Общие побочные эффекты включают тошноту, чувство усталости, лихорадку, повышенный риск инфекций, низкое количество лейкоцитов и повреждение кожи во рту . [4] Другие побочные эффекты могут включать заболевания печени , легких , лимфому и сильную кожную сыпь. [4] Людей, находящихся на длительном лечении, следует регулярно проверять на наличие побочных эффектов. [4] Это небезопасно во время грудного вскармливания . [4] Людям с проблемами почек могут потребоваться более низкие дозы. [4] Он действует, блокируя использование организмом фолиевой кислоты . [4]
Метотрексат был впервые изготовлен в 1947 году и первоначально использовался для лечения рака, поскольку он был менее токсичен, чем существующие на тот момент методы лечения. [8] В 1956 году он предоставил первые лекарства от метастатического рака. [9] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [10] [11] Метотрексат доступен в виде непатентованного препарата . [4] В 2020 году это было 113-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в США: на него было выписано более 5 миллионов рецептов. [12] [13]
Медицинское использование
Химиотерапия
Метотрексат был первоначально разработан и продолжает использоваться для химиотерапии отдельно или в сочетании с другими препаратами. Он эффективен для лечения ряда онкологических заболеваний, в том числе солидных опухолей молочной железы, головы и шеи, легких, мочевого пузыря, а также острых лимфоцитарных лейкозов , неходжкинских лимфом, остеосаркомы, хориокарциномы и других трофобластических новообразований . [4] [14]
Аутоиммунные заболевания
Хотя метотрексат изначально был разработан как химиотерапевтический препарат, в более низких дозах он в целом является безопасным и хорошо переносимым препаратом при лечении некоторых аутоиммунных заболеваний.
Метотрексат является одним из препаратов первой линии лечения ревматоидного артрита. Кокрейновский обзор показал, что еженедельные дозы от 5 до 25 мг полезны при продолжительности терапии 12–52 недели, хотя в клинической практике они используются и в более долгосрочной перспективе. Частота прекращения лечения достигает 16% из-за побочных эффектов. [21] [18] [22] [23]
Использование низких доз метотрексата вместе с НПВП , такими как аспирин , или анальгетиками, такими как парацетамол , относительно безопасно у людей, получающих лечение от ревматоидного артрита, при соответствующем мониторинге. [24] Метотрексат также иногда используется в сочетании с другими традиционными БПВП , такими как сульфасалазин и гидроксихлорохин. [25]
Исследования и обзоры показали, что большинство пациентов с ревматоидным артритом, получавших метотрексат на срок до одного года, испытывали меньше боли, лучше функционировали, имели меньше опухших и болезненных суставов и в целом имели меньшую активность заболевания, как сообщали они сами и их врачи . Рентгеновские снимки также показали, что прогресс заболевания замедлился или остановился у многих людей, получавших метотрексат, при этом прогрессирование полностью остановилось примерно у 30% тех, кто получал препарат. [26] Было обнаружено, что у людей с ревматоидным артритом, получавших метотрексат, был меньший риск сердечно-сосудистых событий, таких как инфаркты миокарда и инсульты . [27]
Результаты систематического обзора сравнительной эффективности лечения раннего ревматоидного артрита показывают, что эффективность лечения может быть улучшена при комбинированной терапии с анти-ФНО или другими биологическими препаратами по сравнению с монотерапией метотрексатом. [15] [28]
Аналогичным образом, исследование 2016 года показало, что использование метотрексата в сочетании с агентами против ФНО является эффективным для лечения язвенного колита . [29]
Метотрексат также применяется при рассеянном склерозе [4] и иногда применяется при системной красной волчанке , при этом имеются предварительные данные в поддержку такого применения. [30]
Фолиевую кислоту обычно назначают одновременно с метотрексатом, чтобы минимизировать риск побочных эффектов. [20]
Побочные эффекты
К наиболее частым побочным эффектам относятся гепатотоксичность , стоматит , нарушения со стороны крови ( лейкопения , анемия и тромбойцитопения ), повышенный риск инфицирования, выпадение волос, тошнота, снижение аппетита, боли в животе, диарея, утомляемость, лихорадка, головокружение, сонливость, головная боль, острый пневмонит. и почечная недостаточность . [4] [18] [33] [14] Метотрексат также может вызывать мукозит . [34]
