stringtranslate.com

Тенофовир дизопроксил

Тенофовир дизопроксил , продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Viread , представляет собой лекарство, используемое для лечения хронического гепатита B , а также для профилактики и лечения ВИЧ/СПИДа . [4] Обычно его рекомендуется использовать с другими антиретровирусными препаратами. [4] Его можно использовать для профилактики ВИЧ/СПИДа среди лиц, подвергающихся высокому риску, до заражения, а также после травмы от укола иглой или другого потенциального воздействия. [4] Он продается как отдельно, так и вместе в таких комбинациях, как эмтрицитабин/тенофовир , эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовир , [4] и элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовир . [5] Он не излечивает ВИЧ/СПИД или гепатит B. [4] [6] Его можно принимать внутрь в виде таблеток или порошка. [4]

Общие побочные эффекты включают тошноту, сыпь, диарею, головную боль, боль, депрессию и слабость. [4] Серьезные побочные эффекты включают высокий уровень лактата в крови и увеличение печени . [4] Абсолютных противопоказаний нет. [4] Его часто рекомендуют во время беременности , и он кажется безопасным. [4] Это нуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы , который снижает способность вирусов к репликации. [4]

Тенофовир был запатентован в 1996 году и одобрен для использования в США в 2001 году. [7] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [8] С 2017 года он доступен в США как непатентованный препарат . [9]

Медицинское использование

Тенофовир дизопроксил используется при инфекции ВИЧ-1 и лечении хронического гепатита В. При ВИЧ-1 инфекции тенофовир показан в сочетании с другими антиретровирусными препаратами людям в возрасте 2 лет и старше. При хроническом гепатите В тенофовир показан пациентам в возрасте 12 лет и старше. [10]

Снижение риска ВИЧ

Тенофовир можно использовать для профилактики ВИЧ у людей, которые подвергаются высокому риску заражения половым путем или при употреблении инъекционных наркотиков. В Кокрейновском обзоре изучалось использование тенофовира для профилактики ВИЧ до заражения и было обнаружено, что как тенофовир отдельно, так и комбинация тенофовир/эмтрицитабин снижают риск заражения ВИЧ у пациентов с высоким риском. [11] Центры США по контролю и профилактике заболеваний (CDC) также провели исследование в сотрудничестве с Министерством здравоохранения Таиланда, чтобы установить эффективность предоставления людям, употребляющим незаконные инъекционные наркотики, ежедневных доз тенофовира в качестве профилактической меры . Результаты показали снижение заболеваемости вирусом на 48,9% среди группы субъектов, получавших препарат, по сравнению с контрольной группой, получавшей плацебо . [12]

Побочные эффекты

Тенофовир дизопроксил, как правило, хорошо переносится, при этом частота прекращения лечения среди пациентов с ВИЧ и хроническим гепатитом В низкая. [13] Противопоказаний к применению этого препарата нет. [10] Наиболее частыми побочными эффектами при применении тенофовира дизопроксила были головокружение, тошнота и диарея. [13] Другие побочные эффекты включают депрессию, нарушения сна, головную боль, зуд, сыпь и лихорадку. Предупреждение в рамке США предупреждает о возможном возникновении лактоацидоза или повреждения печени в результате применения тенофовира дизопроксила. [14]

Длительное применение тенофовира дизопроксила связано с нефротоксичностью и потерей костной массы. Нефротоксичность может проявляться в виде синдрома Фанкони , острого повреждения почек или снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ). [15] Прекращение приема тенофовира дизопроксила потенциально может привести к устранению почечной недостаточности. Нефротоксичность может быть обусловлена ​​накоплением тенофовира дизопроксила в проксимальных канальцах, что приводит к повышению его концентрации в сыворотке крови. [13]

