использовать в качестве терапевтического лечения рака. [85]

Выживаемость опухолевых клеток

Альтернативно, было показано, что аутофагия играет большую роль в выживании опухолевых клеток. В раковых клетках аутофагия используется как способ борьбы со стрессом в клетке. [104] Например, индукция аутофагии с помощью микроРНК-4673 является механизмом выживания, который улучшает устойчивость раковых клеток к радиации. [105] Как только эти гены, связанные с аутофагией, были ингибированы, гибель клеток усиливалась. [106] Увеличение метаболической энергии компенсируется функциями аутофагии. Эти метаболические стрессы включают гипоксию, недостаток питательных веществ и увеличение пролиферации. Эти стрессы активируют аутофагию, чтобы перерабатывать АТФ и поддерживать выживание раковых клеток. [102] Было показано, что аутофагия обеспечивает непрерывный рост опухолевых клеток за счет поддержания выработки клеточной энергии. Путем ингибирования генов аутофагии в этих опухолевых клетках была обнаружена регрессия опухоли и увеличенное выживание органов, пораженных опухолями. Кроме того, было показано, что ингибирование аутофагии повышает эффективность противораковой терапии. [102]

Терапевтическая цель

Новые результаты исследований показали, что целевая аутофагия может быть жизнеспособным терапевтическим решением в борьбе с раком. Как обсуждалось выше, аутофагия играет роль как в подавлении опухоли, так и в выживании опухолевых клеток. Таким образом, качества аутофагии можно использовать в качестве стратегии профилактики рака. Первая стратегия состоит в том, чтобы вызвать аутофагию и усилить ее свойства подавления опухоли. Вторая стратегия заключается в ингибировании аутофагии и, таким образом, в индукции апоптоза. [106]

Первая стратегия была протестирована путем изучения противоопухолевых эффектов в зависимости от дозы во время терапии, вызванной аутофагией. Эти методы лечения показали, что аутофагия усиливается дозозависимым образом. Это напрямую связано с ростом раковых клеток и дозозависимым образом. [104] [103] Эти данные поддерживают разработку методов лечения, которые будут стимулировать аутофагию. Во-вторых, ингибирование белковых путей, которые, как известно, непосредственно вызывают аутофагию, также может служить противораковой терапией. [106] [103]

Вторая стратегия основана на идее о том, что аутофагия представляет собой систему деградации белков, используемую для поддержания гомеостаза, и на выводах о том, что ингибирование аутофагии часто приводит к апоптозу. Подавление аутофагии более рискованно, поскольку может привести к выживанию клеток вместо желаемой гибели клеток. [104]

Негативные регуляторы аутофагии

Негативные регуляторы аутофагии, такие как mTOR , cFLIP , EGFR (GAPR-1) и Рубикон , предназначены для функционирования на разных стадиях каскада аутофагии. Конечные продукты аутофагического пищеварения также могут служить регуляторным механизмом отрицательной обратной связи, останавливающим длительную активность. [107]

Взаимосвязь между воспалением и аутофагией

Регуляторы аутофагии контролируют регуляторы воспаления, и наоборот. [108] Клетки позвоночных организмов обычно активируют воспаление, чтобы повысить способность иммунной системы уничтожать инфекции и инициировать процессы, восстанавливающие структуру и функцию тканей. [109] Поэтому крайне важно связать регуляцию механизмов удаления клеточного и бактериального мусора с основными факторами, которые регулируют воспаление: деградация клеточных компонентов лизосомой во время аутофагии служит для переработки жизненно важных молекул и создания пула строительных блоков. помочь клетке реагировать на изменяющуюся микросреду. [110] Белки, контролирующие воспаление и аутофагию, образуют сеть, которая имеет решающее значение для функций тканей, которая при раке не регулируется: в раковых клетках аберрантно экспрессирующиеся и мутантные белки увеличивают зависимость выживания клеток от «перемонтированной» сети протеолитических систем, которые защищает злокачественные клетки от апоптотических белков и от распознавания иммунной системой. [111] Это делает раковые клетки уязвимыми для вмешательства в регуляторы аутофагии.

болезнь Паркинсона

Болезнь Паркинсона — нейродегенеративное заболевание, частично вызванное гибелью клеток головного мозга и стволовых клеток головного мозга во многих ядрах, таких как черная субстанция . Болезнь Паркинсона характеризуется включениями белка под названием альфа-синуклиен (тельца Леви) в пораженных нейронах, которые клетки не могут разрушить. Считается, что нарушение регуляции пути аутофагии и мутация аллелей, регулирующих аутофагию, вызывают нейродегенеративные заболевания. [ нужна цитата ] Аутофагия необходима для выживания нейронов. [ нужна цитата ] Без эффективной аутофагии нейроны собирают агрегаты убиквитинированных белков и разлагаются. [ нужна цитация ] Убиквитинированные белки — это белки, которые были помечены убиквитином для разрушения. Мутации аллелей синуклеина приводят к повышению рН лизосом и ингибированию гидролазы. В результате деградационная способность лизосом снижается. Существует несколько генетических мутаций, связанных с заболеванием, включая потерю функции PINK1 [112] и Parkin . [113] Потеря функции этих генов может привести к повреждению накопления митохондрий и белковых агрегатов, что может привести к клеточной дегенерации. Митохондрии участвуют в болезни Паркинсона. При идиопатической болезни Паркинсона заболевание обычно вызывается дисфункцией митохондрий, клеточным окислительным стрессом, аутофагическими изменениями и агрегацией белков. Это может привести к набуханию и деполяризации митохондрий. [114]

диабет 2 типа

Чрезмерная активность кринофагической формы аутофагии в бета-клетках поджелудочной железы , продуцирующих инсулин , может снизить количество инсулина , доступного для секреции, что приведет к диабету 2 типа . [8]

