stringtranslate.com

Циркадные часы

Циркадные часы , или циркадный осциллятор , также известный как внутренний будильник человека, — это биохимический осциллятор , который циклически работает в стабильной фазе и синхронизирован с солнечным временем .

Период таких часов in vivo обязательно составляет почти ровно 24 часа (текущие солнечные сутки Земли ). У большинства живых организмов внутренне синхронизированные циркадные часы позволяют организму предвидеть ежедневные изменения окружающей среды, соответствующие циклу день-ночь, и соответствующим образом корректировать свою биологию и поведение.

Термин «циркадный» происходит от латинского circa (около) dies (день), поскольку, если исключить внешние сигналы (такие как окружающий свет), они не идут ровно 24 часа. Часы у людей в лаборатории при постоянном слабом освещении, например, будут в среднем показывать около 24,2 часов в день, а не ровно 24 часа. [1]

Нормальные биологические часы колеблются с эндогенным периодом ровно 24 часа, они увлекаются , когда получают достаточно ежедневных корректирующих сигналов из окружающей среды, в первую очередь дневного света и темноты. Циркадные часы являются центральными механизмами, которые управляют циркадными ритмами . Они состоят из трех основных компонентов:

Часы переустанавливаются, когда организм воспринимает внешние сигналы времени, из которых основным является свет. Циркадные осцилляторы повсеместно присутствуют в тканях организма, где они синхронизируются как эндогенными , так и внешними сигналами для регулирования транскрипционной активности в течение дня тканеспецифичным образом. [2] Циркадные часы переплетены с большинством клеточных метаболических процессов и на них влияет старение организма. [3] Основные молекулярные механизмы биологических часов были определены у позвоночных , Drosophila melanogaster , растений , грибов , бактерий , [4] [5] и, предположительно, также у архей . [6] [7] [8]

В 2017 году Нобелевская премия по физиологии и медицине была присуждена Джеффри С. Холлу , Майклу Росбашу и Майклу У. Янгу «за открытие молекулярных механизмов, контролирующих циркадный ритм» у плодовых мушек. [9]

Анатомия позвоночных

У позвоночных главные циркадные часы содержатся в супрахиазматическом ядре (SCN), двустороннем нервном скоплении, состоящем примерно из 20 000 нейронов. [10] [11] Само SCN расположено в гипоталамусе , небольшой области мозга, расположенной непосредственно над зрительным перекрестом , где оно получает входные данные от специализированных светочувствительных ганглиозных клеток сетчатки через ретиногипоталамический тракт .

SCN поддерживает контроль над всем телом, синхронизируя «ведомые осцилляторы», которые демонстрируют собственные ритмы, близкие к 24-часовым, и контролируют циркадные явления в локальных тканях. [12] Через межклеточные сигнальные механизмы, такие как вазоактивный кишечный пептид , SCN подает сигналы другим ядрам гипоталамуса и шишковидной железе для модуляции температуры тела и выработки гормонов, таких как кортизол и мелатонин ; эти гормоны попадают в кровеносную систему и вызывают эффекты, управляемые часами, по всему организму.

Однако не ясно, какой именно сигнал (или сигналы) запускает основное взаимодействие со многими биохимическими часами, содержащимися в тканях по всему телу. Более подробную информацию см. в разделе «Регулирование циркадных осцилляторов» ниже.

Транскрипционный и нетранскрипционный контроль

Доказательства генетической основы циркадных ритмов у высших эукариот начались с открытия локуса period ( per ) у Drosophila melanogaster в ходе генетических скринингов, проведенных Роном Конопкой и Сеймуром Бензером в 1971 году. [13] Благодаря анализу per циркадных мутантов и дополнительных мутаций в генах часов Drosophila была предложена модель, охватывающая положительные и отрицательные ауторегуляторные петли обратной связи транскрипции и трансляции . Основные циркадные «часовые» гены определяются как гены, белковые продукты которых являются необходимыми компонентами для генерации и регуляции циркадных ритмов. Аналогичные модели были предложены для млекопитающих и других организмов. [14] [15]

Однако исследования цианобактерий изменили наш взгляд на механизм часов, поскольку Кондо и его коллеги обнаружили, что эти одноклеточные организмы могут поддерживать точный 24-часовой ход времени при отсутствии транскрипции, т. е. не требуется ауторегуляторная петля обратной связи транскрипции-трансляции для ритмов. [16] Более того, эти часы были реконструированы в пробирке (т. е. при отсутствии каких-либо клеточных компонентов), что доказывает, что точные 24-часовые часы могут быть сформированы без необходимости в генетических цепях обратной связи. [17] Однако этот механизм был применим только к цианобактериям, а не к общим.

