Коагуляция , также известная как свертывание крови , представляет собой процесс, при котором кровь превращается из жидкости в гель , образуя сгусток крови . Потенциально это приводит к гемостазу — прекращению кровопотери из поврежденного сосуда с последующим восстановлением. Механизм коагуляции включает активацию , адгезию и агрегацию тромбоцитов , а также отложение и созревание фибрина .
Коагуляция начинается почти сразу после повреждения эндотелия, выстилающего кровеносный сосуд . Воздействие крови на субэндотелиальное пространство инициирует два процесса: изменения тромбоцитов и воздействие субэндотелиального тканевого фактора на плазменный фактор VII , что в конечном итоге приводит к образованию поперечно-сшитого фибрина. Тромбоциты немедленно образуют пробку в месте повреждения; это называется первичным гемостазом. Вторичный гемостаз происходит одновременно: дополнительные факторы коагуляции (свертывания), помимо фактора VII (перечисленные ниже), реагируют каскадно, образуя нити фибрина, которые укрепляют пробку тромбоцитов . [1]
Нарушения свертываемости крови являются болезненными состояниями, которые могут привести к кровотечениям , синякам или тромбозам . [2]
Коагуляция высоко консервативна во всей биологии. У всех млекопитающих в свертывании крови участвуют как клеточные компоненты (тромбоциты), так и белковые компоненты (в данном случае факторы свертывания крови). [3] Этот путь у людей был наиболее тщательно исследован и лучше всего изучен. [4]
Существует 12 традиционных факторов свертывания крови, названных ниже [5] и другие вещества, необходимые для коагуляции:
Физиология свертывания крови основана на гемостазе — нормальном физиологическом процессе, который останавливает кровотечение. Коагуляция является частью интегрированной серии гемостатических реакций, включающих плазменный, тромбоцитарный и сосудистый компоненты. [12]
Гемостаз состоит из четырех основных этапов:
После образования сгустка фибрина происходит ретракция сгустка , а затем начинается его рассасывание, и эти два процесса вместе называются «третичным гемостазом». Активированные тромбоциты сокращают свои внутренние фибриллы актина и миозина в цитоскелете, что приводит к уменьшению объема сгустка. Активаторы плазминогена , такие как тканевой активатор плазминогена (t-PA), активируют плазминоген в плазмин, что способствует лизису фибринового сгустка; это восстанавливает поток крови в поврежденных/закупоренных кровеносных сосудах. [21]
При повреждении кровеносного сосуда эндотелиальные клетки могут выделять различные сосудосуживающие вещества, такие как эндотелин [22] и тромбоксан [23] , вызывая сокращение гладких мышц стенки сосуда. Это помогает уменьшить приток крови к месту травмы и ограничить кровотечение.