Значение аутофагии как мишени для лекарств

Поскольку нарушение регуляции аутофагии участвует в патогенезе широкого спектра заболеваний, прилагаются большие усилия для идентификации и характеристики небольших синтетических или природных молекул, которые могут ее регулировать. [115]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Лидделл Х.Г. , Скотт Р. , Джон Х.С. «αὐτό-φαγος». Греко-английский лексикон . tufts.edu . Проверено 6 сентября 2018 г.
  2. ^ Лидделл Х.Г. , Скотт Р. , Джон Х.С. «κύτος». Греко-английский лексикон . tufts.edu . Проверено 6 сентября 2018 г.
  3. ^ abc Klionsky DJ (август 2008 г.). «Возвращение к аутофагии: разговор с Кристианом де Дювом». Аутофагия . 4 (6): 740–3. дои : 10.4161/auto.6398. PMID  18567941. S2CID  6198427.
  4. ^ Мизусима Н, Комацу М (ноябрь 2011 г.). «Аутофагия: обновление клеток и тканей». Клетка . 147 (4): 728–41. дои : 10.1016/j.cell.2011.10.026 . ПМИД  22078875.
  5. ^ Кобаяши С (2015). «Выбирайте деликатно и используйте повторно: недавно открытый процесс аутофагии». Биологический и фармацевтический вестник . 38 (8): 1098–103. дои : 10.1248/bpb.b15-00096 . ПМИД  26235572.
  6. ^ аб Джаджадикерта А., Кешри С., Павел М., Престил Р., Райан Л., Рубинштейн, округ Колумбия (апрель 2020 г.). «Индукция аутофагии как терапевтическая стратегия нейродегенеративных заболеваний». Журнал молекулярной биологии . 432 (8): 2799–2821. дои : 10.1016/j.jmb.2019.12.035. PMID  31887286. S2CID  209518157.
  7. ^ Леви Дж. М., Towers CG, Торберн А. (сентябрь 2017 г.). «Нацеленная на аутофагию при раке». Обзоры природы. Рак . 17 (9): 528–542. дои : 10.1038/nrc.2017.53. ПМЦ 5975367 . ПМИД  28751651. 
  8. ^ abc Чизмадия Т, Юхас Г (2020). «Механизмы кринофагии и ее потенциальная роль в здоровье и заболеваниях человека». Аутофагия в здоровье и болезни . Прогресс молекулярной биологии и трансляционной науки. Том. 172. стр. 239–255. doi :10.1016/bs.pmbts.2020.02.002. ISBN 9780128220214. PMID  32620244. S2CID  212903191.
  9. ^ Парзич, Кэтрин Р.; Клионски, Дэниел Дж. (20 января 2014 г.). «Обзор аутофагии: морфология, механизм и регуляция». Антиоксиданты и окислительно-восстановительная сигнализация . 20 (3): 460–473. дои : 10.1089/ars.2013.5371. ISSN  1523-0864. ПМЦ 3894687 . ПМИД  23725295. 
  10. ^ Хилл, Рианна Мэй; Фок, Мэтью; Гранди, Габриель; Парсонс, Джейсон Люк; Роча, Соня (11 октября 2023 г.). «Роль аутофагии в радиорезистентности, вызванной гипоксией». Лучевая терапия и онкология . 189 : 109951. doi : 10.1016/j.radonc.2023.109951 . ISSN  0167-8140. PMID  37838322. S2CID  264073704.
  11. ^ abc Мидзушима Н, Ёсимори Т, Осуми Ю (10 ноября 2011 г.). «Роль белков Atg в формировании аутофагосом». Ежегодный обзор клеточной биологии и биологии развития . 27 (1): 107–32. doi : 10.1146/annurev-cellbio-092910-154005. ПМИД  21801009.
  12. ^ ab Xie Z, Klionsky DJ (октябрь 2007 г.). «Формирование аутофагосом: основной механизм и адаптации». Природная клеточная биология . 9 (10): 1102–9. дои : 10.1038/ncb1007-1102. PMID  17909521. S2CID  26402002.
  13. ^ Ктистакис НТ (2017). «В честь М. Ансельмье, который впервые использовал термин «аутофагия» в 1859 году». Аутофагия . 13 (12): 2015–2017. дои : 10.1080/15548627.2017.1367473. ПМЦ 5788564 . ПМИД  28837378. 
  14. ^ abc Клионский DJ, Куэва Р., Явер Д.С. (октябрь 1992 г.). «Аминопептидаза I Saccharomyces cerevisiae локализуется в вакуоли независимо от секреторного пути». Журнал клеточной биологии . 119 (2): 287–99. дои : 10.1083/jcb.119.2.287. ПМК 2289658 . ПМИД  1400574. 
  15. ^ abc Такэсигэ К., Баба М., Цубои С., Нода Т., Осуми Ю. (октябрь 1992 г.). «Аутофагия у дрожжей, продемонстрированная с помощью мутантов с дефицитом протеиназ, и условия для ее индукции». Журнал клеточной биологии . 119 (2): 301–11. дои : 10.1083/jcb.119.2.301. ПМК 2289660 . ПМИД  1400575. 
  16. ^ abc Thumm M, Egner R, Koch B, Schlumpberger M, Straub M, Veenhuis M, Wolf DH (август 1994 г.). «Выделение аутофагоцитозных мутантов Saccharomyces cerevisiae». Письма ФЭБС . 349 (2): 275–80. дои : 10.1016/0014-5793(94)00672-5 . PMID  8050581. S2CID  26072787.
  17. ^ abc Цукада М, Осуми Ю (октябрь 1993 г.). «Выделение и характеристика мутантов Saccharomyces cerevisiae с дефектом аутофагии». Письма ФЭБС . 333 (1–2): 169–74. дои : 10.1016/0014-5793(93)80398-e . PMID  8224160. S2CID  46017791.
