stringtranslate.com

Теофиллин

Таблетки пролонгированного действия теофиллина в Японии.

Теофиллин , также известный как 1,3-диметилксантин , представляет собой препарат, который ингибирует фосфодиэстеразу и блокирует аденозиновые рецепторы . [1] Он используется для лечения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и астмы . [2] Его фармакология аналогична другим препаратам метилксантина (например, теобромину и кофеину ). [1] Следовые количества теофиллина естественным образом присутствуют в чае , кофе , шоколаде , мате , гуаране и орехах кола . [1] [3]

Название «теофиллин» происходит от слова «Тея» — прежнего названия рода чая + устаревшего греческого φύλλον (фуллон, «лист») + -ine.

Медицинское использование

Основные действия теофиллина включают: [2]

Основными терапевтическими применениями теофиллина являются лечение: [2]

Повышение производительности в спорте

Теофиллин и другие метилксантины часто используются из-за их воздействия на спортивные результаты, поскольку эти препараты повышают бдительность, бронходилатацию, а также увеличивают скорость и силу сердечных сокращений. [9] Существует противоречивая информация о ценности теофиллина и других метилксантинов в качестве профилактики астмы, вызванной физической нагрузкой . [10]

Побочные эффекты

Применение теофиллина осложняется его взаимодействием с различными лекарственными средствами и тем, что он имеет узкое терапевтическое окно (<20 мкг/мл). [2] Его использование необходимо контролировать путем прямого измерения уровня теофиллина в сыворотке, чтобы избежать токсичности . Он также может вызывать тошноту, диарею, учащение пульса, нарушение сердечного ритма и возбуждение ЦНС (головные боли, бессонница , раздражительность, головокружение и предобморочное состояние ). [2] [11] Судороги также могут возникать в тяжелых случаях токсичности и считаются неотложной неврологической ситуацией. [2]

Его токсичность увеличивается эритромицином , циметидином и фторхинолонами , такими как ципрофлоксацин . Некоторые препараты теофиллина на основе липидов могут привести к повышению токсичного уровня теофиллина при приеме с жирной пищей, эффект, называемый сбросом дозы , но этого не происходит с большинством препаратов теофиллина. [12] Токсичность теофиллина можно лечить с помощью бета-блокаторов . Помимо судорог, серьезную озабоченность вызывают тахиаритмии. [13] Теофиллин не следует использовать в сочетании с СИОЗС флувоксамином . [14] [15]

Спектроскопия

УФ-видимая спектроскопия

Теофиллин растворим в 0,1 н. NaOH и максимально поглощает при длине волны 277 нм с коэффициентом экстинкции 10200 (см -1 M -1 ). [16]

Спектроскопия протонного ядерного магнитного резонанса ( 1 H-ЯМР)

Характерные сигналы, отличающие теофиллин от родственных метилксантинов, составляют примерно 3,23δ и 3,41δ, что соответствует уникальному метилированию, которым обладает теофиллин. Оставшийся протонный сигнал при 8,01δ соответствует протону имидазольного кольца, не перешедшему между азотом. Переносимый протон между азотом является переменным протоном и проявляет сигнал только при определенных условиях. [17]

Спектроскопия ядерного магнитного резонанса углерода ( 13 C-ЯМР)

Уникальному метилированию теофиллина соответствуют следующие сигналы: 27,7δ и 29,9δ. Остальные сигналы соответствуют атомам углерода, характерным для ксантинового остова. [18]

Природные явления

Теофиллин естественным образом содержится в какао-бобах . Сообщалось, что в какао-бобах Criollo его содержание достигает 3,7 мг/г . [19]

Следовые количества теофиллина также обнаруживаются в заваренном чае , хотя в заваренном чае содержится всего около 1 мг/л [20] , что значительно меньше терапевтической дозы.