Метотрексатовый пневмонит является редким осложнением терапии, и, по данным последних исследований по лечению ревматоидного артрита, его частота снижается. [35] В контексте интерстициального заболевания легких при ревматоидном артрите лечение метотрексатом может быть связано с более низким уровнем заболеваемости ИЗЛ с течением времени. [ нужна цитата ]
Метотрексат тератогенен , поэтому рекомендуется прекратить его прием как минимум за 4 недели до беременности, а также избегать его приема во время беременности ( категория беременности X ) и во время грудного вскармливания. [36] Рекомендации были обновлены и теперь указывают, что партнеру-мужчине можно безопасно принимать препарат в любой момент при попытке зачатия. [37]
Сообщалось о реакциях со стороны центральной нервной системы на метотрексат, особенно при его введении интратекально ( непосредственно в спинномозговую жидкость ), которые включали миелопатии и лейкоэнцефалопатии . Он имеет множество побочных эффектов на кожу, особенно при введении в высоких дозах. [38]
Еще одним малоизученным, но серьезным возможным побочным эффектом метотрексата являются неврологические нарушения и потеря памяти. [39] Нейротоксичность может возникнуть в результате проникновения препарата через гематоэнцефалический барьер и повреждения нейронов коры головного мозга. Больные раком люди, получающие это лекарство, часто называют эти эффекты « химическим мозгом » или «химическим туманом». [39]
Взаимодействие с лекарственными средствами
Пенициллины могут снижать выведение метотрексата, что увеличивает риск токсичности. [4] Хотя их можно использовать вместе, рекомендуется усилить мониторинг. [4] Было обнаружено, что аминогликозиды неомицин и паромомицин снижают всасывание метотрексата в желудочно-кишечном тракте. [40] Пробенецид ингибирует выведение метотрексата, что увеличивает риск токсичности метотрексата. [40] Аналогичным образом, известно, что ретиноиды и триметоприм взаимодействуют с метотрексатом, вызывая аддитивную гепатотоксичность и гематотоксичность соответственно. [40]
Другие иммунодепрессанты, такие как циклоспорины, могут усиливать гематологические эффекты метотрексата, что потенциально может привести к его токсичности. [40] В многочисленных сообщениях о случаях заболевания также было обнаружено фатальное взаимодействие НПВП с метотрексатом. [40] Также зарегистрировано усиление гематологической токсичности метотрексата закисью азота . [40]
Коэнзим фолиевой кислоты (вверху) и противораковый препарат метотрексат (внизу) очень похожи по структуре. В результате метотрексат является конкурентным ингибитором многих ферментов, использующих фолаты.Метотрексат (зеленый) в комплексе с активным центром DHFR (синий)
Метотрексат – антиметаболит антифолатного типа . Считается, что он влияет на рак и ревматоидный артрит двумя разными путями. При раке метотрексат конкурентно ингибирует дигидрофолатредуктазу (ДГФР), фермент , который участвует в синтезе тетрагидрофолата . [41] [42] Сродство метотрексата к DHFR примерно в 1000 раз выше, чем у дигидрофолата. DHFR катализирует превращение дигидрофолата в активный тетрагидрофолат . [41] Тетрагидрофолат необходим для синтеза de novo нуклеозида тимидина , необходимого для синтеза ДНК . [41] Кроме того, фолат необходим для биосинтеза пуриновых и пиримидиновых оснований, поэтому синтез будет ингибироваться. Таким образом, метотрексат ингибирует синтез ДНК , РНК , тимидилатов и белков . [41]
Считается, что при лечении ревматоидного артрита ингибирование DHFR не является основным механизмом, а скорее задействовано несколько механизмов, включая ингибирование ферментов, участвующих в метаболизме пуринов , что приводит к накоплению аденозина ; ингибирование активации Т-клеток и подавление экспрессии молекул межклеточной адгезии Т-клетками; селективное подавление В-клеток ; повышение чувствительности активированных Т-клеток к CD95 ; и ингибирование активности метилтрансферазы, что приводит к дезактивации активности ферментов, имеющих отношение к функции иммунной системы. [43] [44] Другим механизмом действия МТХ является ингибирование связывания интерлейкина-1-бета с его рецептором на клеточной поверхности. [45] Таким образом, он действует как антицитокин.