  18. ^ abc Harding TM, Морано К.А., Скотт С.В., Клионски DJ (ноябрь 1995 г.). «Выделение и характеристика дрожжевых мутантов по пути нацеливания цитоплазмы на белок вакуоли». Журнал клеточной биологии . 131 (3): 591–602. дои : 10.1083/jcb.131.3.591. ПМК 2120622 . ПМИД  7593182. 
  19. ^ ab «Нобелевская премия по физиологии и медицине 2016 г.» . Нобелевский фонд. 3 октября 2016 г. Проверено 3 октября 2016 г.
  20. ^ Эшфорд Т.П., Портер К.Р. (январь 1962 г.). «Цитоплазматические компоненты в лизосомах печеночных клеток». Журнал клеточной биологии . 12 (1): 198–202. дои : 10.1083/jcb.12.1.198. ПМК 2106008 . ПМИД  13862833. 
  21. ^ Хрубан З., Спарго Б., Свифт Х., Висслер Р.В., Кляйнфельд Р.Г. (июнь 1963 г.). «Очаговая цитоплазматическая деградация». Американский журнал патологии . 42 (6): 657–83. ЧВК 1949709 . ПМИД  13955261. 
  22. ^ Детер Р.Л., Бодуэн П., Де Дюв С. (ноябрь 1967 г.). «Участие лизосом в клеточной аутофагии, индуцированной глюкагоном в печени крыс». Журнал клеточной биологии . 35 (2): С11–6. дои : 10.1083/jcb.35.2.c11. ПМК 2107130 . ПМИД  6055998. 
  23. ^ Детер Р.Л., Де Дюв С. (май 1967 г.). «Влияние глюкагона, индуктора клеточной аутофагии, на некоторые физические свойства лизосом печени крыс». Журнал клеточной биологии . 33 (2): 437–49. дои : 10.1083/jcb.33.2.437. ПМК 2108350 . ПМИД  4292315. 
  24. ^ де Дюв C (декабрь 1983 г.). «Возвращение к лизосомам». Европейский журнал биохимии . 137 (3): 391–7. дои : 10.1111/j.1432-1033.1983.tb07841.x . ПМИД  6319122.
  25. ^ Данн В.А., Шредер Л.А., Арис Дж.П. (2013). «Исторический обзор аутофагии». В Ван Х.Г. (ред.). Аутофагия и рак . Спрингер. стр. 3–4. ISBN 9781461465614.
  26. ^ Хардинг Т.М., Хефнер-Гравинк А., Тумм М., Клионски DJ (июль 1996 г.). «Генетическое и фенотипическое перекрытие между аутофагией и путем нацеливания белка цитоплазмы на вакуоль». Журнал биологической химии . 271 (30): 17621–4. дои : 10.1074/jbc.271.30.17621 . ПМИД  8663607.
  27. ^ Скотт С.В., Хефнер-Гравинк А., Морано К.А., Нода Т., Осуми Ю., Клионски DJ (октябрь 1996 г.). «Нацеливание цитоплазмы на вакуоль и аутофагия используют один и тот же механизм для доставки белков в вакуоль дрожжей». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 93 (22): 12304–8. Бибкод : 1996PNAS...9312304S. дои : 10.1073/pnas.93.22.12304 . ПМК 37986 . ПМИД  8901576. 
  28. ^ Клионский DJ, Крегг Дж.М., Данн В.А., Эмр С.Д., Сакаи Ю., Сандовал IV, Сибирный А., Субрамани С., Тумм М., Винхейс М., Осуми Ю. (октябрь 2003 г.). «Единая номенклатура генов, связанных с дрожжевой аутофагией». Развивающая клетка . 5 (4): 539–45. дои : 10.1016/s1534-5807(03)00296-x. hdl : 11370/221542fb-cff5-4604-a588-49ee7a7c84fb . PMID  14536056. S2CID  39590247.
  29. ^ Ван Ноорден Р., Ледфорд Х (октябрь 2016 г.). «Нобелевская премия по медицине за исследование того, как клетки «поедают сами себя»». Природа . 538 (7623): 18–19. Бибкод : 2016Natur.538...18V. дои : 10.1038/nature.2016.20721 . ПМИД  27708326.
  30. ^ ab Лян XH, Джексон С., Симан М., Браун К., Кемпкес Б., Хибшуш Х., Левин Б. (декабрь 1999 г.). «Индукция аутофагии и ингибирование онкогенеза беклином 1». Природа . 402 (6762): 672–6. Бибкод : 1999Natur.402..672L. дои : 10.1038/45257. PMID  10604474. S2CID  4423132.
  31. ^ «Аутофагия при стрессе, развитии и болезнях». Гордонская исследовательская конференция . 2003.
  32. ^ «Аутофагия в здоровье и болезнях (Z3)» . Keystone Симпозиумы по молекулярной и клеточной биологии . 2007. Архивировано из оригинала 16 ноября 2018 г. Проверено 4 октября 2016 г.
  33. ^ Аб Ли Дж., Джордано С., Чжан Дж. (январь 2012 г.). «Аутофагия, митохондрии и окислительный стресс: перекрестные помехи и окислительно-восстановительная передача сигналов». Биохимический журнал . 441 (2): 523–40. дои : 10.1042/BJ20111451. ПМК 3258656 . ПМИД  22187934. 
  34. ^ abcd Мидзусима Н, Осуми Ю, Ёсимори Т (декабрь 2002 г.). «Формирование аутофагосом в клетках млекопитающих». Структура и функции клеток . 27 (6): 421–9. дои : 10.1247/csf.27.421 . ПМИД  12576635.
  35. ^ аб Юл Р.Дж., Нарендра Д.П. (январь 2011 г.). «Механизмы митофагии». Nature Reviews Молекулярно-клеточная биология . 12 (1): 9–14. дои : 10.1038/nrm3028. ПМЦ 4780047 . ПМИД  21179058. 
  36. ^ Дин WX, Инь XM (июль 2012 г.). «Митофагия: механизмы, патофизиологические роли и анализ». Биологическая химия . 393 (7): 547–64. doi : 10.1515/hsz-2012-0119. ПМЦ 3630798 . ПМИД  22944659. 
  37. ^ аб Лю К., Czaja MJ (январь 2013 г.). «Регуляция запасов липидов и метаболизма посредством липофагии». Смерть клеток и дифференцировка . 20 (1): 3–11. дои : 10.1038/cdd.2012.63. ПМЦ 3524634 . ПМИД  22595754. 