В 2011 году большой прорыв в понимании произошел в лаборатории Редди в Кембриджском университете . Эта группа обнаружила циркадные ритмы в окислительно-восстановительных белках ( пероксиредоксинах ) в клетках, в которых отсутствовало ядро ​​– человеческих эритроцитах. [18] В этих клетках не было транскрипции или генетических цепей, и, следовательно, не было петли обратной связи. Аналогичные наблюдения были сделаны в морской водоросли [19] и впоследствии в эритроцитах мыши. [20] Что еще более важно, окислительно-восстановительные колебания, продемонстрированные ритмами пероксиредоксина, теперь наблюдаются во многих отдаленных царствах жизни (эукариотах, бактериях и археях), охватывающих эволюционное древо. [6] [21] Таким образом, окислительно-восстановительные часы выглядят как дедушкины часы , а генетические цепи обратной связи – как основные выходные механизмы для управления физиологией и поведением клеток и тканей. [22] [23]

Таким образом, модель часов следует рассматривать как продукт взаимодействия как транскрипционных цепей, так и нетранскрипционных элементов, таких как окислительно-восстановительные колебания и циклы фосфорилирования белков. [24] [25]

Часы млекопитающих

Избирательное подавление генов известных компонентов человеческих циркадных часов демонстрирует, что для поддержания функции часов используются как активные компенсаторные механизмы, так и избыточность. [26] [27] [28] [29] Несколько генов часов млекопитающих были идентифицированы и охарактеризованы с помощью экспериментов на животных, несущих естественные, химически индуцированные и целенаправленные мутации, а также с помощью различных сравнительных геномных подходов. [26]

Большинство идентифицированных компонентов часов являются транскрипционными активаторами или репрессорами, которые модулируют стабильность белка и ядерную транслокацию и создают две взаимосвязанные петли обратной связи . [30] В первичной петле обратной связи члены основного семейства факторов транскрипции спираль-петля-спираль (bHLH)-PAS (Period-Arnt-Single-minded), CLOCK и BMAL1 , гетеродимеризуются в цитоплазме, образуя комплекс, который после транслокации в ядро ​​инициирует транскрипцию целевых генов, таких как основные гены часов, гены «периода» ( PER1 , PER2 и PER3 ) и два гена криптохрома ( CRY1 и CRY2 ). Отрицательная обратная связь достигается гетеродимерами PER:CRY, которые транслоцируются обратно в ядро, чтобы подавить свою собственную транскрипцию путем ингибирования активности комплексов CLOCK:BMAL1. [5] Другая регуляторная петля индуцируется, когда гетеродимеры CLOCK:BMAL1 активируют транскрипцию Rev-ErbA и Rora, двух ядерных рецепторов-сирот, связанных с ретиноевой кислотой. REV-ERBa и RORa впоследствии конкурируют за связывание элемента ответа ретиноид-связанного рецептора-сироты | элементов ответа ретиноид-связанного рецептора-сироты (RORE), присутствующих в промоторе Bmal1. Благодаря последующему связыванию RORE, члены ROR и REV-ERB способны регулировать Bmal1 . В то время как ROR активируют транскрипцию Bmal1 , REV-ERB подавляют тот же процесс транскрипции. Следовательно, циркадное колебание Bmal1 регулируется как положительно, так и отрицательно ROR и REV-ERB. [30]

Часы с насекомыми

У D. melanogaster генный цикл (CYC) является ортологом BMAL1 у млекопитающих. Таким образом, димеры CLOCK–CYC активируют транскрипцию циркадных генов. Ген timeless (TIM) является ортологом для CRY млекопитающих как ингибитор; CRY у D. melanogaster функционирует как фоторецептор. У мух CLK–CYC связывается с промоторами генов, регулируемых циркадными ритмами, только во время транскрипции. Также существует стабилизирующая петля, где ген vrille (VRI) ингибирует, тогда как белок PAR-домена-1 (PDP1) активирует транскрипцию Clock. [31]