История
На изображении показана открытая бутылка с метотрексатом — одним из первых химиотерапевтических препаратов, использованных в начале 1950-х годов.
В 1947 году группа исследователей под руководством Сидни Фарбера показала, что аминоптерин , химический аналог фолиевой кислоты , разработанный Йеллапрагадой Суббарао из Ледерле, может вызывать ремиссию у детей с острым лимфобластным лейкозом . Разработка аналогов фолиевой кислоты была вызвана открытием того, что прием фолиевой кислоты ухудшает лейкемию и что диета с дефицитом фолиевой кислоты может, наоборот, привести к улучшению; механизм действия этих эффектов в то время был еще неизвестен. [46] Другие аналоги фолиевой кислоты находились в разработке, и к 1950 году метотрексат (тогда известный как аметоптерин) был предложен для лечения лейкемии. [47] Исследования на животных, опубликованные в 1956 году, показали, что терапевтический индекс метотрексата был лучше, чем у аминоптерина, и поэтому клиническое использование аминоптерина было прекращено в пользу метотрексата. [ нужна цитата ]
В 1951 году Джейн К. Райт продемонстрировала использование метотрексата при солидных опухолях , показав ремиссию рака молочной железы. [48] Группа Райта была первой, кто продемонстрировал использование препарата при солидных опухолях, в отличие от лейкозов, которые представляют собой рак костного мозга . Мин Чиу Ли и его сотрудники затем продемонстрировали полную ремиссию у женщин с хориокарциномой и хориаденомой в 1956 г. [49] и в 1960 г. Wright et al. приводила к ремиссии грибовидного микоза . [50] [51]
Рекомендации
^ «Метотрексат - определение метотрексата на английском языке из Оксфордского словаря» . OxfordDictionaries.com . Архивировано из оригинала 22 октября 2012 года . Проверено 20 января 2016 г.
^ abcdefghijklmnopqrstu vw «Метотрексат». Американское общество фармацевтов системы здравоохранения . Архивировано из оригинала 8 октября 2016 года . Проверено 22 августа 2016 г.
^ «Список всех лекарств с предупреждениями о черном ящике, полученный FDA (используйте ссылки для загрузки полных результатов и просмотра запроса)» . nctr-crs.fda.gov . FDA . Проверено 22 октября 2023 г.
^ abcde «Дозирование Trexall, Rheumatrex (метотрексата), показания, взаимодействие, побочные эффекты и многое другое». Справочник Медскейп . ВебМД. Архивировано из оригинала 8 февраля 2014 года . Проверено 12 апреля 2014 г.
^ ab Bannwarth B, Labat L, Moride Y, Schaeverbeke T (январь 1994 г.). «Метотрексат при ревматоидном артрите. Обновление». Наркотики . 47 (1): 25–50. дои : 10.2165/00003495-199447010-00003. PMID 7510620. S2CID 46974070.
^ Снидер В. (2005). Открытие наркотиков: история. Джон Уайли и сыновья. п. 251. ИСБН9780470015520. Архивировано из оригинала 16 февраля 2017 года.
^ «Сегодняшние средства борьбы с раком становятся все лучше». Экономист . 14 сентября 2017 года . Проверено 16 сентября 2017 г.
^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Модельный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г. Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/325771 . ВОЗ/MVP/EMP/IAU/2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
^ Всемирная организация здравоохранения (2021). Примерный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 22-й список (2021 г.) . Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/345533 . ВОЗ/MHP/HPS/EML/2021.02.
^ «300 лучших 2020 года». КлинКальк . Проверено 7 октября 2022 г.
^ «Метотрексат - Статистика использования лекарств» . КлинКальк . Проверено 7 октября 2022 г.
^ ab «Таблетки Метотрексата 2,5 мг - Краткое описание характеристик продукта (SmPC) - (emc)» . www.medicines.org.uk . Проверено 19 февраля 2023 г.