Взаимодействия

Тенофовир взаимодействует с диданозином и ингибиторами протеазы ВИЧ-1. Тенофовир повышает концентрацию диданозина и может привести к таким побочным эффектам, как панкреатит и нейропатия . Тенофовир также взаимодействует с ингибиторами протеазы ВИЧ-1, такими как атазанавир , путем снижения концентрации атазанавира и одновременного увеличения концентрации тенофовира. [10] Кроме того, поскольку тенофовир выводится почками, лекарства, нарушающие функцию почек, также могут вызывать проблемы. [16]

Фармакология

Механизм действия

Тенофовир дизопроксил представляет собой нуклеотидный аналог ингибитора обратной транскриптазы (NtRTI). [17] Он избирательно ингибирует обратную транскриптазу вируса , важнейший фермент ретровирусов, таких как вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) , при этом демонстрируя ограниченное ингибирование ферментов человека, таких как ДНК-полимеразы α, β и митохондриальная ДНК- полимераза γ. [10] [17] In vivo дизопроксилфумарат тенофовира превращается в тенофовир, ациклический аналог дезоксиаденозин-5'-монофосфата (dAMP). У тенофовира отсутствует гидроксильная группа в положении, соответствующем 3'-углероду dAMP, что предотвращает образование 5'-3'- фосфодиэфирной связи, необходимой для удлинения цепи ДНК. [17] После включения в растущую цепь ДНК тенофовир вызывает преждевременное прекращение транскрипции ДНК, предотвращая репликацию вируса. [17]

Фармакокинетика

Тенофовир дизопроксил представляет собой пролекарство , которое быстро всасывается из кишечника и расщепляется с высвобождением тенофовира. [10] Внутри клеток тенофовир фосфорилируется до дифосфата тенофовира (который аналогичен трифосфату , поскольку сам тенофовир уже имеет один фосфонатный остаток), активного соединения, которое ингибирует обратную транскриптазу посредством обрыва цепи. [16] [17]

У голодающих биодоступность составляет 25%, а наивысшие концентрации в плазме крови достигаются через час. [17] При приеме с жирной пищей самые высокие концентрации в плазме достигаются через два часа, а площадь под кривой увеличивается на 40%. [17] Это ингибитор цитохрома P450 1A2. [18]

Тенофовир выводится преимущественно почками, как путем клубочковой фильтрации , так и путем канальцевой секреции с помощью транспортных белков ОАТ1 , ОАТ3 и АВСС4 . [16]

Обнаружение в жидкостях организма

Тенофовир можно определить в плазме с помощью жидкостной хроматографии. Такое тестирование полезно для мониторинга терапии и предотвращения накопления и токсичности лекарств у людей с проблемами почек или печени. [19] [20] [21]

Химия

Тенофовир является производным аденина , и это послужило химической отправной точкой для его первого опубликованного синтеза [22] , который был включен в патенты на это соединение. [23] Во время разработки лекарства внимание переключилось на производное эфира фосфоновой кислоты , тенофовир дизопроксил, которое стало предметом обширных химических процессов, чтобы обеспечить жизнеспособный путь производства.

Аденин сначала реагирует с хиральной версией пропиленкарбоната с абсолютной конфигурацией R , используя гидроксид натрия в качестве основания . В этих условиях реакция региоселективна , при этом алкилирование происходит исключительно по имидазольному кольцу и по менее затрудненному углероду диоксолана . На втором этапе гидроксильная группа подвергается взаимодействию с производным фосфоновой кислоты с использованием трет -бутиллития в качестве основания для обеспечения селективного О-алкилирования с образованием эфирной связи. Тенофовир образуется при превращении группы диэтилфосфоната в кислоту с использованием триметилсилилхлорида в присутствии бромида натрия, что является дальнейшим усовершенствованием исходного производственного маршрута. [24] [25] [26] Синтез альтернативного эфира дизопроксила тенофовира завершается алкилированием соответствующим производным хлорметилового эфира , и его можно очистить в виде фумаровой соли. [24]

История

Тенофовир был первоначально синтезирован Антонином Голым в Институте органической химии и биохимии Чехословацкой академии наук в Праге . В патенте, поданном в 1986 году, не упоминается о потенциальном использовании соединения для лечения ВИЧ-инфекции, но утверждается его активность против вируса простого герпеса . [23]