Грибковые часы

У нитчатого гриба N. crassa часовой механизм аналогичен, но не ортологичен механизму млекопитающих и мух. [32]

Растительные часы

Циркадные часы растений имеют совершенно иные компоненты, чем у животных, грибов или бактерий. Растительные часы имеют концептуальное сходство с животными часами, поскольку они состоят из ряда взаимосвязанных транскрипционных петель обратной связи . Гены, участвующие в часах, показывают свою пиковую экспрессию в фиксированное время суток. Первыми генами, идентифицированными в растительных часах, были TOC1 , CCA1 и LHY . Пиковая экспрессия генов CCA1 и LHY происходит на рассвете, а пиковая экспрессия гена TOC1 происходит примерно в сумерках. Белки CCA1/LHY и TOC1 подавляют экспрессию генов друг друга. Результатом является то, что, когда уровни белка CCA1/LHY начинают снижаться после рассвета, он снимает репрессию с гена TOC1, позволяя экспрессии TOC1 и уровням белка TOC1 увеличиваться. По мере того, как уровни белка TOC1 увеличиваются, он еще больше подавляет экспрессию генов CCA1 и LHY. Противоположность этой последовательности происходит ночью, чтобы восстановить пиковую экспрессию генов CCA1 и LHY на рассвете. В часы встроено гораздо больше сложности, с множественными петлями, включающими гены PRR, вечерний комплекс и светочувствительные белки GIGANTIA и ZEITLUPE.

Бактериальные часы

В бактериальных циркадных ритмах колебания фосфорилирования цианобактериального белка Kai C были воссозданы в бесклеточной системе ( часы in vitro ) путем инкубации KaiC с KaiA , KaiB и АТФ . [17]

Посттранскрипционная модификация

Долгое время считалось, что циклы транскрипционной активации/репрессии, управляемые транскрипционными регуляторами, составляющими циркадные часы, являются основной движущей силой циркадной экспрессии генов у млекопитающих. Однако совсем недавно было сообщено, что только 22% генов циклов мРНК управляются транскрипцией de novo. [33] Позднее были описаны посттранскрипционные механизмы на уровне РНК, управляющие ритмической экспрессией белков, такие как динамика полиаденилирования мРНК. [34]

Фюстин [ кто? ] и его коллеги определили метилирование внутренних аденозинов (m 6 A) в мРНК (особенно самих часовых транскриптов) как ключевой регулятор циркадного периода. Ингибирование метилирования m 6 A посредством фармакологического ингибирования клеточных метилирований или, более конкретно, посредством подавления siRNA метилазы m 6 A Mettl3 привело к резкому удлинению циркадного периода. Напротив, сверхэкспрессия Mettl3 in vitro привела к более короткому периоду. Эти наблюдения ясно продемонстрировали важность посттранскрипционной регуляции циркадных часов на уровне РНК и одновременно установили физиологическую роль метилирования РНК (m 6 A). [35]

Посттрансляционная модификация

Авторегуляторные петли обратной связи в часах занимают около 24 часов, чтобы завершить цикл и составить циркадные молекулярные часы. Это поколение ~24-часовых молекулярных часов регулируется посттрансляционными модификациями, такими как фосфорилирование , сумоилирование , ацетилирование и метилирование гистонов и убиквитинирование . [31] Обратимое фосфорилирование регулирует важные процессы, такие как проникновение в ядро, образование белковых комплексов и деградация белков . Каждый из этих процессов вносит значительный вклад в поддержание периода в ~24 часа и придает точность циркадным часам, влияя на стабильность вышеупомянутых основных белков часов. Таким образом, в то время как транскрипционная регуляция генерирует ритмические уровни РНК, регулируемые посттрансляционные модификации контролируют обилие белков, субклеточную локализацию и репрессорную активность PER и CRY. [30]

Белки, ответственные за посттрансляционную модификацию генов часов, включают членов семейства казеинкиназ ( казеинкиназа 1 дельта (CSNK1D) и казеинкиназа 1 эпсилон (CSNK1E) и белок повторов F-box лейцина, богатый лейцином 3 (FBXL3). [31] У млекопитающих CSNK1E и CSNK1D являются критическими факторами, которые регулируют основной оборот циркадных белков. [30] Экспериментальные манипуляции с любым из этих белков приводят к драматическим эффектам на циркадные периоды, таким как изменение активности киназы и вызывают более короткие циркадные периоды, и дополнительно демонстрируют важность посттрансляционной регуляции в основном механизме циркадных часов. [30] Эти мутации стали представлять особый интерес для людей, поскольку они вовлечены в расстройство фазы сна . [31] Небольшая модифицирующая модификация белка BMAL1, связанная с убиквитином, также была предложена в качестве другого уровня посттрансляционной регуляции. [30]