  38. ^ Тилль А, Лахани Р., Бернетт С.Ф., Субрамани С. (2012). «Пексофагия: избирательная деградация пероксисом». Международный журнал клеточной биологии . 2012 : 512721. doi : 10.1155/2012/512721 . ПМК 3320016 . ПМИД  22536249. 
  39. ^ Лей Л. (март 2017 г.). «Хлорофагия: предотвращение солнечных ожогов». Природные растения . 3 (3): 17026. doi : 10.1038/nplants.2017.26 . PMID  28248315. S2CID  30079770.
  40. ^ Ан Х, Харпер Дж.В. (февраль 2018 г.). «Систематический анализ рибофагии в клетках человека выявляет поток свидетелей во время селективной аутофагии». Природная клеточная биология . 20 (2): 135–143. дои : 10.1038/s41556-017-0007-x. ПМЦ 5786475 . ПМИД  29230017. 
  41. ^ аб Левин Б., Мизушима Н., Virgin HW (январь 2011 г.). «Аутофагия в иммунитете и воспалении». Природа . 469 (7330): 323–35. Бибкод : 2011Natur.469..323L. дои : 10.1038/nature09782. ПМК 3131688 . ПМИД  21248839. 
  42. ^ abc Чесен М.Х., Пеган К., Спес А., Турк Б. (июль 2012 г.). «Лизосомальные пути гибели клеток и их терапевтическое применение». Экспериментальные исследования клеток . 318 (11): 1245–51. doi : 10.1016/j.yexcr.2012.03.005. ПМИД  22465226.[ постоянная мертвая ссылка ]
  43. ^ Авин-Виттенберг Т., Хониг А., Галили Г. (апрель 2012 г.). «Вариации на тему: аутофагия растений в сравнении с дрожжами и млекопитающими». Протоплазма . 249 (2): 285–99. doi : 10.1007/s00709-011-0296-z. PMID  21660427. S2CID  17184033.
  44. ^ аб Хомма КС (2011). «Список белков и трехмерных структур, связанных с аутофагией». База данных аутофагии . 290 . Архивировано из оригинала 1 августа 2012 г. Проверено 8 октября 2012 г.
  45. ^ Кастро-Обрегон С (2010). «Открытие лизосом и аутофагии». Природное образование . 3 (9): 49.
  46. ^ Bandyopadhyay U, Кошик С, Вартиковски Л, Куэрво AM (сентябрь 2008 г.). «Рецептор аутофагии, опосредованный шапероном, организуется в динамические белковые комплексы на лизосомальной мембране». Молекулярная и клеточная биология . 28 (18): 5747–63. дои : 10.1128/MCB.02070-07. ПМК 2546938 . ПМИД  18644871. 
  47. ^ Уорд С., Мартинес-Лопес Н., Оттен Э.Г., Кэрролл Б., Метцель Д., Сингх Р., Саркар С., Корольчук VI (апрель 2016 г.). «Аутофагия, липофагия и лизосомальные нарушения накопления липидов». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов . 1861 (4): 269–84. дои : 10.1016/j.bbalip.2016.01.006 . hdl : 1983/54269830-a38f-4546-93c2-424823701904 . ПМИД  26778751.
  48. ^ Эландер П.Х., Минина Е.А., Божков П.В. (март 2018 г.). «Аутофагия в обороте запасов липидов: сравнение между королевствами». Журнал экспериментальной ботаники . 69 (6): 1301–1311. дои : 10.1093/jxb/erx433 . ПМИД  29309625.
  49. ^ ван Зутфен Т., Тодде В., де Бур Р., Крейм М., Хофбауэр Х.Ф., Волински Х., Винхейс М., ван дер Клей И.Дж., Кольвейн С.Д. (январь 2014 г.). «Липидно-капельная аутофагия у дрожжей Saccharomyces cerevisiae». Молекулярная биология клетки . 25 (2): 290–301. doi :10.1091/mbc.E13-08-0448. ПМЦ 3890349 . ПМИД  24258026. 
  50. ^ Сингх Р., Кошик С., Ван Й., Сян Й., Новак И., Комацу М., Танака К., Куэрво А.М., Чаджа М.Дж. (апрель 2009 г.). «Аутофагия регулирует липидный обмен». Природа . 458 (7242): 1131–5. Бибкод : 2009Natur.458.1131S. дои : 10.1038/nature07976. ПМК 2676208 . ПМИД  19339967. 
  51. ^ аб Судхакар П., Жакомин А.С., Отфорт I, Самаведам С., Фатемиан К., Ари Э. и др. (сентябрь 2019 г.). «Целевое взаимодействие между бактериальными патогенами и аутофагией хозяина». Аутофагия . 15 (9): 1620–1633. дои : 10.1080/15548627.2019.1590519. ПМК 6693458 . ПМИД  30909843.  Текст был скопирован из этого источника, который доступен по международной лицензии Creative Commons Attribution 4.0.
  52. ^ ab Klionsky DJ (сентябрь 2012 г.). «Послушайте, люди, «Атг» — это аббревиатура от «связанный с аутофагией». Вот и все». Аутофагия . 8 (9): 1281–2. дои : 10.4161/auto.21812. ПМЦ 3442874 . ПМИД  22889836. 
  53. ^ ab Lamb CA, Yoshimori T, Tooze SA (декабрь 2013 г.). «Аутофагосома: происхождение неизвестно, комплекс биогенеза». Обзоры природы. Молекулярно-клеточная биология . 14 (12): 759–74. дои : 10.1038/nrm3696. PMID  24201109. S2CID  24083190.
  54. ^ Сузуки Х, Осава Т, Фудзиока Ю, Нода Н.Н. (апрель 2017 г.). «Структурная биология основного механизма аутофагии». Современное мнение в области структурной биологии . 43 : 10–17. дои : 10.1016/j.sbi.2016.09.010 . ПМИД  27723509.
