Таргетная терапия

Тип терапии

Пациенты и их заболевания профилируются, чтобы определить наиболее эффективное лечение для их конкретного случая.

Таргетная терапия или молекулярно-таргетная терапия является одним из основных методов лечения ( фармакотерапии ) рака , ^[1] другими методами являются гормональная терапия и цитотоксическая химиотерапия . Как форма молекулярной медицины , таргетная терапия блокирует рост раковых клеток , воздействуя на определенные целевые молекулы , необходимые для канцерогенеза и роста опухоли ^[2] , а не просто воздействуя на все быстро делящиеся клетки (например, при традиционной химиотерапии ). Поскольку большинство агентов таргетной терапии являются биофармацевтическими препаратами , термин « биологическая терапия» иногда является синонимом таргетной терапии , когда он используется в контексте терапии рака (и, таким образом, отличается от химиотерапии, то есть цитотоксической терапии). Однако эти методы можно комбинировать; Конъюгаты антитело-лекарство объединяют биологические и цитотоксические механизмы в одну таргетную терапию.

Другая форма таргетной терапии включает использование наноинженерных ферментов для связывания с опухолевой клеткой, так что естественный процесс деградации клеток организма может переварить клетку, эффективно выводя ее из организма.

Ожидается, что таргетная терапия рака будет более эффективной, чем старые формы лечения, и менее вредной для нормальных клеток. Многие таргетные методы лечения являются примерами иммунотерапии (с использованием иммунных механизмов для терапевтических целей), разработанной в области иммунологии рака . Таким образом, будучи иммуномодуляторами , они представляют собой один из типов модификаторов биологического ответа .

Наиболее успешными таргетными методами лечения являются химические соединения, которые нацелены или преимущественно нацелены на белок или фермент, несущий мутацию или другое генетическое изменение, специфичное для раковых клеток и не обнаруживаемое в нормальной ткани хозяина. Одним из наиболее успешных молекулярно-таргетных терапевтических средств является иматиниб , продаваемый под названием Гливек, который представляет собой ингибитор киназы с исключительным сродством к онкослитому белку BCR-Abl , который является сильным фактором онкогенеза при хроническом миелогенном лейкозе . Хотя иматиниб применяется и по другим показаниям, он наиболее эффективен против BCR-Abl. Другие примеры молекулярной таргетной терапии, нацеленной на мутировавшие онкогены, включают PLX27892, который нацелен на мутантный B-raf при меланоме.

Существуют таргетные методы лечения рака легких , колоректального рака , рака головы и шеи , рака молочной железы , множественной миеломы , лимфомы , рака простаты , меланомы и других видов рака. ^{[1] [3] [4]}

Биомаркеры обычно необходимы для отбора пациентов, которые, скорее всего, будут реагировать на данную таргетную терапию. ^[5]

Совместно-таргетная терапия предполагает использование одного или нескольких терапевтических средств, направленных на несколько целей, например PI3K и MEK, в попытке вызвать синергический ответ ^[4] и предотвратить развитие лекарственной устойчивости. ^{[6] [7]}

Окончательные эксперименты, которые показали, что таргетная терапия обратит злокачественный фенотип опухолевых клеток, включали обработку клеток, трансформированных Her2/neu, моноклональными антителами in vitro и in vivo, проведенные лабораторией Марка Грина и опубликованные в 1985 году. ^[8]

Некоторые оспаривают использование этого термина, заявляя, что лекарства, обычно связанные с этим термином, недостаточно селективны. ^[9] Фраза иногда появляется в пугающих кавычках : «таргетная терапия». ^[10] Таргетную терапию также можно охарактеризовать как «химиотерапию» или «нецитотоксическую химиотерапию», поскольку «химиотерапия» строго означает только «лечение химическими веществами». Но в типичном медицинском и общем использовании «химиотерапия» сейчас в основном используется специально для «традиционной» цитотоксической химиотерапии.

Типы

Основными категориями таргетной терапии в настоящее время являются малые молекулы и моноклональные антитела .

Малые молекулы

Механизм действия иматиниба

Многие из них являются ингибиторами тирозинкиназы .