Регуляция циркадных осцилляторов

Циркадные осцилляторы — это просто осцилляторы с периодом около 24 часов. В ответ на световой стимул организм взаимодействует с системой и сетью путей, которые работают вместе, чтобы определить биологический день и ночь. Регуляторные сети, участвующие в поддержании точного хода часов, охватывают ряд механизмов посттрансляционной регуляции. Циркадные осцилляторы могут регулироваться фосфорилированием , SUMOylation, убиквитинированием , а также ацетилированием и деацетилированием гистонов , ковалентной модификацией хвоста гистонов, которая контролирует уровень структур хроматина, заставляя ген экспрессироваться более легко. Метилирование структуры белка добавляет метильную группу и регулирует функцию белка или экспрессию гена, а при метилировании гистонов экспрессия гена либо подавляется, либо активируется путем изменения последовательности ДНК. Гистоны проходят через процесс ацетилирования, метилирования и фосфорилирования, но основные структурные и химические изменения происходят, когда ферменты гистонацетилтрансферазы (HAT) и гистондеацетилазы (HDAC) добавляют или удаляют ацетильные группы из гистона, вызывая значительные изменения в экспрессии ДНК. Изменяя экспрессию ДНК, ацетилирование и метилирование гистонов регулируют работу циркадного осциллятора. Фустин и его коллеги представили новый уровень сложности для регуляции циркадного осциллятора у млекопитающих, показав, что метилирование РНК необходимо для эффективного экспорта зрелой мРНК из ядра: ингибирование метилирования РНК вызывало ядерное удержание транскриптов часовых генов, что приводило к более длительному циркадному периоду. [35]

Ключевой особенностью часов является их способность синхронизироваться с внешними стимулами. Наличие клеточно-автономных осцилляторов почти в каждой клетке тела поднимает вопрос о том, как эти осцилляторы временно координируются. Поиск универсальных сигналов синхронизации для периферических часов у млекопитающих дал основные сигналы увлечения, такие как питание, температура и кислород. Было показано, что как ритмы питания, так и температурные циклы синхронизируют периферические часы и даже отсоединяют их от главных часов в мозге (например, ограниченное питание в дневное время). Было также обнаружено, что кислородные ритмы синхронизируют часы в культивируемых клетках. [36]

Системно-биологические подходы к выяснению колебательных механизмов

Современные экспериментальные подходы с использованием системной биологии выявили множество новых компонентов в биологических часах, которые предполагают интегративный взгляд на то, как организмы поддерживают циркадные колебания. [27] [28]

Недавно Баггс и др. разработали новую стратегию под названием «Анализ сети дозировки генов» (GDNA) для описания сетевых особенностей в человеческих циркадных часах, которые способствуют устойчивости организма к генетическим возмущениям. [28] В своем исследовании авторы использовали малые интерферирующие РНК (siRNA) для индукции дозозависимых изменений в экспрессии генов компонентов часов в бессмертных клетках человеческой остеосаркомы U2OS с целью построения сетей ассоциаций генов, соответствующих известным биохимическим ограничениям в циркадных часах млекопитающих. Использование множественных доз siRNA позволило их количественной ПЦР раскрыть несколько сетевых особенностей циркадных часов, включая пропорциональные ответы экспрессии генов, распространение сигнала через взаимодействующие модули и компенсацию посредством изменений экспрессии генов.

Пропорциональные ответы в экспрессии генов ниже по течению после возмущения, вызванного siRNA, выявили уровни экспрессии, которые активно изменялись по отношению к выключаемому гену. Например, когда Bmal1 выключался дозозависимым образом, уровни мРНК Rev-ErbA alpha и Rev-ErbA beta снижались линейно и пропорционально. Это подтвердило предыдущие выводы о том, что Bmal1 напрямую активирует гены Rev-erb, и далее предполагает, что Bmal1 вносит значительный вклад в экспрессию Rev-erb.