  55. ^ Рассел RC, Юань HX, Гуань К.Л. (январь 2014 г.). «Регуляция аутофагии посредством передачи сигналов питательных веществ». Клеточные исследования . 24 (1): 42–57. дои : 10.1038/cr.2013.166. ПМЦ 3879708 . ПМИД  24343578. 
  56. ^ Чан Э.Ю. (сентябрь 2012 г.). «Регуляция и функция некоординированных белков-51-подобных киназ». Антиоксиданты и окислительно-восстановительная сигнализация . 17 (5): 775–85. дои : 10.1089/ars.2011.4396. ПМИД  22074133.
  57. ^ Рассел RC, Тиан Ю, Юань Х, Парк Х.В., Чанг Ю., Ким Дж., Ким Х., Нойфельд Т.П., Диллин А., Гуань К.Л. (июль 2013 г.). «ULK1 индуцирует аутофагию путем фосфорилирования Беклина-1 и активации липидкиназы VPS34». Природная клеточная биология . 15 (7): 741–50. дои : 10.1038/ncb2757. ПМЦ 3885611 . ПМИД  23685627. 
  58. ^ Итакура Э., Киши С., Иноуэ К., Мизушима Н. (декабрь 2008 г.). «Беклин 1 образует два различных фосфатидилинозитол-3-киназных комплекса с Atg14 и UVRAG млекопитающих». Молекулярная биология клетки . 19 (12): 5360–72. doi :10.1091/mbc.E08-01-0080. ПМК 2592660 . ПМИД  18843052. 
  59. ^ Кан Р., Зех Х.Дж., Лотце М.Т., Тан Д. (апрель 2011 г.). «Сеть Beclin 1 регулирует аутофагию и апоптоз». Смерть клеток и дифференцировка . 18 (4): 571–80. дои : 10.1038/cdd.2010.191. ПМК 3131912 . ПМИД  21311563. 
  60. ^ Ди Бартоломео С, Кораццари М, Нацио Ф, Оливерио С, Лиси Г, Антониоли М, Пальярини В, Маттеони С, Фуоко С, Джунта Л, Д'Амелио М, Нардаччи Р, Романьоли А, Пьячентини М, Чеккони Ф, Фимиа ГМ (октябрь 2010 г.). «Динамическое взаимодействие AMBRA1 с динеиновым моторным комплексом регулирует аутофагию млекопитающих». Журнал клеточной биологии . 191 (1): 155–68. дои : 10.1083/jcb.201002100. ПМЦ 2953445 . ПМИД  20921139. 
  61. ^ Хара Т., Такамура А., Киши С., Иемура С., Нацумэ Т., Гуан Дж.Л., Мидзушима Н. (май 2008 г.). «FIP200, белок, взаимодействующий с ULK, необходим для образования аутофагосом в клетках млекопитающих». Журнал клеточной биологии . 181 (3): 497–510. дои : 10.1083/jcb.200712064. ПМК 2364687 . ПМИД  18443221. 
  62. ^ Т. Проикас-Сезанн, З. Такач, П. Доннес и О. Кольбахер, «Белки Wipi: незаменимые эффекторы Ptdins3p в зарождающейся аутофагосоме», J Cell Sci, 128 (2015), 207-17
  63. ^ аб Кумар, Суреш; Джавед, Рухина; Мадд, Михал; Палликкут, Сандип; Лидке, Кейт А.; Джайн, Ашиш; Тангавелу, Картикеян; Гудмундссон, Сигурдур Рунар; Йе, Чуньянь; Рустен, Тор Эрик; Анонсен, Ян Хауг (ноябрь 2021 г.). «Гибридная преаутофагосомная структура млекопитающих HyPAS генерирует аутофагосомы». Клетка . 184 (24): 5950–5969.e22. дои : 10.1016/j.cell.2021.10.017. ПМЦ 8616855 . ПМИД  34741801. 
  64. ^ Дули Х.К., Рази М., Полсон Х.Э., Жирардин С.Е., Уилсон М.И., Туз С.А. (июль 2014 г.). «WIPI2 связывает конъюгацию LC3 с PI3P, образованием аутофагосом и удалением патогенов путем рекрутирования Atg12-5-16L1». Молекулярная клетка . 55 (2): 238–52. doi :10.1016/j.molcel.2014.05.021. ПМК 4104028 . ПМИД  24954904. 
  65. ^ Ханада Т., Нода Н.Н., Сатоми Ю., Ичимура Ю., Фудзиока Ю., Такао Т., Инагаки Ф., Осуми Ю. (декабрь 2007 г.). «Конъюгат Atg12-Atg5 обладает новой E3-подобной активностью в отношении липидирования белков при аутофагии». Журнал биологической химии . 282 (52): 37298–302. дои : 10.1074/jbc.C700195200 . ПМИД  17986448.
  66. ^ Кабея Ю, Мизушима Н, Ямамото А, Оситани-Окамото С, Осуми Ю, Ёсимори Т (июнь 2004 г.). «LC3, GABARAP и GATE16 локализуются на аутофагосомной мембране в зависимости от образования формы II». Журнал клеточной науки . 117 (Часть 13): 2805–12. дои : 10.1242/jcs.01131 . ПМИД  15169837.
  67. ^ Фудзита Н., Хаяси-Нисино М., Фукумото Х., Омори Х., Ямамото А., Нода Т., Ёсимори Т. (ноябрь 2008 г.). «Мутант Atg4B препятствует липидированию паралогов LC3 и вызывает дефекты закрытия аутофагосом». Молекулярная биология клетки . 19 (11): 4651–9. doi : 10.1091/mbc.e08-03-0312. ПМК 2575160 . ПМИД  18768752. 
  68. ^ Пак С., Чхве С.Г., Ю С.М., Сон Дж.Х., Чон Ю.К. (2014). «Холиндегидрогеназа взаимодействует с SQSTM1/p62, рекрутируя LC3 и стимулируя митофагию». Аутофагия . 10 (11): 1906–20. дои : 10.4161/auto.32177. ПМК 4502719 . ПМИД  25483962. 
  69. ^ Фейдер CM, Санчес Д.Г., Местре М.Б., Коломбо, Мичиган (декабрь 2009 г.). «TI-VAMP/VAMP7 и VAMP3/целлубревин: два белка v-SNARE, участвующие в определенных этапах аутофагии/мультивезикулярного пути организма». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Исследования молекулярных клеток . 1793 (12): 1901–16. дои : 10.1016/j.bbamcr.2009.09.011. ПМИД  19781582.