• Иматиниб (Гливек, также известный как STI-571) одобрен для лечения хронического миелогенного лейкоза , стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта и некоторых других типов рака. Ранние клинические исследования показывают, что иматиниб может быть эффективен при лечении выбухающей дерматофибросаркомы .
• Гефитиниб (Иресса, также известный как ZD1839) нацелен на тирозинкиназу рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) и одобрен в США для лечения немелкоклеточного рака легких .
• Эрлотиниб (продается как Тарцева). Эрлотиниб ингибирует рецептор эпидермального фактора роста ^[11] и действует по тому же механизму, что и гефитиниб. Было показано, что эрлотиниб увеличивает выживаемость при метастатическом немелкоклеточном раке легких при использовании в качестве терапии второй линии. Благодаря этому открытию эрлотиниб заменил гефитиниб в этом случае.
• Сорафениб (Нексавар) ^[12]
• Сунитиниб (Сутент)
• Дазатиниб (Спрайсел)
• Лапатиниб (Тайкерб)
• Нилотиниб (Тасигна)
• Бортезомиб (Велкейд) представляет собой препарат -ингибитор протеасом , индуцирующий апоптоз , который вызывает гибель раковых клеток, вмешиваясь в работу белков. Он одобрен в США для лечения множественной миеломы , не поддающейся другим методам лечения.
• Селективный модулятор эстрогеновых рецепторов тамоксифен считается основой таргетной терапии. ^[13]
• Ингибиторы Янус-киназы , например тофацитиниб, одобренный FDA.
• Ингибиторы ALK , например кризотиниб
• Ингибиторы Bcl-2 (например, одобренный FDA венетоклакс , обатоклакс в клинических исследованиях, навитоклакс и госсипол . ^[14]
• Ингибиторы PARP (например, одобренные FDA олапариб , рукапариб , нирапариб и талазопариб )
• Ингибиторы PI3K (например, перифозин в исследовании III фазы)
• Апатиниб является селективным ингибитором рецептора 2 VEGF , который в клинических исследованиях продемонстрировал обнадеживающую противоопухолевую активность при широком спектре злокачественных новообразований. ^[15] Апатиниб в настоящее время находится в клинической разработке для лечения метастатического рака желудка , метастатического рака молочной железы и распространенной гепатоцеллюлярной карциномы . ^[16]
• Зоптарелин доксорубицин (AN-152) , доксорубицин, связанный с [D-Lys(6)]- LHRH , результаты фазы II при раке яичников. ^[17]
• Ингибиторы Braf ( вемурафениб , дабрафениб , LGX818 ), используемые для лечения метастатической меланомы , которая содержит мутацию BRAF V600E.
• Ингибиторы MEK ( траметиниб , MEK162 ) используются в экспериментах, часто в сочетании с ингибиторами BRAF для лечения меланомы .
• Ингибиторы CDK , например PD-0332991 , LEE011 в клинических исследованиях
• Ингибиторы Hsp90 , некоторые из них проходят клинические испытания
• Ингибиторы пути Hedgehog (например, висмодегиб и сонидегиб , одобренные FDA ).
• Салиномицин продемонстрировал эффективность уничтожения раковых стволовых клеток как в лабораторных, так и в естественных опухолях молочной железы у мышей.
• VAL-083 (диангидрогалактитол), «первый в своем классе» агент, нацеленный на ДНК, с уникальным бифункциональным механизмом перекрестного связывания ДНК. ^{[18] [19] Клинические испытания, спонсируемые} NCI , продемонстрировали клиническую активность против ряда различных видов рака, включая глиобластому , рак яичников и рак легких . VAL-083 в настоящее время проходит клинические испытания фазы 2 и фазы 3 в качестве потенциального средства лечения глиобластомы (ГБМ) и рака яичников. По состоянию на июль 2017 года зарегистрировано четыре различных исследования ВАЛ-083. ^[20]

Конъюгаты низкомолекулярных лекарственных средств

• Винтафолид представляет собой низкомолекулярный конъюгат лекарственного средства, состоящий из небольшой молекулы, воздействующей на рецептор фолиевой кислоты. В настоящее время он проходит клинические испытания при резистентном к платине раке яичников (исследование PROCEED) и исследование фазы 2b (исследование TARGET) при немелкоклеточном раке легких (НМРЛ). ^[21]

Ингибиторы серин/треониновой киназы (малые молекулы)

• Темсиролимус (Торисел)
• Эверолимус (Афинитор)
• Вемурафениб (Зелбораф)
• Траметиниб (Мекинист)
• Дабрафениб (Тафинлар)

Моноклональные антитела

Некоторые из них находятся в разработке, а некоторые получили лицензию FDA и Европейской комиссии. Примеры лицензированных моноклональных антител включают:

• Пембролизумаб (Кейтруда) связывается с белками PD-1, обнаруженными на Т-клетках. Пембролизумаб блокирует PD-1 и помогает иммунной системе уничтожать раковые клетки. ^[22] Он используется для лечения меланомы , лимфомы Ходжкина , немелкоклеточного рака легких и некоторых других типов рака. ^[23]
• Ритуксимаб нацелен на CD20 , обнаруженный на В-клетках. Используется при неходжкинской лимфоме.
• Трастузумаб нацелен на рецептор Her2/neu (также известный как ErbB2), экспрессируемый при некоторых типах рака молочной железы.
• Алемтузумаб
• Цетуксимаб воздействует на рецептор эпидермального фактора роста ( EGFR ). Он одобрен для лечения метастатического колоректального рака ^{[24] [25]} и плоскоклеточного рака головы и шеи . ^{[26] [27]}
• Панитумумаб также нацелен на EGFR. Он одобрен для использования при лечении метастатического колоректального рака .
• Бевацизумаб воздействует на циркулирующий лиганд VEGF. Он одобрен для лечения рака толстой кишки , рака молочной железы , немелкоклеточного рака легких , а также проходит исследования в лечении саркомы . Было рекомендовано его использование для лечения опухолей головного мозга . ^[28]
• Ипилимумаб (Ервой)