Когда эндотелий поврежден, обычно изолированный подлежащий коллаген подвергается воздействию циркулирующих тромбоцитов, которые напрямую связываются с коллагеном с помощью поверхностных рецепторов гликопротеина Ia/IIa , специфичных для коллагена. Эту адгезию дополнительно усиливает фактор фон Виллебранда (vWF), который высвобождается из эндотелия и тромбоцитов; ФВ формирует дополнительные связи между гликопротеином Ib/IX/V тромбоцитов и доменом А1. Такая локализация тромбоцитов во внеклеточном матриксе способствует взаимодействию коллагена с гликопротеином VI тромбоцитов . Связывание коллагена с гликопротеином VI запускает сигнальный каскад, который приводит к активации интегринов тромбоцитов. Активированные интегрины обеспечивают прочное связывание тромбоцитов с внеклеточным матриксом. Этот процесс прикрепляет тромбоциты к месту повреждения. [24]
Активированные тромбоциты высвобождают содержимое запасенных гранул в плазму крови. Гранулы включают АДФ , серотонин , фактор активации тромбоцитов (PAF), фактор Виллебранда , фактор тромбоцитов 4 и тромбоксан А 2 (ТХА 2 ), которые, в свою очередь, активируют дополнительные тромбоциты. Содержимое гранул активирует каскад рецепторов белков, связанных с Gq , что приводит к увеличению концентрации кальция в цитозоле тромбоцитов. Кальций активирует протеинкиназу C , которая, в свою очередь, активирует фосфолипазу A2 ( PLA2 ) . PLA 2 затем модифицирует мембранный гликопротеин интегрина IIb/IIIa , увеличивая его сродство к связыванию фибриногена . Активированные тромбоциты меняют форму со сферической на звездчатую, а поперечные связи фибриногена с гликопротеином IIb/IIIa способствуют агрегации соседних тромбоцитов, образуя пробку тромбоцитов и тем самым завершая первичный гемостаз). [25]
Коагуляционный каскад вторичного гемостаза имеет два начальных пути, которые приводят к образованию фибрина . Это путь контактной активации (также известный как внутренний путь) и путь тканевого фактора (также известный как внешний путь), которые оба приводят к одним и тем же фундаментальным реакциям, приводящим к образованию фибрина. Ранее считалось, что два пути каскада свертывания крови имеют одинаковую важность, но теперь известно, что основным путем инициации свертывания крови является путь тканевого фактора (внешний). Эти пути представляют собой серию реакций, в которых зимоген (неактивный предшественник фермента) сериновой протеазы и ее гликопротеиновый кофактор активируются и становятся активными компонентами, которые затем катализируют следующую реакцию в каскаде, что в конечном итоге приводит к образованию поперечно-сшитого фибрина. . Факторы свертывания крови обычно обозначаются римскими цифрами , к которым добавляется строчная буква «а» , обозначающая активную форму. [26]
Факторами свертывания крови обычно являются ферменты , называемые сериновыми протеазами , которые действуют путем расщепления нижестоящих белков. Исключение составляют тканевой фактор FV, FVIII, FXIII. [27] Тканевой фактор FV и FVIII представляют собой гликопротеины, а фактор XIII представляет собой трансглутаминазу . [26] Факторы свертывания крови циркулируют в виде неактивных зимогенов . Таким образом, каскад свертывания крови классически разделяется на три пути. Пути тканевого фактора и контактной активации активируют «последний общий путь» фактора X, тромбина и фибрина. [28]
Основная роль пути тканевого фактора (ТФ) заключается в создании «тромбинового взрыва», процесса, при котором тромбин , наиболее важный компонент каскада свертывания крови с точки зрения его роли активации по принципу обратной связи, высвобождается очень быстро. FVIIa циркулирует в большем количестве, чем любой другой активированный фактор свертывания крови. Процесс включает в себя следующие этапы: [26]
Путь контактной активации начинается с образования первичного комплекса на коллагене с помощью высокомолекулярного кининогена (HMWK), прекалликреина и FXII (фактора Хагемана) . Прекалликреин превращается в калликреин , а FXII становится FXIIa. FXIIa преобразует FXI в FXIa. Фактор XIa активирует FIX, который вместе с кофактором FVIIIa образует теназный комплекс, который активирует FX в FXa. Незначительную роль пути контактной активации в инициировании образования тромбов можно проиллюстрировать тем фактом, что у людей с тяжелым дефицитом FXII, HMWK и прекалликреина нет нарушений свертываемости крови. Вместо этого система контактной активации, по-видимому, более вовлечена в воспаление [26] и врожденный иммунитет. [29] Несмотря на это, вмешательство в этот путь может обеспечить защиту от тромбоза без значительного риска кровотечения. [29]