Следовые количества теофиллина также содержатся в гуаране ( Paullinia cupana ) и орехах кола . [21]

Фармакология

Фармакодинамика

Как и другие метилированные производные ксантина , теофиллин является одновременно

  1. конкурентный неселективный ингибитор фосфодиэстеразы , который повышает внутриклеточные уровни цАМФ и цГМФ , [2] [22] активирует PKA , ингибирует TNF-альфа [23] [24] и ингибирует синтез лейкотриенов [25] , а также уменьшает воспаление и врожденный иммунитет [25]
  2. неселективный антагонист аденозиновых рецепторов , почти в равной степени противодействующий рецепторам А1, А2 и А3, что объясняет многие его сердечные эффекты. [2] [26] Теофиллин активирует деацетилазы гистонов . [2]

Фармакокинетика

Поглощение

При внутривенном введении теофиллина биодоступность составляет 100%. [27]

Распределение

Теофиллин распределяется во внеклеточной жидкости, в плаценте, материнском молоке и в центральной нервной системе. Объем распределения — 0,5 л/кг. Связывание с белками составляет 40%. [ нужна медицинская ссылка ]

Метаболизм

Теофиллин интенсивно метаболизируется в печени. [2] Он подвергается N -деметилированию посредством цитохрома P450 1A2 . Метаболизируется параллельными путями первого порядка и Михаэлиса-Ментена . Метаболизм может стать насыщенным (нелинейным) даже в пределах терапевтического диапазона. Небольшое увеличение дозы может привести к непропорционально большому увеличению концентрации в сыворотке крови. Метилирование кофеина также важно у детей грудного возраста. Курильщики и люди с печеночной недостаточностью метаболизируют его по-разному. [2] Курение сигарет и марихуаны индуцирует метаболизм теофиллина, увеличивая метаболический клиренс препарата. [28] [29]

Экскреция

Теофиллин выводится с мочой в неизмененном виде (до 10%). Клиренс препарата увеличивается у детей (от 1 года до 12 лет), подростков (от 12 до 16 лет), взрослых курильщиков, курильщиков пожилого возраста, а также при муковисцидозе и гипертиреозе . Клиренс препарата снижается при следующих состояниях: пожилой возраст, острая застойная сердечная недостаточность, цирроз печени, гипотиреоз и лихорадочные вирусные заболевания. [2]

Период полувыведения варьируется : 30 часов для недоношенных новорожденных, 24 часа для новорожденных, 3,5 часа для детей в возрасте от 1 до 9 лет, 8 часов для взрослых некурящих, 5 часов для взрослых курильщиков, 24 часа для людей с печеночной недостаточностью , 12 часов для лиц с застойной сердечной недостаточностью класса I-II по NYHA , 24 часа для лиц с застойной сердечной недостаточностью класса III-IV по NYHA, 12 часов для пожилых людей. [ нужна медицинская ссылка ]

История

Теофиллин был впервые извлечен из чайных листьев и химически идентифицирован около 1888 года немецким биологом Альбрехтом Косселем . [30] [31] Семь лет спустя химический синтез , начинающийся с 1,3-диметилмочевой кислоты, был описан Эмилем Фишером и Лоренцем Ахом. [32] Синтез пуринов Траубе , альтернативный метод синтеза теофиллина, был предложен в 1900 году другим немецким ученым, Вильгельмом Траубе . [33] Первое клиническое применение теофиллина произошло в 1902 году в качестве мочегонного средства . [34] Прошло еще 20 лет, прежде чем о нем впервые сообщили как о средстве лечения астмы. [35] До 1970-х годов препарат назначался в виде сиропа под названиями Theostat 20 и Theostat 80, а к началу 1980-х годов - в форме таблеток под названием Quibron.