В настоящее время разрабатывается множество конъюгатов антитело-лекарственное средство (ADC). См. также антитело-направленную ферментную пролекарственную терапию (ADEPT).

Прогресс и будущее

В США Программа разработки молекулярных мишеней (MTDP) Национального института рака направлена ​​на выявление и оценку молекулярных мишеней, которые могут быть кандидатами на разработку лекарств.

Смотрите также

• История химиотерапии рака # Таргетная терапия
• Адресная доставка лекарств
• Таргетная молекулярная терапия нейробластомы
• Таргетная терапия рака легких
• Лечение рака легких#Таргетная терапия
• Направленные ковалентные ингибиторы

Рекомендации

1. Кордо В., ван дер Цвет Дж.К., Канте-Барретт К., Питерс Р., Мейеринк Дж.П. (январь 2021 г.). «Острый лимфобластный лейкоз Т-клеток: путь к таргетной терапии». Открытие рака крови . 2 (1): 19–31. дои : 10.1158/2643-3230.BCD-20-0093 . ПМЦ  8447273 . ПМИД  34661151.
2. «Определение таргетной терапии - Словарь терминов рака NCI».
3. «Целевая терапия рака». Национальный институт рака . 15 сентября 2021 г.
4. Хиви С., О'Бирн К.Дж., Гейтли К. (апрель 2014 г.). «Стратегии совместного воздействия на путь PI3K/AKT/mTOR при НМРЛ». Обзоры лечения рака . 40 (3): 445–456. дои : 10.1016/j.ctrv.2013.08.006. ПМИД  24055012.
5. Syn NL, Yong WP, Goh BC, Lee SC (август 2016 г.). «Развивающаяся картина молекулярного профилирования опухолей для персонализированной терапии рака: всесторонний обзор». Экспертное заключение по метаболизму и токсикологии лекарственных средств . 12 (8): 911–922. дои : 10.1080/17425255.2016.1196187. PMID  27249175. S2CID  205908189.
6. Хиви С., Даулинг П., Мур Г., Барр М.П., ​​Келли Н., Махер С.Г. и др. (январь 2018 г.). «Разработка и характеристика панели фосфатидилинозитид-3-киназы - мишени млекопитающих для линий клеток рака легких, устойчивых к ингибитору рапамицина». Научные отчеты . 8 (1): 1652. Бибкод : 2018NatSR...8.1652H. дои : 10.1038/s41598-018-19688-1. ПМК 5786033 . ПМИД  29374181. 
7. Хиви С., Годвин П., Бэрд А.М., Барр М.П., ​​Умезава К., Кафф С. и др. (октябрь 2014 г.). «Стратегическое нацеливание оси PI3K-NFκB при цисплатин-резистентном НМРЛ». Биология и терапия рака . 15 (10): 1367–1377. дои : 10.4161/cbt.29841. ПМК 4130730 . ПМИД  25025901. 
8. Перантони А.О., Райс Дж.М., Рид К.Д., Вататани М., Венк М.Л. (сентябрь 1987 г.). «Активированные нейронкогенные последовательности в первичных опухолях периферической нервной системы, индуцированных у крыс трансплацентарным воздействием этилнитрозомочевины». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 84 (17): 6317–6321. Бибкод : 1987PNAS...84.6317P. дои : 10.1073/pnas.84.17.6317 . ПМК 299062 . ПМИД  3476947. 
   Дребин Дж.А., Линк В.К., Вайнберг Р.А., Грин М.И. (декабрь 1986 г.). «Ингибирование роста опухоли моноклональным антителом, реагирующим с опухолевым антигеном, кодируемым онкогеном». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 83 (23): 9129–9133. Бибкод : 1986PNAS...83.9129D. дои : 10.1073/pnas.83.23.9129 . ПМК  387088 . ПМИД  3466178.
   Дребин Дж.А., Линк В.К., Стерн Д.Ф., Вайнберг Р.А., Грин М.И. (июль 1985 г.). «Понижение модуляции белкового продукта онкогена и реверсия трансформированного фенотипа моноклональными антителами». Клетка . 41 (3): 697–706. дои : 10.1016/S0092-8674(85)80050-7. PMID  2860972. S2CID  26000048.
9. Жуков Н.В., Тюландин С.А. (май 2008 г.). «Таргетная терапия в лечении солидных опухолей: практика противоречит теории». Биохимия. Биохимия . 73 (5): 605–618. дои : 10.1134/S000629790805012X. PMID  18605984. S2CID  1223977.