^ аб Донахью К.Э., Гартленер Г., Шульман Э.Р., Йонас Б., Кокер-Швиммер Э., Патель С.В. и др. (2018). Лекарственная терапия раннего ревматоидного артрита: обновленный систематический обзор. Сравнительные обзоры эффективности AHRQ. Роквилл (Мэриленд): Агентство исследований и качества здравоохранения (США). ПМИД 30199187.
^ Херфарт Х.Х., Лонг, доктор медицины, Исаакс К.Л. (2012). «Метотрексат: недостаточно используется и игнорируется?». Пищеварительные заболевания . 30 (Приложение 3): 112–8. дои : 10.1159/000342735. ПМЦ 4629813 . ПМИД 23295701.
^ Бём И.Б., Бём Г.А., Бауэр Р. (1998). «Лечение кожной красной волчанки с помощью низких доз метотрексата: показание к модуляции воспалительных механизмов». Ревматол Int . 18 (2): 59–62. дои : 10.1515/cclm.1993.31.10.667. PMID 9782534. S2CID 25311594.
^ abc Росси С, изд. (2013). Справочник австралийских лекарственных средств (изд. 2013 г.). Аделаида: Фонд австралийского справочника по лекарственным средствам. ISBN978-0-9805790-9-3.
^ Объединенный формулярный комитет (2013). Британский национальный формуляр (BNF) (65 изд.). Лондон, Великобритания: Фармацевтическая пресса. ISBN978-0-85711-084-8.
^ аб «Метотрексат». Против артрита . Проверено 19 февраля 2023 г.
^ Лопес-Оливо М.А., Сиддханаматха Х.Р., Ши Б., Тагвелл П., Уэллс Г.А., Суарес-Альмасор М.Э. (июнь 2014 г.). «Метотрексат для лечения ревматоидного артрита». Кокрановская база данных систематических обзоров . 2014 (6): CD000957. дои : 10.1002/14651858.CD000957.pub2. ПМК 7047041 . ПМИД 24916606.
^ Кронштейн Б.Н. (июнь 2005 г.). «Низкие дозы метотрексата: основа лечения ревматоидного артрита». Фармакологические обзоры . 57 (2): 163–72. дои :10.1124/пр.57.2.3. PMID 15914465. S2CID 1643606.
^ Американские рекомендации по ревматоидному артриту (февраль 2002 г.). «Руководство по лечению ревматоидного артрита: обновление 2002 г.». Артрит и ревматизм . 46 (2): 328–46. дои :10.1002/арт.10148. ПМИД 11840435.
^ Колебатч А.Н., Маркс Дж.Л., Эдвардс С.Дж. (ноябрь 2011 г.). «Безопасность нестероидных противовоспалительных препаратов, включая аспирин и парацетамол (ацетаминофен) у людей, получающих метотрексат при воспалительном артрите (ревматоидный артрит, болезнь Бехтерева, псориатический артрит, другие спондилоартриты)». Кокрейновская база данных систематических обзоров (11): CD008872. дои : 10.1002/14651858.CD008872.pub2. ПМИД 22071858.
^ «Метотрексат и его применение при ревматоидном артрите (РА)». НРАС . Проверено 19 февраля 2023 г.
^ Вайнблатт МЭ (2013). «Метотрексат при ревматоидном артрите: четверть века развития». Труды Американской клинической и климатологической ассоциации . 124 : 16–25. ПМЦ 3715949 . ПМИД 23874006.
^ Маркс JL, Эдвардс CJ (июнь 2012 г.). «Защитный эффект метотрексата у больных ревматоидным артритом и сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями». Терапевтические достижения в области заболеваний опорно-двигательного аппарата . 4 (3): 149–57. дои : 10.1177/1759720X11436239. ПМК 3400102 . ПМИД 22850632.