В 1985 году Де Клерк и Холи описали активность PMPA против ВИЧ в культуре клеток. [27] Вскоре после этого сотрудничество с биотехнологической компанией Gilead Sciences привело к исследованию потенциала PMPA для лечения ВИЧ-инфицированных пациентов. В 1997 году исследователи из компании Gilead и Калифорнийского университета в Сан-Франциско продемонстрировали, что тенофовир проявляет анти-ВИЧ-эффект у людей при подкожном введении. [28]

Первоначальная форма тенофовира, использованная в этих исследованиях, имела ограниченный потенциал для широкого использования, поскольку она плохо проникала в клетки и не всасывалась при пероральном приеме. Компания Gilead разработала пролекарственную версию тенофовира — тенофовир дизопроксил. Эту версию тенофовира часто называют просто «тенофовир». В этой версии препарата маскируются два отрицательных заряда группы фосфоновой кислоты тенофовира, что усиливает пероральную абсорбцию.

Тенофовир дизопроксил был одобрен в США в 2001 году для лечения ВИЧ и в 2008 году для лечения хронического гепатита В. [29] [30]

Лекарственные формы

Тенофовир дизопроксил можно принимать внутрь , он продается, среди прочего, под торговой маркой Viread. [31] Тенофовир дизопроксил представляет собой пролекарственную форму фосфоната тенофовира, который высвобождается внутриклеточно и превращается в дисфосфат тенофовира. [32] Он продается компанией Gilead Sciences (как фумарат , сокращенно TDF). [33]

Тенофовир дизопроксил также доступен в виде таблеток, в которых в одной дозе сочетаются несколько противовирусных препаратов. Хорошо известные комбинации включают Атриплу (тенофовир дизопроксил/эмтрицитабин/эфавиренц), Комплеру (тенофовир дизопроксил/эмтрицитабин/рилпивирин), Стрибилд (тенофовир дизопроксил/эмтрицитабин/элвитегравир/кобицистат) и Труваду (тенофовир дизопроксил/эмтрицитабин). [31]

Компания Gilead создала вторую пролекарственную форму активного препарата, тенофовира дифосфата, называемого тенофовира алафенамидом . Он отличается от тенофовира дизопроксила своей активацией в лимфоидных клетках . Это позволяет активным метаболитам накапливаться в этих клетках, что приводит к снижению системного воздействия и потенциальной токсичности. [13]