Разделение коагуляции на два пути условно и основано на лабораторных тестах, в которых время свертывания измерялось либо после того, как свертывание было инициировано стеклом (внутренний путь); или свертывание инициируется тромбопластином (смесь тканевого фактора и фосфолипидов), внешним путем. [ нужна цитата ]
Кроме того, окончательная схема общего пути подразумевает, что протромбин превращается в тромбин только тогда, когда на него действуют внутренние или внешние пути, что является чрезмерным упрощением. Фактически, тромбин вырабатывается активированными тромбоцитами в начале тромбоцитарной пробки, что, в свою очередь, способствует большей активации тромбоцитов. [ нужна цитата ]
Тромбин не только преобразует фибриноген в фибрин, но также активирует факторы VIII и V и их ингибиторный белок С (в присутствии тромбомодулина ). Активируя фактор XIII, образуются ковалентные связи , которые сшивают полимеры фибрина, образующиеся из активированных мономеров. [26] Это стабилизирует фибриновую сеть. [ нужна цитата ]
Каскад свертывания крови поддерживается в протромботическом состоянии за счет продолжающейся активации FVIII и FIX с образованием теназного комплекса до тех пор, пока его регуляция не будет подавлена антикоагулянтными путями. [26]
Новая модель механизма свертывания крови объясняет сложную комбинацию клеточных и биохимических событий, которые происходят во время процесса свертывания крови in vivo . Наряду с прокоагулянтными и антикоагулянтными белками плазмы нормальная физиологическая коагуляция требует присутствия двух типов клеток для образования коагуляционных комплексов: клеток, экспрессирующих тканевой фактор (обычно внесосудистый), и тромбоцитов. [ нужна цитата ]
Процесс коагуляции происходит в две фазы. Первой является фаза инициации, которая происходит в клетках, экспрессирующих тканевые факторы. За этим следует фаза распространения, которая происходит на активированных тромбоцитах . Фаза инициации, опосредованная воздействием тканевого фактора, протекает по классическому внешнему пути и обеспечивает около 5% продукции тромбина. Усиленное производство тромбина происходит по классическому внутреннему пути в фазе распространения; около 95% образующегося тромбина приходится на эту вторую фазу. [30]
В конце концов, сгустки крови реорганизуются и рассасываются в результате процесса, называемого фибринолизом . Основным ферментом, ответственным за этот процесс, является плазмин , который регулируется активаторами и ингибиторами плазмина . [31]
Система свертывания крови пересекается с иммунной системой . Коагуляция может физически удерживать вторгшиеся микробы в сгустки крови. Кроме того, некоторые продукты системы свертывания крови могут способствовать развитию врожденной иммунной системы благодаря своей способности повышать проницаемость сосудов и действовать как хемотаксические агенты для фагоцитирующих клеток . Кроме того, некоторые продукты свертывающей системы обладают непосредственным противомикробным действием . Например, бета-лизин , аминокислота, вырабатываемая тромбоцитами во время коагуляции, может вызывать лизис многих грамположительных бактерий , действуя как катионный детергент. [32] Многие белки острой фазы воспаления участвуют в системе свертывания крови. Кроме того, патогенные бактерии могут выделять агенты, изменяющие систему свертывания крови, например коагулазу и стрептокиназу . [ нужна цитата ]
Для правильного функционирования каскада свертывания крови необходимы различные вещества:
Кальций и фосфолипиды (компоненты мембраны тромбоцитов ) необходимы для функционирования комплексов теназы и протромбиназы. [33] Кальций опосредует связывание комплексов через терминальные гамма-карбоксильные остатки фактора Ха и фактора IXa с фосфолипидными поверхностями, экспрессируемыми тромбоцитами, а также прокоагулянтными микрочастицами или микровезикулами, выделяющимися из них. [34] Кальций также необходим в других точках каскада свертывания крови. Ионы кальция играют важную роль в регуляции каскада свертывания крови, что имеет первостепенное значение для поддержания гемостаза. Помимо активации тромбоцитов, ионы кальция ответственны за полную активацию нескольких факторов свертывания крови, включая фактор свертывания крови XIII. [35]