^ Донахью К.Э., Шульман Э.Р., Гартленер Г., Йонас Б.Л., Кокер-Швиммер Э., Патель С.В. и др. (октябрь 2019 г.). «Сравнительная эффективность сочетания метотрексата с биологической лекарственной терапией по сравнению с монотерапией метотрексатом или биологическими препаратами при раннем ревматоидном артрите у взрослых: систематический обзор и сетевой метаанализ». Журнал общей внутренней медицины . 34 (10): 2232–2245. дои : 10.1007/s11606-019-05230-0. ПМК 6816735 . ПМИД 31388915.
^ Херфарт HH (1 января 2016 г.). «Метотрексат при воспалительных заболеваниях кишечника - новые разработки». Пищеварительные заболевания . 34 (1–2): 140–6. дои : 10.1159/000443129. ПМЦ 4820247 . ПМИД 26981630.
^ Цанг-А-Сджо М.В., Bultink IE (2015). «Системная красная волчанка: обзор синтетических препаратов». Экспертное заключение по фармакотерапии . 16 (18): 2793–806. дои : 10.1517/14656566.2015.1101448. PMID 26479437. S2CID 36049926. ] На сегодняшний день опубликованы три небольших [86–88] РКИ у пациентов с СКВ, включая в общей сложности 76 пациентов в активной группе.
^ Мол Ф, Мол БВ, Анкум ВМ, ван дер Вин Ф, Хажениус П.Дж. (2008). «Современные данные о хирургическом вмешательстве, системном метотрексате и выжидательной терапии при лечении трубной внематочной беременности: систематический обзор и метаанализ». Обновление репродукции человека . 14 (4): 309–19. дои : 10.1093/humupd/dmn012 . ПМИД 18522946.
^ «Медикаментозный аборт - Клиника Мэйо». www.mayoclinic.org . Проверено 10 июля 2022 г.
^ «BNF доступен только в Великобритании». ХОРОШИЙ . Проверено 19 февраля 2023 г.
^ Олифф А., Блейер В.А., Поплак Д.Г. (1 сентября 1979 г.). «Метотрексат-индуцированный мукозит полости рта и концентрации метотрексата в слюне». Химиотерапия и фармакология рака . 2 (3): 225–226. дои : 10.1007/BF00258300. PMID 313282. S2CID 6273303.
^ Фрагулис Г.Е., Никифору Э., Ларсен Дж., Корстен П., Конвей Р. (2019). «Метотрексат-ассоциированный пневмонит и ревматоидный артрит-интерстициальное заболевание легких: современные концепции диагностики и лечения». Границы в медицине . 6 : 238. doi : 10.3389/fmed.2019.00238 . ПМК 6819370 . ПМИД 31709258.
^ Громница-Иле Э, Крюгер К (1 сентября 2010 г.). «Применение метотрексата у молодых пациентов в отношении репродуктивной системы». Клиническая и экспериментальная ревматология . 28 (5 Приложение 61): С80-4. ПМИД 21044438.
^ Рассел, М.Д., Дей М., Флинт Дж., Дэви П., Аллен А., Кроссли А. и др. (Рабочая группа по стандартам, аудиту и руководствам BSR) (ноябрь 2022 г.). «Резюме: Рекомендации Британского общества ревматологов по назначению препаратов при беременности и грудном вскармливании: иммуномодулирующие противоревматические препараты и кортикостероиды». Ревматология . 62 (4): 1370–1387. doi : 10.1093/ревматология/keac558. ПМК 10070067 . ПМИД 36318965.
^ Шейнфельд Н. (декабрь 2006 г.). «Три случая токсических кожных высыпаний, связанных с метотрексатом, и подборка кожных высыпаний, вызванных метотрексатом». Дерматологический онлайн-журнал . 12 (7): 15. дои :10.5070/D30NQ2C0BX. ПМИД 17459301.
^ аб Хафнер Д.Л. (август 2009 г.). «Затерянный в тумане: понимание «химии мозга»". Уход . 39 (8): 42–5. doi : 10.1097/01.nurse.0000358574.56241.2f. PMID 19633502. S2CID 9456346.
^ abcdefg Брейфилд А, изд. (6 января 2014 г.). «Метотрексат». Мартиндейл: Полный справочник лекарств . Фармацевтическая пресса . Проверено 12 апреля 2014 г.