Кроме того, метод GDNA предоставил основу для изучения биологических релейных механизмов в циркадных сетях, посредством которых модули сообщают об изменениях в экспрессии генов. [28] Авторы наблюдали распространение сигнала посредством взаимодействия между активаторами и репрессорами и обнаружили однонаправленную паралогическую компенсацию среди нескольких репрессоров часовых генов — например, когда истощается PER1 , происходит увеличение Rev-erbs, что, в свою очередь, распространяет сигнал к снижению экспрессии в BMAL1 , цели репрессоров Rev-erb.

Исследуя нокдаун нескольких транскрипционных репрессоров, GDNA также выявила компенсацию паралогов, где паралоги генов были активированы посредством активного механизма, посредством которого функция гена заменяется после нокдауна неизбыточным образом — то есть одного компонента достаточно для поддержания функции. Эти результаты далее предполагают, что часовая сеть использует активные компенсаторные механизмы, а не простую избыточность, чтобы придать надежность и поддерживать функцию. По сути, авторы предположили, что наблюдаемые сетевые особенности действуют согласованно как генетическая буферная система для поддержания функции часов перед лицом генетических и экологических возмущений. [28] Следуя этой логике, мы можем использовать геномику для изучения сетевых особенностей в циркадном осцилляторе.

Другое исследование, проведенное Чжаном и др., также использовало скрининг малых интерферирующих РНК по всему геному в клеточной линии U2OS для идентификации дополнительных часовых генов и модификаторов с использованием экспрессии репортерного гена люциферазы. [27] Нокдаун почти 1000 генов снизил амплитуду ритма. Авторы обнаружили и подтвердили сотни мощных эффектов на длину периода или увеличение амплитуды во вторичных скринингах. Характеристика подмножества этих генов продемонстрировала дозозависимый эффект на функцию осциллятора . Анализ сети взаимодействия белков показал, что десятки продуктов генов были напрямую или косвенно связаны с известными компонентами часов. Анализ путей показал, что эти гены чрезмерно представлены для компонентов сигнального пути инсулина и hedgehog , клеточного цикла и метаболизма фолиевой кислоты. В сочетании с данными, демонстрирующими, что многие из этих путей регулируются часами, Чжан и др. постулировали, что часы взаимосвязаны со многими аспектами клеточной функции.

Системный биологический подход может связать циркадные ритмы с клеточными явлениями, которые изначально не считались регуляторами циркадных колебаний. Например, на семинаре 2014 года [37] в NHLBI были оценены новые открытия в области циркадной геномики и обсуждалось взаимодействие между биологическими часами и многими различными клеточными процессами.

Изменение циркадных часов

Хотя точные 24-часовые циркадные часы обнаружены во многих организмах, они не универсальны. Организмы, живущие в высоких широтах Арктики или Антарктики, не испытывают солнечного времени во все времена года, хотя считается, что большинство из них поддерживают циркадный ритм, близкий к 24 часам, например, медведи во время оцепенения. [38] Большая часть биомассы Земли находится в темной биосфере, и хотя эти организмы могут демонстрировать ритмическую физиологию, для них доминирующий ритм вряд ли будет циркадным. [39] Для мигрирующих с востока на запад организмов — и особенно тех организмов, которые совершают кругосветное плавание — абсолютная 24-часовая фаза может отклоняться в течение месяцев, сезонов или лет.