Рекомендации

  1. ^ abc "Теофиллин". PubChem, Национальная медицинская библиотека США. 26 августа 2023 г. Проверено 2 сентября 2023 г.
  2. ^ abcdefghijkl Barnes PJ (октябрь 2013 г.). «Теофиллин». Американский журнал респираторной медицины и медицины интенсивной терапии . 188 (8): 901–906. doi :10.1164/rccm.201302-0388PP. ПМИД  23672674.
  3. ^ Рабочая группа IARC по оценке канцерогенных рисков для человека (1991). «Кофе, чай, мате, метилксантины и метилглиоксаль». Монографии МАИР по оценке канцерогенных рисков для человека . 51 . Международное агентство по исследованию рака: 391–419. ПМЦ 7681294 . ПМИД  2033791. 
  4. ^ Элдридж, Флорида, Милхорн, Д.Э., Кили Дж.П. (ноябрь 1985 г.). «Антагонизм теофиллина в отношении торможения дыхания, вызванного аденозином». Журнал прикладной физиологии . 59 (5): 1428–1433. дои : 10.1152/яп.1985.59.5.1428. ПМИД  4066573.
  5. ↑ Махемути Г., Чжан Х., Ли Дж., Тиливаэрди Н., Рен Л. (10 января 2018 г.). «Эффективность и побочные эффекты внутривенного теофиллина при острой астме: систематический обзор и метаанализ». Дизайн, разработка и терапия лекарств . 12 : 99–120. дои : 10.2147/DDDT.S156509 . ПМК 5768195 . ПМИД  29391776. 
  6. ^ Мяо Ю., Чжоу Ю., Чжао С. и др. (19 сентября 2022 г.). «Сравнительная эффективность и безопасность цитрата кофеина и аминофиллина при лечении апноэ недоношенных: систематический обзор и метаанализ». ПЛОС ОДИН . 17 (9): e0274882. Бибкод : 2022PLoSO..1774882M. дои : 10.1371/journal.pone.0274882 . ПМЦ 9484669 . ПМИД  36121807. 
  7. ^ Хунг К.К., Хо CN, Чен И.В., Хунг И.Ю., Лин MC, Лин CM и др. (август 2021 г.). «Влияние аминофиллина на частоту и тяжесть постпункционной головной боли: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований». Анестезия, реаниматология и медицина боли . 40 (4): 100920. doi :10.1016/j.accpm.2021.100920. PMID  34186265. S2CID  235686558.
  8. ^ Барати-Болдаджи Р., Шоджаи-Заргани С., Мехраби М., Амини А., Сафарпур А.Р. (апрель 2023 г.). «Профилактика и лечение постпункционной головной боли аминофиллином или теофиллином: систематический обзор и метаанализ». Анестезия и медицина боли . 18 (2): 177–189. дои : 10.17085/ап.22247. ПМЦ 10183611 . ПМИД  37183286. 
  9. ^ Watson CJ, Stone GL, Overbeek DL, Chiba T, Burns MM (февраль 2022 г.). «Стимулирующие препараты и Олимпийские игры». Журнал внутренней медицины . 291 (2): 181–196. дои : 10.1111/joim.13431. PMID  35007384. S2CID  245855348.
  10. ^ Пигакис К.М., Ставру В.Т., Пантазопулос И, Даниил З., Контоподи АК, Гугургулянис К. (январь 2022 г.). «Вызванный физическими упражнениями бронхоспазм у элитных спортсменов». Куреус . 14 (1): e20898. дои : 10.7759/cureus.20898 . ПМЦ 8807463 . ПМИД  35145802. 
  11. ^ «Теофиллин». Информация о лекарствах MedlinePlus . Национальная медицинская библиотека США. Архивировано из оригинала 5 июля 2016 года.
  12. ^ Хенделес Л., Вайнбергер М., Милавец Г., Хилл М., Воган Л. (июнь 1985 г.). «Вызванный пищей «сброс дозы» теофиллинового продукта, принимаемого один раз в день, как причина токсичности теофиллина». Грудь . 87 (6): 758–765. дои : 10.1378/сундук.87.6.758. PMID  3996063. S2CID  1133968.