Рекомендации

  1. ^ ab «Список всех лекарств с предупреждениями о черном ящике, полученный FDA (используйте ссылки для загрузки полных результатов и просмотра запроса)» . nctr-crs.fda.gov . FDA . Проверено 22 октября 2023 г.
  2. ^ «Лекарственные средства, отпускаемые по рецепту: регистрация новых дженериков и биоаналогов, 2017». Управление терапевтических товаров (TGA) . 21 июня 2022 г. Проверено 30 марта 2024 г.
  3. ^ "Виреад ЭПАР". Европейское агентство лекарственных средств (EMA) . 5 февраля 2002 г. Проверено 25 мая 2024 г.
  4. ^ abcdefghijk «Тенофовир дизопроксил фумарат». Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. Архивировано из оригинала 30 ноября 2016 года . Проверено 29 ноября 2016 г.
  5. ^ "Стрибилд". ПабХим . Национальная медицинская библиотека США . Проверено 6 февраля 2022 г.
  6. ^ Мартин П., Лау Д.Т., Нгуен М.Х., Янссен Х.Л., Дитерих Д.Т., Петерс М.Г. и др. (ноябрь 2015 г.). «Алгоритм лечения хронической инфекции, вызванной вирусом гепатита В, в США: обновление 2015 г.». Клиническая гастроэнтерология и гепатология . 13 (12): 2071–87.e16. дои : 10.1016/j.cgh.2015.07.007. ПМИД  26188135.
  7. ^ Фишер Дж., Ганеллин CR (2006). Открытие аналоговых лекарств. Джон Уайли и сыновья. п. 505. ИСБН 9783527607495. Архивировано из оригинала 8 сентября 2017 года.
  8. ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Модельный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г. Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/325771 . ВОЗ/MVP/EMP/IAU/2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  9. ^ «Teva объявляет об эксклюзивном запуске универсальной версии Viread в США» . www.tevapharm.com . Архивировано из оригинала 6 ноября 2018 года . Проверено 6 ноября 2018 г.
  10. ^ abcde «Информация о назначении тенофовирдисопроксила» (PDF) . Галаад Сайенс, Инк . Ноябрь 2012 г. Архивировано из оригинала (PDF) 7 февраля 2013 г.
  11. ^ Оквунду CI, Усман О.А., Окорома, Калифорния (июль 2012 г.). «Антиретровирусная доконтактная профилактика (ПрЭП) для профилактики ВИЧ у лиц из группы высокого риска». Кокрановская база данных систематических обзоров . 7 (7): CD007189. дои : 10.1002/14651858.CD007189.pub3. ПМИД  22786505.
  12. ^ Бурк Э (14 июня 2013 г.). «Профилактические препараты могут снизить передачу ВИЧ среди потребителей инъекционных наркотиков». Разговор Австралия . Группа «Разговор Медиа». Архивировано из оригинала 1 ноября 2013 года . Проверено 17 июня 2013 г.
  13. ^ abcd Устьяновский А, Арендс Дж. Э. (июнь 2015 г.). «Тенофовир: что мы узнали после 7,5 миллионов человеко-лет применения». Инфекционные болезни и терапия . 4 (2): 145–57. дои : 10.1007/s40121-015-0070-1. ПМК 4471058 . ПМИД  26032649. 
  14. ^ «Тенофовир: Информация о лекарствах MedlinePlus» . МедлайнП . Национальная медицинская библиотека США. Архивировано из оригинала 10 ноября 2016 года . Проверено 9 ноября 2016 г.
  15. ^ Морла П., Вивот А., Ванденхенде М.А., Даучи Ф.А., Асселино Дж., Дети Э. и др. (12 июня 2013 г.). «Роль традиционных факторов риска и антиретровирусных препаратов в заболеваемости хронической болезнью почек, когорта ANRS CO3 Аквитании, Франция, 2004–2012 гг.». ПЛОС ОДИН . 8 (6): e66223. Бибкод : 2013PLoSO...866223M. дои : 10.1371/journal.pone.0066223 . ПМЦ 3680439 . ПМИД  23776637. 
  16. ^ abc Хаберфельд, Х, изд. (2015). Австрия-Кодекс (на немецком языке). Вена: Österreichischer Apothekerverlag.
  17. ^ abcdefg «Тенофовир». Наркобанк . Архивировано из оригинала 8 сентября 2015 года.
  18. ^ «Тенофовир дизопроксил». Пубчем . Национальная медицинская библиотека США . Проверено 17 апреля 2018 г.