Некоторые пауки демонстрируют необычно длинные или короткие циркадные часы. Например, некоторые пауки-кругопряды имеют 18,5-часовые циркадные часы, но все еще способны подстраиваться под 24-часовой цикл. Эта адаптация может помочь паукам избегать хищников, позволяя им быть наиболее активными перед восходом солнца. [40] Часы черных вдов аритмичные, возможно, из-за их предпочтения темной среды. [41]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Cromie W (1999-07-15). «Биологические часы человека переведены на час назад». Harvard Gazette . Получено 29 июля 2015 г.
  2. ^ Ueda HR, Hayashi S, Chen W, Sano M, Machida M, Shigeyoshi Y и др. (февраль 2005 г.). «Системная идентификация транскрипционных цепей, лежащих в основе циркадных часов млекопитающих». Nature Genetics . 37 (2): 187–192. doi :10.1038/ng1504. PMID  15665827. S2CID  18112337.
  3. ^ Tevy MF, Giebultowicz J, Pincus Z, Mazzoccoli G, Vinciguerra M (май 2013 г.). «Сигнальные пути старения и нарушения метаболизма, зависящие от циркадных часов». Тенденции в эндокринологии и метаболизме . 24 (5): 229–237. doi :10.1016/j.tem.2012.12.002. PMC 3624052. PMID  23299029. 
  4. ^ Harmer SL, Panda S, Kay SA (2001). «Молекулярные основы циркадных ритмов». Annual Review of Cell and Developmental Biology . 17 : 215–253. doi :10.1146/annurev.cellbio.17.1.215. PMID  11687489.
  5. ^ ab Lowrey PL, Takahashi JS (2004). «Циркадная биология млекопитающих: разъяснение уровней временной организации на уровне генома». Annual Review of Genomics and Human Genetics . 5 : 407–441. doi : 10.1146/annurev.genom.5.061903.175925. PMC 3770722. PMID  15485355 . 
  6. ^ ab Edgar RS, Green EW, Zhao Y, van Ooijen G, Olmedo M, Qin X и др. (май 2012 г.). «Пероксиредоксины — это консервативные маркеры циркадных ритмов». Nature . 485 (7399): 459–464. Bibcode :2012Natur.485..459E. doi :10.1038/nature11088. PMC 3398137 . PMID  22622569. 
  7. ^ Дворник В, Виноградова О, Нево Е (март 2003). «Происхождение и эволюция генов циркадных часов у прокариот». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (5): 2495–2500. Bibcode :2003PNAS..100.2495D. doi : 10.1073/pnas.0130099100 . PMC 151369 . PMID  12604787. 
  8. ^ Whitehead K, Pan M, Masumura K, Bonneau R, Baliga NS (2009). "Суточно обусловленное упреждающее поведение у архей". PLOS ONE . 4 (5): e5485. Bibcode : 2009PLoSO...4.5485W. doi : 10.1371 /journal.pone.0005485 . PMC 2675056. PMID  19424498. 
  9. ^ "Нобелевская премия по физиологии и медицине 2017 года". www.nobelprize.org . Получено 2017-10-06 .
  10. ^ Фэйи Дж. (15 октября 2009 г.). «Как ваш мозг определяет время». Forbes .
  11. ^ Gumz ML (2016). Gumz ML (ред.). Циркадные часы: роль в здоровье и болезнях (1-е изд.). Springer, Нью-Йорк, штат Нью-Йорк. стр. 10. doi :10.1007/978-1-4939-3450-8. ISBN 978-1-4939-3450-8. S2CID  44366126.
  12. ^ Bernard S, Gonze D, Cajavec B, Herzel H, Kramer A (апрель 2007 г.). "Ритмичность циркадных осцилляторов в супрахиазматическом ядре, вызванная синхронизацией". PLOS Computational Biology . 3 (4): e68. Bibcode : 2007PLSCB ...3...68B. doi : 10.1371/journal.pcbi.0030068 . PMC 1851983. PMID  17432930. 
  13. ^ Konopka RJ, Benzer S (сентябрь 1971 г.). «Часовые мутанты Drosophila melanogaster». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 68 (9): 2112–2116. Bibcode :1971PNAS...68.2112K. doi : 10.1073/pnas.68.9.2112 . PMC 389363 . PMID  5002428. 
  14. ^ Bargiello TA, Jackson FR, Young MW (1984). «Восстановление циркадных поведенческих ритмов путем переноса генов у дрозофилы». Nature . 312 (5996): 752–754. Bibcode :1984Natur.312..752B. doi :10.1038/312752a0. PMID  6440029. S2CID  4259316.