Витамин К является важным фактором для печеночной гамма-глутамилкарбоксилазы , которая добавляет карбоксильную группу к остаткам глутаминовой кислоты в факторах II, VII, IX и X, а также в белке S , белке C и белке Z. При добавлении гамма-карбоксильной группы к остаткам глутамата незрелых факторов свертывания крови витамин К сам окисляется. Другой фермент, эпоксидредуктаза витамина К (VKORC), восстанавливает витамин К обратно в его активную форму. Эпоксидредуктаза витамина К фармакологически важна как мишень антикоагулянтных препаратов варфарина и родственных кумаринов , таких как аценокумарол , фенпрокумон и дикумарол . Эти препараты создают дефицит восстановленного витамина К, блокируя ВКОРК, тем самым подавляя созревание факторов свертывания крови. Дефицит витамина К по другим причинам (например, при мальабсорбции ) или нарушение метаболизма витамина К при заболевании (например, при печеночной недостаточности ) приводят к образованию PIVKA (белков, образующихся при отсутствии витамина К), которые частично или полностью негамма-карбоксилированы. , влияя на способность факторов свертывания крови связываться с фосфолипидами. [ нужна цитата ]
Пять механизмов контролируют активацию тромбоцитов и каскад свертывания крови. [ нужна ссылка ] Нарушения могут привести к повышенной склонности к тромбозу:
Протеин С является основным физиологическим антикоагулянтом. Это витамин К-зависимый фермент сериновой протеазы , который активируется тромбином в активированный протеин С (APC). Белок C активируется в последовательности, которая начинается со связывания белка C и тромбина с белком клеточной поверхности тромбомодулин . Тромбомодулин связывает эти белки таким образом, что активирует белок C. Активированная форма вместе с белком S и фосфолипидом в качестве кофакторов разрушает FVa и FVIIIa. Количественный или качественный дефицит любого из них (белка С или белка S) может привести к тромбофилии (склонности к развитию тромбозов). Нарушение действия протеина C (активированная резистентность к протеину C), например, при наличии «лейденского» варианта фактора V или высоких уровней FVIII, также может привести к склонности к тромбообразованию. [ нужна цитата ]
Антитромбин представляет собой ингибитор сериновых протеаз ( серпин ), который разрушает сериновые протеазы: тромбин, FIXa, FXa, FXIa и FXIIa. Он постоянно активен, но его адгезия к этим факторам увеличивается в присутствии гепарансульфата ( гликозаминогликана ) или введении гепаринов (различные гепариноиды повышают сродство к FXa, тромбину или к тому и другому). Количественный или качественный дефицит антитромбина (врожденный или приобретенный, например, при протеинурии ) приводит к тромбофилии. [ нужна цитата ]
Ингибитор пути тканевого фактора (TFPI) ограничивает действие тканевого фактора (TF). Он также ингибирует чрезмерную TF-опосредованную активацию FVII и FX. [ нужна цитата ]
Плазмин образуется в результате протеолитического расщепления плазминогена, белка плазмы, синтезируемого в печени. Это расщепление катализируется тканевым активатором плазминогена (t-PA), который синтезируется и секретируется эндотелием. Плазмин протеолитически расщепляет фибрин на продукты деградации фибрина, которые ингибируют избыточное образование фибрина. [ нужна цитата ]
Простациклин (PGI 2 ) высвобождается эндотелием и активирует рецепторы, связанные с белком G тромбоцитов. Это, в свою очередь, активирует аденилатциклазу , которая синтезирует цАМФ. цАМФ ингибирует активацию тромбоцитов за счет снижения уровня кальция в цитозоле и, тем самым, ингибирует высвобождение гранул, что может привести к активации дополнительных тромбоцитов и каскада свертывания крови. [31]
Для оценки функции свертывающей системы используются многочисленные медицинские тесты: [36]
Путь контактной активации (внутренний) инициируется активацией «контактных факторов» плазмы и может быть измерен с помощью теста активированного частичного тромбопластинового времени (аЧТВ). [ нужна цитата ]
Путь тканевого фактора (внешний) инициируется высвобождением тканевого фактора (специфического клеточного липопротеина) и может быть измерен с помощью теста протромбинового времени (ПВ). Результаты ПВ часто сообщаются как соотношение ( значение МНО ) для мониторинга дозирования пероральных антикоагулянтов, таких как варфарин . [ нужна цитата ]
Количественный и качественный скрининг фибриногена измеряется временем свертывания тромбина (TCT). Измерение точного количества фибриногена, присутствующего в крови, обычно проводится с использованием метода Клауса для тестирования фибриногена. Многие анализаторы способны измерять уровень «производного фибриногена» по графику сгустка времени протромбина.