  13. ^ Сенефф М., Скотт Дж., Фридман Б., Смит М. (июнь 1990 г.). «Острая токсичность теофиллина и использование эсмолола для устранения сердечно-сосудистой нестабильности». Анналы неотложной медицины . 19 (6): 671–673. дои : 10.1016/s0196-0644(05)82474-6. ПМИД  1971502.
  14. ^ ДеВейн CL, Марковиц Дж.С., Хардести С.Дж., Манди С., Гилл Х.С. (сентябрь 1997 г.). «Токсичность теофиллина, вызванная флувоксамином». Американский журнал психиатрии . 154 (9): 1317–1318. дои : 10.1176/ajp.154.9.1317b. ПМИД  9286199.
  15. ^ Спербер А.Д. (ноябрь 1991 г.). «Токсическое взаимодействие между флувоксамином и теофиллином пролонгированного действия у 11-летнего мальчика». Безопасность лекарств . 6 (6): 460–462. дои : 10.2165/00002018-199106060-00006. PMID  1793525. S2CID  21875026.
  16. ^ Шак Дж.А., Вакслер С.Х. (ноябрь 1949 г.). «УФ-спектрофотометрический метод определения теофиллина и теобромина в крови и тканях». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 97 (3): 283–291. ПМИД  15392550.
  17. ^ Шелке РУ, Дегани М.С., Раджу А., Рэй МК, Раджан М.Г. (август 2016 г.). «Открытие фрагментов для создания азотных гетероциклов в качестве ингибиторов дигидрофолатредуктазы микобактерий туберкулеза». Архив фармации . 349 (8): 602–613. дои : 10.1002/ardp.201600066. PMID  27320965. S2CID  40014874.
  18. ^ Пфляйдерер W (февраль 2008 г.). «Птеридины. Часть CXIX. Новая птеридин-пуриновая трансформация». Helvetica Chimica Acta . 91 (2): 338–353. doi : 10.1002/hlca.200890039.
  19. ^ Апгар Дж.Л., Тарка-младший С.М. (1998). «Состав метилксантина, особенности потребления какао и шоколадных продуктов и их использование». В Спиллер Г.А. (ред.). Кофеин . ЦРК Пресс. п. 171. ИСБН 978-0-8493-2647-9. Проверено 10 ноября 2013 г.
  20. ^ «ТАБЛИЦА 2а: Концентрация кофеина, теобромина и теофиллина в чайных продуктах» . Информационный листок по надзору за продуктами питания № 103 . MAFF, Министерство здравоохранения и исполнительная власть Шотландии. Архивировано из оригинала 27 сентября 2006 г.
  21. ^ Беллиардо Ф, Мартелли А, Валле М.Г. (май 1985 г.). «Определение кофеина и теофиллина с помощью ВЭЖХ в образцах Paullinia cupana Kunth (гуарана) и Cola spp.». Zeitschrift für Lebensmittel-Untersuruchung und-Forschung . 180 (5): 398–401. дои : 10.1007/BF01027774. PMID  4013524. S2CID  40205323.
  22. ^ Ессаян Д.М. (ноябрь 2001 г.). «Циклические нуклеотидные фосфодиэстеразы». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 108 (5): 671–680. дои : 10.1067/май.2001.119555 . ПМИД  11692087.
  23. ^ Дери Дж., Мартинс Дж.О., Мельбостад Х., Лумис В.Х., Коимбра Р. (июнь 2008 г.). «Понимание регуляции продукции TNF-альфа в мононуклеарных клетках человека: эффекты неспецифического ингибирования фосфодиэстеразы». Клиники . 63 (3): 321–328. дои : 10.1590/S1807-59322008000300006. ПМК 2664230 . ПМИД  18568240. 
  24. ^ Маркес Л.Дж., Чжэн Л., Пулакис Н., Гузман Дж., Костабель У. (февраль 1999 г.). «Пентоксифиллин ингибирует выработку TNF-альфа альвеолярными макрофагами человека». Американский журнал респираторной медицины и медицины интенсивной терапии . 159 (2): 508–511. doi : 10.1164/ajrccm.159.2.9804085. ПМИД  9927365.