  15. ^ Shearman LP, Sriram S, Weaver DR, Maywood ES, Chaves I, Zheng B и др. (май 2000 г.). «Взаимодействующие молекулярные петли в циркадных часах млекопитающих». Science . 288 (5468): 1013–1019. Bibcode :2000Sci...288.1013S. doi :10.1126/science.288.5468.1013. PMID  10807566.
  16. ^ Томита Дж., Накадзима М., Кондо Т., Ивасаки Х. (январь 2005 г.). «Отсутствие обратной связи транскрипции-трансляции в циркадном ритме фосфорилирования KaiC». Science . 307 (5707): 251–254. Bibcode :2005Sci...307..251T. doi : 10.1126/science.1102540 . PMID  15550625. S2CID  9447128.
  17. ^ аб Накадзима М., Имаи К., Ито Х., Нишиваки Т., Мураяма Ю., Ивасаки Х. и др. (апрель 2005 г.). «Восстановление циркадных колебаний фосфорилирования цианобактерий KaiC in vitro» (PDF) . Наука . 308 (5720): 414–415. Бибкод : 2005Sci...308..414N. дои : 10.1126/science.1108451. PMID  15831759. S2CID  24833877. Архивировано из оригинала (PDF) 25 февраля 2019 г.
  18. ^ O'Neill JS, Reddy AB (январь 2011 г.). «Циркадные часы в эритроцитах человека». Nature . 469 (7331): 498–503. Bibcode :2011Natur.469..498O. doi :10.1038/nature09702. PMC 3040566 . PMID  21270888. 
  19. ^ O'Neill JS, van Ooijen G, Dixon LE, Troein C, Corellou F, Bouget FY и др. (январь 2011 г.). «Циркадные ритмы сохраняются без транскрипции у эукариот». Nature . 469 (7331): 554–558. Bibcode :2011Natur.469..554O. doi :10.1038/nature09654. PMC 3040569 . PMID  21270895. 
  20. ^ Cho CS, Yoon HJ, Kim JY, Woo HA, Rhee SG (август 2014 г.). «Циркадный ритм гиперокисленного пероксиредоксина II определяется автоокислением гемоглобина и протеасомой 20S в эритроцитах». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 111 (33): 12043–12048. Bibcode : 2014PNAS..11112043C. doi : 10.1073/pnas.1401100111 . PMC 4142998. PMID  25092340 . 
  21. ^ Olmedo M, O'Neill JS, Edgar RS, Valekunja UK, Reddy AB, Merrow M (декабрь 2012 г.). «Циркадная регуляция обоняния и эволюционно консервативный нетранскрипционный маркер у Caenorhabditis elegans». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 109 (50): 20479–20484. Bibcode : 2012PNAS..10920479O. doi : 10.1073/pnas.1211705109 . PMC 3528576. PMID  23185015 . 
  22. ^ Маккензи Д. «Биологические часы начали тикать 2,5 миллиарда лет назад». New Scientist .
  23. ^ Loudon AS (июль 2012 г.). «Циркадная биология: часы возрастом 2,5 миллиарда лет». Current Biology . 22 (14): R570–R571. doi : 10.1016/j.cub.2012.06.023 . PMID  22835791.
  24. ^ Reddy AB, Rey G (2014). «Метаболические и нетранскрипционные циркадные часы: эукариоты». Annual Review of Biochemistry . 83 : 165–189. doi : 10.1146/annurev-biochem-060713-035623. PMC 4768355. PMID  24606143 . 
  25. ^ Qin X, Byrne M, Xu Y, Mori T, Johnson CH (июнь 2010 г.). «Связь основного посттрансляционного пейсмейкера с петлей обратной связи транскрипции/трансляции в циркадной системе». PLOS Biology . 8 (6): e1000394. doi : 10.1371/journal.pbio.1000394 . PMC 2885980. PMID  20563306 . 
  26. ^ ab Walton ZE, Altman BJ, Brooks RC, Dang CV (4 марта 2018 г.). «Связь циркадных часов с раком». Annual Review of Cancer Biology . 2 (1): 133–153. doi : 10.1146/annurev-cancerbio-030617-050216 . ISSN  2472-3428. S2CID  91120424.
  27. ^ abc Zhang EE, Liu AC, Hirota T, Miraglia LJ, Welch G, Pongsawakul PY и др. (октябрь 2009 г.). «Полногеномный РНК-интерференционный скрининг модификаторов циркадных часов в клетках человека». Cell . 139 (1): 199–210. doi :10.1016/j.cell.2009.08.031. PMC 2777987 . PMID  19765810. 