Если фактор свертывания крови является частью пути контактной активации или пути тканевого фактора, дефицит этого фактора повлияет только на один из тестов: Таким образом, гемофилия А , дефицит фактора VIII, который является частью пути контактной активации, приводит к аномально удлиненный тест АЧТВ, но нормальный тест ПВ. Исключением являются протромбин, фибриноген и некоторые варианты FX, которые можно обнаружить только с помощью АЧТВ или ПВ. Если присутствует аномальное ПВ или АЧТВ, будет проведено дополнительное тестирование, чтобы определить, какой фактор (если таковой имеется) присутствует в виде аберрантных концентраций.
Дефицит фибриногена (количественный или качественный) влияет на все скрининговые тесты.
Дефекты коагуляции могут вызвать кровотечение или тромбоз, а иногда и то, и другое, в зависимости от характера дефекта. [37]
Нарушения тромбоцитов бывают врожденными или приобретенными. Примерами врожденных нарушений тромбоцитов являются тромбастения Гланцмана , синдром Бернара-Сулье (аномальный комплекс гликопротеина Ib-IX-V ), синдром серых тромбоцитов (дефицит альфа-гранул ) и дефицит пула хранения дельта (дефицит плотных гранул ). Большинство из них редки. Они предрасполагают к кровотечениям. Болезнь фон Виллебранда возникает из-за дефицита или нарушения функции фактора фон Виллебранда и приводит к аналогичному характеру кровотечений; его более легкие формы относительно распространены. [ нужна цитата ]
Снижение количества тромбоцитов (тромбоцитопения) обусловлено их недостаточной выработкой (например, миелодиспластический синдром или другие заболевания костного мозга), разрушением иммунной системой ( иммунная тромбоцитопеническая пурпура ) или потреблением (например, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура , гемолитико-уремический синдром , пароксизмальная ночная пурпура) . гемоглобинурия , диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови , гепарин-индуцированная тромбоцитопения ). [38] Увеличение количества тромбоцитов, приводящее к повышенному риску тромбообразования, называется тромбоцитозом , который может привести к образованию тромбоэмболий . [ нужна цитата ]
Наиболее известными нарушениями факторов свертывания крови являются гемофилии . Тремя основными формами являются гемофилия А (дефицит фактора VIII), гемофилия В (дефицит фактора IX или «болезнь Рождества») и гемофилия С (дефицит фактора XI, легкая склонность к кровотечениям). [ нужна медицинская ссылка ]
Болезнь фон Виллебранда (которая ведет себя скорее как нарушение тромбоцитов, за исключением тяжелых случаев) является наиболее распространенным наследственным нарушением свертываемости крови и характеризуется как наследственное аутосомно-рецессивное или доминантное заболевание. При этом заболевании наблюдается дефект фактора фон Виллебранда (vWF), который опосредует связывание гликопротеина Ib (GPIb) с коллагеном. Это связывание помогает опосредовать активацию тромбоцитов и формирование первичного гемостаза. [ нужна медицинская ссылка ]
При острой или хронической печеночной недостаточности выработка факторов свертывания крови недостаточна, что может увеличить риск кровотечения во время операции. [39]
Тромбоз – это патологическое развитие тромбов. Эти сгустки могут вырваться на свободу и стать подвижными, образуя эмбол , или вырасти до таких размеров, что закупоривают сосуд, в котором они образовались. Считается, что эмболия возникает , когда тромб (сгусток крови) становится подвижным эмболом и мигрирует в другую часть тела, нарушая кровообращение и, следовательно, нарушая функцию органа после окклюзии. Это вызывает ишемию и часто приводит к ишемическому некрозу тканей. Большинство случаев венозного тромбоза обусловлены приобретенными состояниями (пожилой возраст, хирургическое вмешательство, рак, неподвижность) или наследственными тромбофилиями (например, антифосфолипидным синдромом , фактором V Лейдена и различными другими генетическими дефектами или вариантами). [ нужна медицинская ссылка ]