  70. ^ Фурута Н., Фудзита Н., Нода Т., Ёсимори Т., Амано А. (март 2010 г.). «Комбинированные растворимые белки-рецепторы белка-рецептора, чувствительного к N-этилмалеимиду, VAMP8 и Vti1b, опосредуют слияние антимикробных и канонических аутофагосом с лизосомами». Молекулярная биология клетки . 21 (6): 1001–10. doi : 10.1091/mbc.e09-08-0693. ПМЦ 2836953 . ПМИД  20089838. 
  71. ^ Ким ЮМ, Юнг Ч., Со М, Ким ЭК, Пак Дж.М., Бэ СС, Ким Д.Х. (январь 2015 г.). «mTORC1 фосфорилирует UVRAG, отрицательно регулируя созревание аутофагосом и эндосом». Молекулярная клетка . 57 (2): 207–18. doi :10.1016/j.molcel.2014.11.013. ПМЦ 4304967 . ПМИД  25533187. 
  72. ^ Сатоо К., Нода Н.Н., Кумета Х., Фудзиока Ю., Мизушима Н., Осуми Ю., Инагаки Ф. (май 2009 г.). «Структура комплекса Atg4B-LC3 раскрывает механизм процессинга и делипидирования LC3 во время аутофагии». Журнал ЭМБО . 28 (9): 1341–50. дои : 10.1038/emboj.2009.80. ПМК 2683054 . ПМИД  19322194. 
  73. ^ Ян З, Хуан Дж, Гэн Дж, Наир Ю, Клионски DJ (декабрь 2006 г.). «Atg22 перерабатывает аминокислоты, чтобы связать деградационную и рециркуляционную функции аутофагии». Молекулярная биология клетки . 17 (12): 5094–104. doi : 10.1091/mbc.e06-06-0479. ПМК 1679675 . ПМИД  17021250. 
  74. ^ Есенкызы А, Салиев Т, Жаналиева М, Нургожин Т (2020). «Полифенолы как миметики ограничения калорий и индукторы аутофагии в исследованиях старения». Питательные вещества . 12 (5): 1344. дои : 10.3390/nu12051344 . ПМЦ 7285205 . ПМИД  32397145. 
  75. ^ Ли И.Х., Цао Л., Мостославский Р., Ломбард Д.Б., Лю Дж., Брунс Н.Е., Цокос М., Альт Ф.В., Финкель Т. (март 2008 г.). «Роль НАД-зависимой деацетилазы Sirt1 в регуляции аутофагии». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (9): 3374–89. Бибкод : 2008PNAS..105.3374L. дои : 10.1073/pnas.0712145105 . ПМК 2265142 . ПМИД  18296641. 
  76. ^ Реджори Ф., Клионский DJ (февраль 2002 г.). «Аутофагия в эукариотической клетке». Эукариотическая клетка . 1 (1): 11–21. doi :10.1128/EC.01.1.11-21.2002. ПМЦ 118053 . ПМИД  12455967. 
  77. ^ Клионский DJ, Эмр С.Д. (декабрь 2000 г.). «Аутофагия как регулируемый путь клеточной деградации». Наука . 290 (5497): 1717–21. Бибкод : 2000Sci...290.1717K. дои : 10.1126/science.290.5497.1717. ПМЦ 2732363 . ПМИД  11099404. 
  78. ^ Левин Б., Клионский ди-джей (апрель 2004 г.). «Развитие путем самопереваривания: молекулярные механизмы и биологические функции аутофагии». Развивающая клетка . 6 (4): 463–77. дои : 10.1016/S1534-5807(04)00099-1 . ПМИД  15068787.
  79. ^ Кума А., Хатано М., Мацуи М., Ямамото А., Накая Х., Ёсимори Т. и др. (декабрь 2004 г.). «Роль аутофагии в период раннего неонатального голодания». Природа . 432 (7020): 1032–6. Бибкод : 2004Natur.432.1032K. дои : 10.1038/nature03029. PMID  15525940. S2CID  4424974.
  80. ^ аб Мизушима Н., Ямамото А., Мацуи М., Ёсимори Т., Осуми Ю. (март 2004 г.). «Анализ аутофагии in vivo в ответ на питательное голодание с использованием трансгенных мышей, экспрессирующих флуоресцентный маркер аутофагосомы». Молекулярная биология клетки . 15 (3): 1101–11. doi :10.1091/mbc.E03-09-0704. ПМК 363084 . ПМИД  14699058. 
  81. ^ аб Цукада М, Осуми Ю (октябрь 1993 г.). «Выделение и характеристика мутантов Saccharomyces cerevisiae с дефектом аутофагии». Письма ФЭБС . 333 (1–2): 169–74. дои : 10.1016/0014-5793(93)80398-E . PMID  8224160. S2CID  46017791.
  82. ^ Джексон В.Т., Гиддингс Т.Х., Тейлор М.П., ​​Мулиньяве С., Рабинович М., Копито Р.Р., Киркегор К. (май 2005 г.). «Подрыв клеточного аутофагосомного механизма РНК-вирусами». ПЛОС Биология . 3 (5): е156. дои : 10.1371/journal.pbio.0030156 . ПМЦ 1084330 . ПМИД  15884975.  Значок открытого доступа
  83. ^ Терстон Т.Л., Вандель MP, фон Мулинен Н., Фоглейн А., Рандоу Ф (январь 2012 г.). «Галектин 8 нацелен на поврежденные везикулы для аутофагии, чтобы защитить клетки от бактериальной инвазии». Природа . 482 (7385): 414–8. Бибкод : 2012Natur.482..414T. дои : 10.1038/nature10744. ПМЦ 3343631 . ПМИД  22246324. 
  84. ^ Куэрво А.М., Бергамини Э., Бранк Ю.Т., Дроге В., Френч М., Терман А. (2005). «Аутофагия и старение: важность поддержания «чистых» клеток». Аутофагия . 1 (3): 131–40. дои : 10.4161/auto.1.3.2017 . ПМИД  16874025.
  85. ^ abc Тавассоли I (2015). Динамика решения клеточной судьбы, опосредованная взаимодействием аутофагии и апоптоза в раковых клетках . Спрингеровские тезисы. Международное издательство Спрингер. дои : 10.1007/978-3-319-14962-2. ISBN 978-3-319-14962-2. S2CID  89307028.
