Тенофовир дизопроксил , продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Viread , представляет собой лекарство, используемое для лечения хронического гепатита B , а также для профилактики и лечения ВИЧ/СПИДа . [4] Обычно его рекомендуется использовать с другими антиретровирусными препаратами. [4] Его можно использовать для профилактики ВИЧ/СПИДа среди лиц, подвергающихся высокому риску, до заражения, а также после травмы от укола иглой или другого потенциального воздействия. [4] Он продается как отдельно, так и вместе в таких комбинациях, как эмтрицитабин/тенофовир , эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовир , [4] и элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовир . [5] Он не излечивает ВИЧ/СПИД или гепатит B. [4] [6] Его можно принимать внутрь в виде таблеток или порошка. [4]
Общие побочные эффекты включают тошноту, сыпь, диарею, головную боль, боль, депрессию и слабость. [4] Серьезные побочные эффекты включают высокий уровень лактата в крови и увеличение печени . [4] Абсолютных противопоказаний нет. [4] Его часто рекомендуют во время беременности , и он кажется безопасным. [4] Это нуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы , который снижает способность вирусов к репликации. [4]
Тенофовир был запатентован в 1996 году и одобрен для использования в США в 2001 году. [7] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [8] С 2017 года он доступен в США как непатентованный препарат . [9]
Тенофовир дизопроксил используется при инфекции ВИЧ-1 и лечении хронического гепатита В. При ВИЧ-1 инфекции тенофовир показан в сочетании с другими антиретровирусными препаратами людям в возрасте 2 лет и старше. При хроническом гепатите В тенофовир показан пациентам в возрасте 12 лет и старше. [10]
Тенофовир можно использовать для профилактики ВИЧ у людей, которые подвергаются высокому риску заражения половым путем или при употреблении инъекционных наркотиков. В Кокрейновском обзоре изучалось использование тенофовира для профилактики ВИЧ до заражения и было обнаружено, что как тенофовир отдельно, так и комбинация тенофовир/эмтрицитабин снижают риск заражения ВИЧ у пациентов с высоким риском. [11] Центры США по контролю и профилактике заболеваний (CDC) также провели исследование в сотрудничестве с Министерством здравоохранения Таиланда, чтобы установить эффективность предоставления людям, употребляющим незаконные инъекционные наркотики, ежедневных доз тенофовира в качестве профилактической меры . Результаты показали снижение заболеваемости вирусом на 48,9% среди группы субъектов, получавших препарат, по сравнению с контрольной группой, получавшей плацебо . [12]
Тенофовир дизопроксил, как правило, хорошо переносится, при этом частота прекращения лечения среди пациентов с ВИЧ и хроническим гепатитом В низкая. [13] Противопоказаний к применению этого препарата нет. [10] Наиболее частыми побочными эффектами при применении тенофовира дизопроксила были головокружение, тошнота и диарея. [13] Другие побочные эффекты включают депрессию, нарушения сна, головную боль, зуд, сыпь и лихорадку. Предупреждение в рамке США предупреждает о возможном возникновении лактоацидоза или повреждения печени в результате применения тенофовира дизопроксила. [14]
Длительное применение тенофовира дизопроксила связано с нефротоксичностью и потерей костной массы. Нефротоксичность может проявляться в виде синдрома Фанкони , острого повреждения почек или снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ). [15] Прекращение приема тенофовира дизопроксила потенциально может привести к устранению почечной недостаточности. Нефротоксичность может быть обусловлена накоплением тенофовира дизопроксила в проксимальных канальцах, что приводит к повышению его концентрации в сыворотке крови. [13]
Тенофовир взаимодействует с диданозином и ингибиторами протеазы ВИЧ-1. Тенофовир повышает концентрацию диданозина и может привести к таким побочным эффектам, как панкреатит и нейропатия . Тенофовир также взаимодействует с ингибиторами протеазы ВИЧ-1, такими как атазанавир , путем снижения концентрации атазанавира и одновременного увеличения концентрации тенофовира. [10] Кроме того, поскольку тенофовир выводится почками, лекарства, нарушающие функцию почек, также могут вызывать проблемы. [16]
Тенофовир дизопроксил представляет собой нуклеотидный аналог ингибитора обратной транскриптазы (NtRTI). [17] Он избирательно ингибирует обратную транскриптазу вируса , важнейший фермент ретровирусов, таких как вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) , при этом демонстрируя ограниченное ингибирование ферментов человека, таких как ДНК-полимеразы α, β и митохондриальная ДНК- полимераза γ. [10] [17] In vivo дизопроксилфумарат тенофовира превращается в тенофовир, ациклический аналог дезоксиаденозин-5'-монофосфата (dAMP). У тенофовира отсутствует гидроксильная группа в положении, соответствующем 3'-углероду dAMP, что предотвращает образование 5'-3'- фосфодиэфирной связи, необходимой для удлинения цепи ДНК. [17] После включения в растущую цепь ДНК тенофовир вызывает преждевременное прекращение транскрипции ДНК, предотвращая репликацию вируса. [17]
Тенофовир дизопроксил представляет собой пролекарство , которое быстро всасывается из кишечника и расщепляется с высвобождением тенофовира. [10] Внутри клеток тенофовир фосфорилируется до дифосфата тенофовира (который аналогичен трифосфату , поскольку сам тенофовир уже имеет один фосфонатный остаток), активного соединения, которое ингибирует обратную транскриптазу посредством обрыва цепи. [16] [17]
У голодающих биодоступность составляет 25%, а наивысшие концентрации в плазме крови достигаются через час. [17] При приеме с жирной пищей самые высокие концентрации в плазме достигаются через два часа, а площадь под кривой увеличивается на 40%. [17] Это ингибитор цитохрома P450 1A2. [18]
Тенофовир выводится преимущественно почками, как путем клубочковой фильтрации , так и путем канальцевой секреции с помощью транспортных белков ОАТ1 , ОАТ3 и АВСС4 . [16]
Тенофовир можно определить в плазме с помощью жидкостной хроматографии. Такое тестирование полезно для мониторинга терапии и предотвращения накопления и токсичности лекарств у людей с проблемами почек или печени. [19] [20] [21]
Тенофовир является производным аденина , и это послужило химической отправной точкой для его первого опубликованного синтеза [22] , который был включен в патенты на это соединение. [23] Во время разработки лекарства внимание переключилось на производное эфира фосфоновой кислоты , тенофовир дизопроксил, которое стало предметом обширных химических процессов, чтобы обеспечить жизнеспособный путь производства.