  19. ^ Делаханти Т., Бушман Л., Роббинс Б., Флетчер CV (июль 2009 г.). «Одновременный анализ тенофовира и эмтрицитабина в плазме с использованием ЖХ/МС/МС и внутренних стандартов, меченных изотопами». Журнал хроматографии Б. 877 (20–21): 1907–14. дои : 10.1016/j.jchromb.2009.05.029. ПМЦ 2714254 . ПМИД  19493710. 
  20. ^ Кирни Б.П., Йель К., Шах Дж., Чжун Л., Флаэрти Дж.Ф. (2006). «Фармакокинетика и рекомендации по дозированию тенофовира дизопроксила фумарата при печеночной или почечной недостаточности». Клиническая фармакокинетика . 45 (11): 1115–24. дои : 10.2165/00003088-200645110-00005. PMID  17048975. S2CID  6322957.
  21. ^ Базелт Р (2008). Удаление токсичных препаратов и химикатов в организме человека (8-е изд.). Фостер-Сити, Калифорния: Биомедицинские публикации. стр. 1490–1492.
  22. ^ Холи А, Розенберг I (1982). «Получение 5'-O-фосфонилметильных аналогов нуклеозид-5'-фосфатов, 5'-дифосфатов и 5'-трифосфатов». Сборник Чехословацких химических сообщений . 47 (12): 3447–3463. дои : 10.1135/cccc19823447.
  23. ^ ab Патент США 4808716, Holy A, Rosenberg I, «9-(фоспонилметоксиалкил) аденины, способ их получения и использования», опубликован 28 февраля 1989 г., передан Чешской академии наук. 
  24. ^ ab Браун Рипин Д.Х., Тигер Д.С., Фортунак Дж., Баша С.М., Бивинс Н., Бодди К.Н. и др. (2010). «Усовершенствование процесса производства фумарата тенофовира дизопроксила в коммерческих масштабах». Исследования и разработки органических процессов . 14 (5): 1194–1201. дои : 10.1021/op1001337.{{cite journal}}: CS1 maint: overridden setting (link)
  25. ^ Хоутон С.Р., Мелтон Дж., Фортунак Дж., Браун Рипин Д.Х., Бодди CN (2010). «Быстрый и мягкий метод гидролиза диэфира фосфоната: разработка однореакторного синтеза дизопроксила фумарата тенофовира из диэтилового эфира тенофовира». Тетраэдр . 66 (41): 8137–8144. дои : 10.1016/j.tet.2010.08.037.
  26. ^ Варданян Р., Грубий В. (2016). «34: Противовирусные препараты». Синтез лекарств-бестселлеров . стр. 714–716. дои : 10.1016/B978-0-12-411492-0.00034-1 . ISBN 9780124114920. S2CID  75449475.
  27. ^ US 4724233, Де Клерк Э, Холи А, Розенберг I, «Терапевтическое применение фосфонилметоксиалкиладенинов» 
  28. ^ Дикс С.Г., Бардич-Крово П., Литман П.С., Хван Ф., Канди К.К., Руни Дж.Ф. и др. (сентябрь 1998 г.). «Безопасность, фармакокинетика и антиретровирусная активность внутривенного 9-[2-(R)-(фосфонометокси)пропил]аденина, новой терапии против вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), у ВИЧ-инфицированных взрослых». Антимикробные средства и химиотерапия . 42 (9): 2380–4. дои : 10.1128/aac.42.9.2380. ПМЦ 105837 . ПМИД  9736567. 
  29. ^ Швифф К. «Одобрительное письмо FDA (в отношении лечения гепатита B)» (PDF) . Управление по контролю за продуктами и лекарствами . Архивировано из оригинала (PDF) 25 февраля 2009 года.
  30. ^ Швифф К. (11 августа 2008 г.). «FDA разрешило Viread для лечения гепатита B». Журнал "Уолл Стрит . Dow Jones & Company, Inc. Архивировано из оригинала 8 сентября 2017 года.
  31. ^ ab «Drugs@FDA: Лекарственные препараты, одобренные FDA» . www.accessdata.fda.gov . Архивировано из оригинала 10 ноября 2016 года . Проверено 9 ноября 2016 г.
  32. ^ Мутон Дж.П., Коэн К., Мартенс Г. (ноябрь 2016 г.). «Основные проблемы токсичности рекомендованной ВОЗ схемы антиретровирусной терапии первой линии». Экспертное обозрение клинической фармакологии . 9 (11): 1493–1503. дои : 10.1080/17512433.2016.1221760. PMID  27498720. S2CID  205930751.
  33. ^ Эмау П., Цзян Ю, Аги МБ, Тянь Б, Бекеле Г, Цай CC (ноябрь 2006 г.). «Возврат к постконтактной профилактике ВИО: животная модель профилактики ВИЧ». Исследования и терапия СПИДа . 3:29 . дои : 10.1186/1742-6405-3-29 . ПМК 1687192 . ПМИД  17132170.