^ abcd Раджагопалан П.Т., Чжан З., МакКорт Л., Дуайер М., Бенкович С.Дж., Хаммес Г.Г. (октябрь 2002 г.). «Взаимодействие дигидрофолатредуктазы с метотрексатом: ансамблевая и одномолекулярная кинетика». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (21): 13481–6. Бибкод : 2002PNAS...9913481R. дои : 10.1073/pnas.172501499 . ПМК 129699 . ПМИД 12359872.
^ Гудселл DS (август 1999 г.). «Молекулярная перспектива: метотрексат». Онколог . 4 (4): 340–1. doi : 10.1634/теонколог.4-4-340 . ПМИД 10476546.
^ Весселс Дж.А., Хейзинга Т.В., Гучелаар Х.Дж. (март 2008 г.). «Последние открытия о фармакологическом действии метотрексата при лечении ревматоидного артрита». Ревматология . 47 (3): 249–55. doi : 10.1093/ревматология/kem279 . ПМИД 18045808.
^ Бём I (июнь 2004 г.). «Увеличение количества B-клеток периферической крови, экспрессирующих молекулы CD5 в сочетании с аутоантителами, у пациентов с красной волчанкой и свидетельства избирательного снижения их модуляции». Биомедицина и фармакотерапия . 58 (5): 338–43. doi :10.1016/j.biopha.2004.04.010. ПМИД 15194170.
^ Броди М., Бём И., Бауэр Р. (октябрь 1993 г.). «Механизм действия метотрексата: экспериментальные доказательства того, что метотрексат блокирует связывание интерлейкина 1 бета с рецептором интерлейкина 1 на клетках-мишенях». Европейский журнал клинической химии и клинической биохимии . 31 (10): 667–74. CiteSeerX 10.1.1.633.8921 . дои : 10.1515/cclm.1993.31.10.667. PMID 8292668. S2CID 25311594.
^ Бертино-младший (2000). «Метотрексат: исторические аспекты». В Кронштейн Б.Н., Бертино-младший (ред.). Метотрексат . Базель: Биркхойзер. ISBN978-3-7643-5959-1.[ нужна страница ]
^ Мейер Л.М., Миллер Ф.Р., Роуэн М.Дж., Бок Г., Руцки Дж. (сентябрь 1950 г.). «Лечение острого лейкоза аметоптерином (4-амино, 10-метилптероилглутаминовая кислота)». Акта гематологическая . 4 (3): 157–67. дои : 10.1159/000203749. ПМИД 14777272.
^ Райт Дж.К., Пригот А., Райт Б., Вайнтрауб С., Райт Л.Т. (июль 1951 г.). «Оценка антагонистов фолиевой кислоты у взрослых с неопластическими заболеваниями: исследование 93 пациентов с неизлечимыми новообразованиями». Журнал Национальной медицинской ассоциации . 43 (4): 211–40. ПМК 2616951 . ПМИД 14850976.
^ Герц Р., Ли MC, Спенсер Д.Б. (ноябрь 1956 г.). «Влияние терапии метотрексатом на хориокарциному и хориаденому». Труды Общества экспериментальной биологии и медицины . 93 (2): 361–6. дои : 10.3181/00379727-93-22757. PMID 13379512. S2CID 22939197.
^ Райт Дж.К., Гампорт С.Л., Голомб FM (ноябрь 1960 г.). «Ремиссии, достигнутые при применении метотрексата у больных грибовидным микозом». Отчеты о химиотерапии рака . 9 :11–20. ПМИД 13786791.
^ Райт Дж.К., Лайонс М.М., Уокер Д.Г., Голомб Ф.М., Гампорт С.Л., Медрек Т.Дж. (август 1964 г.). «Наблюдения по использованию химиотерапевтических средств против рака у больных грибовидным микозом». Рак . 17 (8): 1045–62. doi : 10.1002/1097-0142(196408)17:8<1045::AID-CNCR2820170811>3.0.CO;2-S . ПМИД 14202592.
Внешние ссылки
«Метотрексат». Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
Статья Национального общества ревматоидного артрита (NRAS) о метотрексате
Статья MedlinePlus о инъекциях метотрексата от NIH