Аденин сначала реагирует с хиральной версией пропиленкарбоната с абсолютной конфигурацией R , используя гидроксид натрия в качестве основания . В этих условиях реакция региоселективна , при этом алкилирование происходит исключительно по имидазольному кольцу и по менее затрудненному углероду диоксолана . На втором этапе гидроксильная группа подвергается взаимодействию с производным фосфоновой кислоты с использованием трет -бутиллития в качестве основания для обеспечения селективного О-алкилирования с образованием эфирной связи. Тенофовир образуется при превращении группы диэтилфосфоната в кислоту с использованием триметилсилилхлорида в присутствии бромида натрия, что является дальнейшим усовершенствованием исходного производственного маршрута. [24] [25] [26] Синтез альтернативного эфира дизопроксила тенофовира завершается алкилированием соответствующим производным хлорметилового эфира , и его можно очистить в виде фумаровой соли. [24]
Тенофовир был первоначально синтезирован Антонином Голым в Институте органической химии и биохимии Чехословацкой академии наук в Праге . В патенте, поданном в 1986 году, не упоминается о потенциальном использовании соединения для лечения ВИЧ-инфекции, но утверждается его активность против вируса простого герпеса . [23]
В 1985 году Де Клерк и Холи описали активность PMPA против ВИЧ в культуре клеток. [27] Вскоре после этого сотрудничество с биотехнологической компанией Gilead Sciences привело к исследованию потенциала PMPA для лечения ВИЧ-инфицированных пациентов. В 1997 году исследователи из компании Gilead и Калифорнийского университета в Сан-Франциско продемонстрировали, что тенофовир проявляет анти-ВИЧ-эффект у людей при подкожном введении. [28]
Первоначальная форма тенофовира, использованная в этих исследованиях, имела ограниченный потенциал для широкого использования, поскольку она плохо проникала в клетки и не всасывалась при пероральном приеме. Компания Gilead разработала пролекарственную версию тенофовира — тенофовир дизопроксил. Эту версию тенофовира часто называют просто «тенофовир». В этой версии препарата маскируются два отрицательных заряда группы фосфоновой кислоты тенофовира, что усиливает пероральную абсорбцию.
Тенофовир дизопроксил был одобрен в США в 2001 году для лечения ВИЧ и в 2008 году для лечения хронического гепатита В. [29] [30]
Тенофовир дизопроксил можно принимать внутрь , он продается, среди прочего, под торговой маркой Viread. [31] Тенофовир дизопроксил представляет собой пролекарственную форму фосфоната тенофовира, который высвобождается внутриклеточно и превращается в дисфосфат тенофовира. [32] Он продается компанией Gilead Sciences (как фумарат , сокращенно TDF). [33]
Тенофовир дизопроксил также доступен в виде таблеток, в которых в одной дозе сочетаются несколько противовирусных препаратов. Хорошо известные комбинации включают Атриплу (тенофовир дизопроксил/эмтрицитабин/эфавиренц), Комплеру (тенофовир дизопроксил/эмтрицитабин/рилпивирин), Стрибилд (тенофовир дизопроксил/эмтрицитабин/элвитегравир/кобицистат) и Труваду (тенофовир дизопроксил/эмтрицитабин). [31]
Компания Gilead создала вторую пролекарственную форму активного препарата, тенофовира дифосфата, называемого тенофовира алафенамидом . Он отличается от тенофовира дизопроксила своей активацией в лимфоидных клетках . Это позволяет активным метаболитам накапливаться в этих клетках, что приводит к снижению системного воздействия и потенциальной токсичности. [13]
{{cite journal}}
: CS1 maint: overridden setting (link)