Использование химических адсорбентов , таких как цеолиты , и других кровоостанавливающих средств также используется для быстрого закрытия тяжелых травм (например, при травматическом кровотечении, вторичном по отношению к огнестрельным ранениям). Тромбин и фибриновый клей используются хирургически для лечения кровотечений и тромбирования аневризм. Кровоостанавливающий порошковый спрей TC-325 используется для лечения желудочно-кишечных кровотечений. [ нужна цитата ]
Десмопрессин используется для улучшения функции тромбоцитов путем активации рецептора аргинин-вазопрессина 1А . [40]
Концентраты факторов свертывания крови используются для лечения гемофилии , для устранения действия антикоагулянтов и для лечения кровотечений у людей с нарушением синтеза факторов свертывания крови или повышенным потреблением. Концентрат протромбинового комплекса , криопреципитат и свежезамороженная плазма обычно используются в качестве продуктов фактора свертывания крови. Рекомбинантный активированный человеческий фактор VII становится все более популярным при лечении больших кровотечений.
Транексамовая кислота и аминокапроновая кислота ингибируют фибринолиз и фактически приводят к снижению частоты кровотечений. До его отмены апротинин использовался в некоторых видах крупных хирургических операций для снижения риска кровотечений и потребности в продуктах крови.
Антикоагулянты и антитромбоцитарные средства (вместе «антитромботические средства») являются одними из наиболее часто используемых лекарств. Антиагреганты включают аспирин , дипиридамол , тиклопидин , клопидогрел , тикагрелор и прасугрел ; при ангиопластике применяют парентеральные ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa . Из антикоагулянтов наиболее часто используются варфарин (и родственные кумарины ) и гепарин . Варфарин влияет на витамин К-зависимые факторы свертывания крови (II, VII, IX, X), а также протеин С и протеин S, тогда как гепарин и родственные соединения усиливают действие антитромбина на тромбин и фактор Ха. В настоящее время разрабатывается новый класс препаратов — прямые ингибиторы тромбина ; некоторые члены уже используются в клинической практике (например, лепирудин ). Также в клинической практике используются другие низкомолекулярные соединения, которые непосредственно мешают ферментативному действию определенных факторов свертывания крови ( пероральные антикоагулянты прямого действия : дабигатран , ривароксабан , апиксабан и эдоксабан ). [41]
Теории о свертывании крови существовали с древности. Физиолог Иоганнес Мюллер (1801–1858) описал фибрин, вещество тромба . Его растворимый предшественник, фибриноген , был назван Рудольфом Вирховым (1821–1902) и химически выделен Проспером Сильвеном Дени (1799–1863). Александр Шмидт предположил, что превращение фибриногена в фибрин является результатом ферментативного процесса, и назвал гипотетический фермент « тромбином », а его предшественник — « протромбином ». [42] [43] Артюс обнаружил в 1890 году, что кальций необходим для коагуляции. [44] [45] Тромбоциты были идентифицированы в 1865 году, а их функция была выяснена Джулио Биццозеро в 1882 году . [46]
Теория о том, что тромбин образуется при наличии тканевого фактора , была закреплена Полом Моравицем в 1905 году. [47] На этом этапе было известно, что тромбокиназа/тромбопластин (фактор III) высвобождается поврежденными тканями, реагируя с протромбином (II). , который вместе с кальцием (IV) образует тромбин , превращающий фибриноген в фибрин (I). [48]
Остальные биохимические факторы процесса свертывания крови были в основном открыты в 20 веке. [ нужна цитата ]
Первым ключом к пониманию действительной сложности системы свертывания крови стало открытие проакселерина ( первоначально, а затем названного Фактором V) Полом Оуреном
(1905–1990) в 1947 году. Он также постулировал, что его функция заключается в выработке акселерин (Фактор VI), который позже оказался активированной формой V (или Va); следовательно, VI сейчас не используется активно. [48]Фактор VII (также известный как ускоритель конверсии протромбина в сыворотке или проконвертин , осаждаемый сульфатом бария) был обнаружен у молодой пациентки в 1949 и 1951 годах различными группами.