10. Маркман М (2008). «Перспективы и опасности« таргетной терапии »распространенного рака яичников». Онкология . 74 (1–2): 1–6. дои : 10.1159/000138349. PMID  18536523. S2CID  44821306.
11. Кацель Дж. А., депутат Фануччи, Ли З. (январь 2009 г.). «Последние достижения новой таргетной терапии немелкоклеточного рака легких». Журнал гематологии и онкологии . 2 (1): 2. дои : 10.1186/1756-8722-2-2 . ПМЦ 2637898 . ПМИД  19159467. 
12. Лакруа М (2014). Таргетная терапия рака. Хауппож, Нью-Йорк: Издательство Nova Sciences. ISBN 978-1-63321-687-7.
13. Джордан ВК (январь 2008 г.). «Тамоксифен: катализатор перехода к таргетной терапии». Европейский журнал рака . 44 (1): 30–38. doi :10.1016/j.ejca.2007.11.002. ПМК 2566958 . ПМИД  18068350. 
14. Уорр MR, Shore GC (декабрь 2008 г.). «Низкомолекулярные антагонисты Bcl-2 как таргетная терапия в онкологии». Современная онкология . 15 (6): 256–261. дои : 10.3747/co.v15i6.392. ПМК 2601021 . ПМИД  19079626. 
15. Ли Дж, Чжао X, Чен Л, Го Х, Льв Ф, Цзя К и др. (октябрь 2010 г.). «Безопасность и фармакокинетика нового селективного ингибитора рецептора фактора роста эндотелия сосудов-2 YN968D1 у пациентов с запущенными злокачественными новообразованиями». БМК Рак . 10 :529. дои : 10.1186/1471-2407-10-529 . ПМЦ 2984425 . ПМИД  20923544. 
16. «Апатиниб». www.clinicaltrials.gov .
17. «Исследование фазы II AEZS-108 (AN-152), таргетного цитотоксического аналога LHRH, у пациентов с платинорезистентным раком яичников, положительным по рецептору LHRH» . 2010.
18. Чжай Б., Гобелевска А., Стейно А., Бача Дж.А., Браун Д.М., Никлу С., Даугард М. (декабрь 2016 г.). «Молекулярные механизмы диангидрогалактитола (VAL-083) в преодолении химиорезистентности при глиобластоме». Европейский журнал рака . 69 : С119. дои : 10.1016/S0959-8049(16)32955-0.
19. Стейно А., Хе Г., Бача Дж.А., Браун Д.М., Сиддик З. (июль 2017 г.). «Реакция повреждения ДНК на диангидрогалактитол (VAL-083) в клетках немелкоклеточного рака легкого с дефицитом p53». Исследования рака . 77 (13 Дополнение): 1429. doi : 10.1158/1538-7445.AM2017-1429.
20. «Клинические испытания VAL-083». ClinicalTrials.Gov . Национальные институты здравоохранения США.
21. "Merck, Endocyte в сделке по развитию" . dddmag.com . 25 апреля 2012 г.
22. "Кейтруда". Национальный институт рака. 2 февраля 2011 г.
23. «Использование пембролизумаба при раке». Национальный институт рака. 18 сентября 2014 г.
24. «Набор для ПЦР Therascreen KRAS RGQ - P110030». Одобрения и разрешения на устройство . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. 6 июля 2012 г.
25. Европейское агентство лекарственных средств (июнь 2014 г.). «Краткое описание характеристик продукта Erbitux® (PDF)». 19 ноября 2015 г.
26. «Цетуксимаб (Эрбитукс). О Центре оценки и исследования лекарств. Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. 16 ноября 2015 г.
27. «Merck KGaA: Европейская комиссия одобрила эрбитукс для применения первой линии при раке головы и шеи» 16 ноября 2015 г.
28. Поллак А (31 марта 2009 г.). «Комиссия FDA поддерживает Авастин для лечения опухоли головного мозга». Газета "Нью-Йорк Таймс . Проверено 13 августа 2009 г.

Внешние ссылки

• База данных таргетной терапии (TTD) [1] из проекта молекулярной карты меланомы [2]
• Информационный бюллетень по таргетной терапии Национального института рака США.
• Молекулярная онкология: рецепторная терапия. Специальный выпуск журнала Journal of Clinical Oncology (10 апреля 2005 г.), посвященный таргетным методам лечения рака.
• Таргетная таргетная терапия Медицинский журнал Новой Англии (2004 г.)
• Воздействие на опухоли с помощью медицинского масла каннабиса – список публикаций из Испании