  28. ^ abcde Baggs JE, Price TS, DiTacchio L, Panda S, Fitzgerald GA, Hogenesch JB (март 2009 г.). Schibler U (ред.). "Сетевые особенности циркадных часов млекопитающих". PLOS Biology . 7 (3): e52. doi : 10.1371/journal.pbio.1000052 . PMC 2653556. PMID  19278294 . 
  29. ^ Brancaccio M, Edwards MD, Patton AP, Smyllie NJ, Chesham JE, Maywood ES, Hastings MH (январь 2019 г.). «Клеточно-автономные часы астроцитов управляют циркадным поведением млекопитающих». Science . 363 (6423): 187–192. Bibcode :2019Sci...363..187B. doi :10.1126/science.aat4104. PMC 6440650 . PMID  30630934. 
  30. ^ abcdef Ko CH, Takahashi JS (октябрь 2006 г.). «Молекулярные компоненты циркадных часов млекопитающих». Молекулярная генетика человека . 15 (Spec No 2): R271–R277. doi : 10.1093/hmg/ddl207 . PMC 3762864. PMID  16987893 . 
  31. ^ abcd Gallego M, Virshup DM (февраль 2007). «Посттрансляционные модификации регулируют ход циркадных часов». Nature Reviews. Molecular Cell Biology . 8 (2): 139–148. doi :10.1038/nrm2106. PMID  17245414. S2CID  27163437.
  32. ^ Бруннер М., Шафмейер Т. (май 2006 г.). «Транскрипционная и посттранскрипционная регуляция циркадных часов цианобактерий и нейроспор». Гены и развитие . 20 (9): 1061–1074. doi : 10.1101/gad.1410406 . PMID  16651653.
  33. ^ Koike N, Yoo SH, Huang HC, Kumar V, Lee C, Kim TK, Takahashi JS (октябрь 2012 г.). «Транскрипционная архитектура и ландшафт хроматина основных циркадных часов у млекопитающих». Science . 338 (6105): 349–354. Bibcode :2012Sci...338..349K. doi :10.1126/science.1226339. PMC 3694775 . PMID  22936566. 
  34. ^ Кодзима С., Шер-Чен Э.Л., Грин К.Б. (декабрь 2012 г.). «Циркадный контроль динамики полиаденилирования мРНК регулирует ритмическую экспрессию белков». Гены и развитие . 26 (24): 2724–2736. doi :10.1101/gad.208306.112. PMC 3533077. PMID 23249735  . 
  35. ^ ab Fustin JM, Doi M, Yamaguchi Y, Hida H, Nishimura S, Yoshida M и др. (ноябрь 2013 г.). «Зависимая от метилирования РНК-обработка РНК контролирует скорость циркадных часов». Cell . 155 (4): 793–806. doi : 10.1016/j.cell.2013.10.026 . PMID  24209618.
  36. ^ Адамович Y, Ладеуикс B, Голик M, Конерс MP, Эшер G (январь 2017 г.). «Ритмические уровни кислорода сбрасывают циркадные часы через HIF1α». Клеточный метаболизм . 25 (1): 93–101. doi : 10.1016/j.cmet.2016.09.014 . hdl : 1983/20e8b99f-eb56-4acb-8502-40749c482813 . PMID  27773695.
  37. ^ "Семинар NHLBI: "Циркадные часы на стыке здоровья и заболеваний легких" 28-29 апреля 2014 г. Краткое изложение". Национальный институт сердца, легких и крови. Сентябрь 2014 г. Архивировано из оригинала 4 октября 2014 г. Получено 20 сентября 2014 г.
  38. ^ Jansen HT, Leise T, Stenhouse G, Pigeon K, Kasworm W, Teisberg J и др. (2016). «Циркадные часы медведя не «спят» во время зимней спячки». Frontiers in Zoology . 13 : 42. doi : 10.1186/s12983-016-0173-x . PMC 5026772. PMID  27660641 . 
  39. ^ Beale AD, Whitmore D, Moran D (декабрь 2016 г.). «Жизнь в темной биосфере: обзор циркадной физиологии в «аритмичных» средах». Журнал сравнительной физиологии B: биохимическая, системная и экологическая физиология . 186 (8): 947–968. doi :10.1007/s00360-016-1000-6. PMC 5090016. PMID  27263116 . 
  40. ^ Смит ДГ (21 ноября 2017 г.). «Познакомьтесь с пауками, которые полностью бросают вызов тому, что мы знаем как джетлаг». Scientific American . Получено 21 ноября 2017 г.
  41. ^ Guarino B (14 ноября 2017 г.). «'Это безумие': у этих животных самые быстрые циркадные часы, обнаруженные в природе». Washington Post . Получено 21 ноября 2017 г.

Внешние ссылки