  25. ^ аб Петерс-Голден М., Канетти С., Манкузо П., Коффи М.Дж. (январь 2005 г.). «Лейкотриены: недооцененные медиаторы врожденных иммунных реакций». Журнал иммунологии . 174 (2): 589–594. дои : 10.4049/jimmunol.174.2.589 . ПМИД  15634873.
  26. ^ Дейли Дж.В., Джейкобсон К.А., Укена Д. (1987). «Аденозиновые рецепторы: разработка селективных агонистов и антагонистов». Прогресс клинических и биологических исследований . 230 (1): 41–63. ПМИД  3588607.
  27. ^ Гриффин JP (2009). Учебник фармацевтической медицины (6-е изд.). Чичестер: Уайли-Блэквелл. ISBN 978-1-4051-8035-1.
  28. ^ Дженн Дж.В., Нагасава Х.Т., Томпсон Р.Д. (март 1976 г.). «Связь метаболитов теофиллина в моче с уровнем теофиллина в сыворотке». Клиническая фармакология и терапия . 19 (3): 375–381. дои : 10.1002/cpt1976193375. PMID  1261172. S2CID  33943915.
  29. ^ Юско В.Дж., Шентаг Дж.Дж., Кларк Дж.Х., Гарднер М., Юрчак А.М. (октябрь 1978 г.). «Усиленная биотрансформация теофиллина у курильщиков марихуаны и табака». Клиническая фармакология и терапия . 24 (4): 405–410. дои : 10.1002/cpt1978244406. PMID  688731. S2CID  44613672.
  30. ^ Коссель А (1888). «Über eine neue Base aus dem Pflanzenreich» [О новой базе из царства растений]. Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft [ Отчеты Немецкого химического общества ] (на немецком языке). 21 : 2164–2167. дои : 10.1002/cber.188802101422.
  31. ^ Коссель А (1889). «Über das Theophyllin, einen neuen Bestandtheil des Thees» [О теофиллине, новом компоненте чая]. Zeitschrift für Physiologische Chemie Хоппе-Зейлера [ Журнал физиологической химии Хоппе-Зейлера ] (на немецком языке). 13 : 298–308.
  32. ^ Фишер Э, Ах Л (1895). «Synthese des Caffeins» [Синтез кофеина]. Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft [ Отчеты Немецкого химического общества ] (на немецком языке). 28 (3): 3139. doi :10.1002/cber.189502803156.
  33. ^ Траубе В. (1900). «Der Synthetische Aufbau der Harnsäure, des Xanthins, Theobromins, Theophyllins und Caffeïns aus der Cyanessigsäure» [Синтетическая структура мочевой кислоты, ксантина, теобромина, теофиллина и кофеина из цианоуксусной кислоты]. Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft [ Отчеты Немецкого химического общества ] (на немецком языке). 33 (3): 3035–3056. дои : 10.1002/cber.19000330352.
  34. ^ Минковский О (1902). «Über Theocin (Theophyllin) als Diureticum» [О теоцине (теофиллине) как мочегонном средстве]. Therapie der Gegenwart [ Терапия настоящего ] (на немецком языке). 43 : 490–493.
  35. ^ Шульце-Вернингхаус Г, Мейер-Сюдов Дж (март 1982 г.). «Клиническая и фармакологическая история теофиллина: первый отчет о бронхоспазмолитическом действии у человека, сделанный С.Р. Хиршем во Франкфурте (на Майне) 1922 г.». Клиническая аллергия . 12 (2): 211–215. doi :10.1111/j.1365-2222.1982.tb01641.x. PMID  7042115. S2CID  38178598.
Викискладе есть медиафайлы, связанные с теофиллином .