  86. ^ Цудзимото Ю, Симидзу С (ноябрь 2005 г.). «Другой способ умереть: аутофагическая запрограммированная смерть клеток». Смерть клеток и дифференцировка . 12 (Приложение 2): 1528–34. дои : 10.1038/sj.cdd.4401777 . ПМИД  16247500.
  87. ^ Шварц Л.М., Смит С.В., Джонс М.Э., Осборн Б.А. (февраль 1993 г.). «Все ли запрограммированные смерти клеток происходят посредством апоптоза?». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 90 (3): 980–4. Бибкод : 1993PNAS...90..980S. дои : 10.1073/pnas.90.3.980 . ПМЦ 45794 . ПМИД  8430112. 
  88. ^ Датан Э, Ширазян А, Бенджамин С, Матасов Д, Тинари А, Малорни В, Локшин Р.А., Гарсиа-Састре А, Закери З (март 2014 г.). «Передача сигналов mTOR/p70S6K отличает рутинную аутофагию на поддерживающем уровне от аутофагической гибели клеток во время инфекции гриппа А». Вирусология . 452–453 (март 2014 г.): 175–190. doi :10.1016/j.virol.2014.01.008. ПМЦ 4005847 . ПМИД  24606695. 
  89. ^ Санчес А.М., Бернарди Х., Пи Дж., Кандау Р.Б. (октябрь 2014 г.). «Аутофагия необходима для поддержания пластичности скелетных мышц в ответ на упражнения на выносливость». Американский журнал физиологии. Регуляторная, интегративная и сравнительная физиология . 307 (8): Р956-69. дои : 10.1152/ajpregu.00187.2014. ПМИД  25121614.
  90. ^ аб Наир У, Клионский диджей (декабрь 2011 г.). «Активация аутофагии необходима для мышечного гомеостаза во время физических упражнений». Аутофагия . 7 (12): 1405–6. дои : 10.4161/auto.7.12.18315. ПМК 3288013 . ПМИД  22082869. 
  91. ^ ab He C, Bassik MC, Moresi V, Sun K, Wei Y, Zou Z и др. (январь 2012 г.). «Вызванная физическими упражнениями аутофагия, регулируемая BCL2, необходима для гомеостаза глюкозы в мышцах». Природа . 481 (7382): 511–5. Бибкод : 2012Natur.481..511H. дои : 10.1038/nature10758. ПМЦ 3518436 . ПМИД  22258505. 
  92. ^ ab Грумати П., Колетто Л., Скьявинато А., Кастаньяро С., Бертаджа Э., Сандри М., Бональдо П. (декабрь 2011 г.). «Физические упражнения стимулируют аутофагию в нормальных скелетных мышцах, но вредны для мышц с дефицитом коллагена VI». Аутофагия . 7 (12): 1415–23. дои : 10.4161/auto.7.12.17877. ПМК 3288016 . ПМИД  22024752. 
  93. ^ ab Арндт В., Дик Н., Таво Р., Драйсейдлер М., Венцель Д., Гессен М., Фюрст Д.О., Сафтиг П., Сен Р., Флейшманн Б.К., Хох М., Хёфельд Дж. (январь 2010 г.). «Селективная аутофагия с помощью шаперонов необходима для поддержания мышц». Современная биология . 20 (2): 143–8. дои : 10.1016/j.cub.2009.11.022 . PMID  20060297. S2CID  8885338.
  94. ^ Ульбрихт А., Эпплер Ф.Дж., Тапиа В.Е., ван дер Вен П.Ф., Хамп Н., Херш Н., Вакил П., Стадель Д., Хаас А., Сафтиг П., Берендс С., Фюрст Д.О., Фолькмер Р., Хоффманн Б., Коланус В., Хёфельд Дж. (март 2013 г.). «Клеточная механотрансдукция основана на аутофагии, индуцированной напряжением и с помощью шаперонов». Современная биология . 23 (5): 430–5. дои : 10.1016/j.cub.2013.01.064 . ПМИД  23434281.
  95. ^ Карамес Б., Танигучи Н., Оцуки С., Бланко Ф.Дж., Лотц М. (март 2010 г.). «Аутофагия является защитным механизмом в нормальном хряще, и ее потеря, связанная со старением, связана с гибелью клеток и остеоартритом». Артрит и ревматизм . 62 (3): 791–801. дои :10.1002/арт.27305. ПМЦ 2838960 . ПМИД  20187128. 
  96. ^ Карамес Б., Танигучи Н., Сейно Д., Бланко Ф.Дж., Д'Лима Д., Лотц М. (апрель 2012 г.). «Механическое повреждение подавляет регуляторы аутофагии, а фармакологическая активация аутофагии приводит к хондропротекции». Артрит и ревматизм . 64 (4): 1182–92. дои :10.1002/арт.33444. ПМЦ 3288456 . ПМИД  22034068. 
  97. ^ Карамес Б., Олмер М., Киоссес В.Б., Лотц М.К. (июнь 2015 г.). «Связь дефектов аутофагии с повреждением хряща во время старения суставов на мышиной модели». Артрит и ревматология . 67 (6): 1568–76. дои :10.1002/арт.39073. ПМЦ 4446178 . ПМИД  25708836. 
  98. ^ аб Фуруя Н., Лян XH и Левин Б. 2004. Аутофагия и рак. В Аутофагии. Редактор DJ Klionsky. Ландес Бионаука. Джорджтаун, Техас, США. 244-253.
  99. ^ Влахопулос С., Крицелис Э., Вутсас И.Ф., Перес С.А., Мошови М., Баксеванис CN, Chrousos GP (2014). «Новое применение старых лекарств? Перспективные цели использования хлорохинов в терапии рака». Текущие цели по борьбе с наркотиками . 15 (9): 843–51. дои : 10.2174/1389450115666140714121514. ПМИД  25023646.