Фактор VIII оказался дефицитным при клинически признанной, но этиологически неуловимой гемофилии А ; он был идентифицирован в 1950-х годах и его альтернативно называют антигемофильным глобулином из-за его способности корректировать гемофилию А. [48]
Фактор IX был открыт в 1952 году у молодого пациента с гемофилией B по имени Стивен Кристмас (1947–1993). Его дефицит был описан доктором Розмари Биггс и профессором Р.Г. Макфарлейном из Оксфорда, Великобритания. Таким образом, этот фактор получил название «Фактор Рождества». Кристмас жил в Канаде и выступал за безопасность переливания крови, пока не умер от СПИДа , связанного с переливанием крови , в возрасте 46 лет. Альтернативное название фактора — компонент тромбопластина плазмы , данное независимой группой в Калифорнии. [48]
Фактор Хагемана, ныне известный как фактор XII, был идентифицирован в 1955 году у бессимптомного пациента с длительным временем кровотечения по имени Джон Хагеман. Фактор X, или фактор Стюарта-Проуэра, появился в 1956 году. Этот белок был идентифицирован у г-жи Одри Прауэр из Лондона, которая на протяжении всей жизни имела склонность к кровотечениям. В 1957 году американская группа выявила тот же фактор у г-на Руфуса Стюарта. Факторы XI и XIII были идентифицированы в 1953 и 1961 годах соответственно. [48]
Мнение о том, что процесс коагуляции представляет собой «каскад» или «водопад», было высказано почти одновременно Макфарлейном [49] в Великобритании и Дэви и Ратноффом [50] в США соответственно.
Использование римских цифр , а не эпонимов или систематических названий, было согласовано на ежегодных конференциях (начиная с 1955 г.) экспертов по гемостазу. В 1962 г. был достигнут консенсус по нумерации факторов I–XII. [51] Этот комитет превратился в современный Международный комитет по тромбозам и гемостазу (ICTH). Присвоение цифр прекратилось в 1963 году после присвоения Фактору XIII названия. Названия «Фактор Флетчера» и «Фактор Фицджеральда» были даны другим белкам, связанным со свертыванием крови, а именно прекалликреину и высокомолекулярному кининогену соответственно. [48]
Фактор VI [ нужна ссылка ] не назначен, поскольку было обнаружено, что акселерин активирует фактор V.
У всех млекопитающих чрезвычайно тесно связан процесс свертывания крови, в котором используется комбинированный процесс клеточной и сериновой протеаз. [ нужна цитация ] Фактически, любой фактор свертывания крови млекопитающих может «расщеплять» свою эквивалентную мишень у любого другого млекопитающего. [ нужна цитация ] Единственным животным, не относящимся к млекопитающим, которое, как известно, использует сериновые протеазы для свертывания крови, является мечехвосты . [52]