  100. ^ Цюй X, Ю Дж, Бхагат Г, Фуруя Н, Хибшуш Х, Троксель А и др. (декабрь 2003 г.). «Стимулирование онкогенеза путем гетерозиготного разрушения гена аутофагии беклина 1». Журнал клинических исследований . 112 (12): 1809–20. дои : 10.1172/JCI20039. ПМК 297002 . ПМИД  14638851. 
  101. ^ Дюран А., Линарес Х.Ф., Гальвез А.С., Викенхайзер К., Флорес Дж.М., Диас-Меко М.Т., Москат Дж. (апрель 2008 г.). «Сигнальный адаптер p62 является важным медиатором NF-kappaB в онкогенезе». Раковая клетка . 13 (4): 343–54. дои : 10.1016/j.ccr.2008.02.001 . ПМИД  18394557.
  102. ^ abc Ян ZJ, Чи CE, Хуан С., Sinicrope FA (сентябрь 2011 г.). «Роль аутофагии при раке: терапевтические последствия». Молекулярная терапия рака . 10 (9): 1533–41. дои : 10.1158/1535-7163.MCT-11-0047. ПМК 3170456 . ПМИД  21878654. 
  103. ^ abc Тавассоли I, Пармар Дж, Шаджахан-Хак А.Н., Кларк Р., Бауманн В.Т., Тайсон Дж.Дж. (апрель 2015 г.). «Динамическое моделирование взаимодействия аутофагии и апоптоза в клетках млекопитающих». CPT: Фармакометрика и системная фармакология . 4 (4): 263–72. дои : 10.1002/psp4.29. ПМЦ 4429580 . ПМИД  26225250. 
  104. ^ abc Паглин С., Холлистер Т., Делохери Т., Хакетт Н., МакМахилл М., Сфикас Э., Доминго Д., Яхалом Дж. (январь 2001 г.). «Новый ответ раковых клеток на радиацию включает аутофагию и образование кислых везикул». Исследования рака . 61 (2): 439–44. ПМИД  11212227.
  105. ^ Дёкюмджю К., Симонян М., Фарахани Р.М. (октябрь 2018 г.). «МиР4673 улучшает профиль приспособленности неопластических клеток за счет индукции аутофагии». Смерть клеток и болезни . 9 (11): 1068. дои : 10.1038/s41419-018-1088-6. ПМК 6195512 . ПМИД  30341280. 
  106. ^ abc Джин С., Уайт Э (2007). «Роль аутофагии при раке: управление метаболическим стрессом». Аутофагия . 3 (1): 28–31. дои : 10.4161/авто.3269. ПМЦ 2770734 . ПМИД  16969128. 
  107. ^ Разаги А., Хейманн К., Шеффер П.М., Гибсон С.Б. (февраль 2018 г.). «Негативные регуляторы путей гибели клеток при раке: взгляд на биомаркеры и таргетную терапию». Апоптоз . 23 (2): 93–112. дои : 10.1007/s10495-018-1440-4. PMID  29322476. S2CID  3424489.
  108. ^ Кэдвелл К. (ноябрь 2016 г.). «Перекресток между аутофагией и воспалительными сигнальными путями: баланс защиты и гомеостаза». Обзоры природы. Иммунология . 16 (11): 661–675. дои : 10.1038/nri.2016.100. ПМЦ 5343289 . ПМИД  27694913. 
  109. ^ Меджитов Р. (июль 2008 г.). «Происхождение и физиологическая роль воспаления». Природа . 454 (7203): 428–35. Бибкод : 2008Natur.454..428M. дои : 10.1038/nature07201. PMID  18650913. S2CID  205214291.
  110. ^ Тан П., Йе Ю, Мао Дж, Хэ Л (2019). «Аутофагия и иммунные заболевания». Аутофагия. Регуляция врожденного иммунитета . Достижения экспериментальной медицины и биологии. Том. 1209. стр. 167–179. дои : 10.1007/978-981-15-0606-2_10. ISBN 978-981-15-0605-5. PMID  31728870. S2CID  208035547.
  111. ^ Варисли Л., Сен О, Влахопулос С (март 2020 г.). «Анализ фармакологических эффектов хлорохина при лечении рака: вмешательство в воспалительные сигнальные пути». Иммунология . 159 (3): 257–278. дои : 10.1111/imm.13160. ПМК 7011648 . ПМИД  31782148. 
  112. ^ Валенте Э.М., Абу-Слейман П.М., Капуто В., Мукит М.М., Харви К., Гисперт С., Али З., Дель Турко Д., Бентивольо А.Р., Хили Д.Г., Альбанезе А., Нуссбаум Р., Гонсалес-Мальдонадо Р., Деллер Т., Сальви С. , Кортелли П., Гилкс В.П., Лэтчман Д.С., Харви Р.Дж., Даллапиккола Б., Обургер Г., Вуд Н.В. (май 2004 г.). «Наследственная болезнь Паркинсона с ранним началом, вызванная мутациями PINK1». Наука . 304 (5674): 1158–60. Бибкод : 2004Sci...304.1158V. дои : 10.1126/science.1096284 . PMID  15087508. S2CID  33630092.
  113. ^ Китада Т., Асакава С., Хаттори Н., Мацумине Х., Ямамура Ю., Миношима С., Ёкочи М., Мизуно Ю., Симидзу Н. (апрель 1998 г.). «Мутации в гене паркина вызывают аутосомно-рецессивный ювенильный паркинсонизм». Природа . 392 (6676): 605–8. Бибкод : 1998Natur.392..605K. дои : 10.1038/33416. PMID  9560156. S2CID  4432261.
  114. ^ Эстевес А.Р., Ардуино Д.М., Сильва Д.Ф., Оливейра Ч.Р., Кардосо С.М. (январь 2011 г.). «Митохондриальная дисфункция: путь к олигомеризации альфа-синуклеина при БП». Болезнь Паркинсона . 2011 : 693761. doi : 10.4061/2011/693761 . ПМК 3026982 . ПМИД  21318163. 
  115. ^ Моосави М.А., Хаги А., Рахмати М., Танигучи Х., Мокан А., Эчеверриа Дж., Гупта В.К., Цветков Н.Т., Атанасов А.Г. (2018). «Фитохимические вещества как мощные модуляторы аутофагии для терапии рака». Рак Летт . 424 : 46–69. doi :10.1016/j.canlet.2018.02.030. PMID  29474859. S2CID  4458797.

дальнейшее чтение

Внешние ссылки