stringtranslate.com

Антагонист 5-HT3

Антагонисты 5-HT 3 , неофициально известные как « сетроны », представляют собой класс препаратов , которые действуют как антагонисты рецепторов 5-HT 3 , подтипа серотониновых рецепторов, обнаруженных в окончаниях блуждающего нерва и в определенных областях мозга. За исключением алосетрона и силансетрона , которые используются при лечении синдрома раздраженного кишечника , все антагонисты 5-HT 3 являются противорвотными средствами , используемыми для профилактики и лечения тошноты и рвоты. Они особенно эффективны в контроле тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией рака , и считаются золотым стандартом для этой цели. [1]

Антагонисты 5-HT3 могут быть идентифицированы по суффиксу -сетрон [2] и классифицируются под кодом A04AA Системы анатомо-терапевтическо-химической классификации ВОЗ .

Медицинское применение

Антагонисты 5-HT 3 наиболее эффективны в профилактике и лечении тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией (CINV), особенно вызванной высокоэметогенными препаратами , такими как цисплатин ; при использовании для этой цели их можно назначать отдельно или, чаще, с глюкокортикоидом , обычно дексаметазоном . Обычно их вводят внутривенно , незадолго до введения химиотерапевтического агента, [3] хотя некоторые авторы утверждают, что пероральный прием может быть предпочтительнее. [4] Сопутствующее введение антагониста рецептора NK 1 , такого как апрепитант , значительно повышает эффективность антагонистов 5-HT 3 в профилактике как острой, так и отсроченной CINV. [5]

Антагонисты 5-HT 3 также показаны для профилактики и лечения тошноты и рвоты, вызванных радиацией (RINV), когда это необходимо, и послеоперационной тошноты и рвоты (PONV). Хотя они более эффективны в контроле CINV — когда они полностью останавливают симптомы у 70% людей и уменьшают их у оставшихся 30% — они так же эффективны, как и другие средства для PONV.

Текущие данные свидетельствуют о том, что антагонисты 5-HT 3 неэффективны в борьбе с укачиванием . [6] [7] [8] Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование ондансетрона для лечения укачивания у персонала воздушной скорой помощи показало субъективное улучшение, но оно не было статистически значимым . [9]

Доступные агенты

Алосетрон и силансетрон — последний был разработан Solvay , но никогда не был одобрен FDA — не являются противорвотными средствами; вместо этого они показаны при лечении подтипа синдрома раздраженного кишечника, где диарея является доминирующим симптомом. Алосетрон был отозван с рынка США в 2000 году из-за неприемлемо частых тяжелых побочных эффектов, включая ишемический колит , и доступен только через ограничительную программу для пациентов, которые соответствуют определенным требованиям. [23]

Некоторые прокинетические препараты, такие как цизаприд , рензаприд и метоклопрамид , хотя и не являются антагонистами 5-HT 3 , обладают некоторым слабым антагонистическим эффектом на рецептор 5-HT 3 . Галанолактон , дитерпеноид, содержащийся в имбире , является антагонистом 5-HT 3 и, как полагают, по крайней мере частично опосредует противорвотную активность этого растения. [24] [25] Миртазапин является тетрациклическим антидепрессантом с эффектами антагониста 5-HT 2 и 5-HT 3 , который также обладает сильными противорвотными свойствами, однако он также обладает сильным седативным эффектом. Исследования показывают, что миртазапин столь же эффективен при лечении тошноты и рвоты, связанных с химиотерапией, как и стандартные методы лечения; он также дешевле и имеет меньше побочных эффектов, чем типичные противорвотные средства, и его антидепрессантные свойства могут быть дополнительным преимуществом для онкологических больных. [26] Миртазапин также использовался при лечении гастропареза с нарушением моторики из-за его противорвотного действия. [27] Оланзапин , атипичный антипсихотик с противорвотными свойствами, аналогичными свойствам миртазапина, также показывает многообещающие результаты при лечении тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией. [26]

Побочные эффекты

Побочных эффектов, связанных с использованием антагонистов 5-HT 3, немного ; наиболее распространенными являются запор или диарея , головная боль и головокружение . [28] В отличие от антигистаминных препаратов с противорвотными свойствами, таких как циклизин , антагонисты 5-HT 3 не оказывают седативного эффекта и не вызывают экстрапирамидных эффектов , как это иногда делают фенотиазины (например, прохлорперазин ).

Все антагонисты 5-HT3 были связаны с бессимптомными изменениями электрокардиограммы , такими как удлинение интервалов PT и QTc и некоторые аритмии . [28] Клиническое значение этих побочных эффектов неизвестно.

Фармакология

Механизм действия

Рецепторы 5-HT 3 присутствуют в нескольких критических участках, участвующих в рвоте, включая вагальные афференты , ядро ​​одиночного тракта (STN) и саму area postrema. Серотонин выделяется энтерохромаффинными клетками тонкого кишечника в ответ на химиотерапевтические агенты и может стимулировать вагальные афференты (через рецепторы 5-HT 3 ), чтобы инициировать рвотный рефлекс. Антагонисты рецепторов 5-HT 3 подавляют рвоту и тошноту, ингибируя связывание серотонина с рецепторами 5-HT 3. Самая высокая концентрация рецепторов 5-HT 3 в центральной нервной системе ( ЦНС ) обнаружена в STN и триггерной зоне хеморецепторов (CTZ), и антагонисты 5-HT 3 также могут подавлять рвоту и тошноту, действуя на эти участки. [29] Антагонисты 5-HT3 очень селективны и имеют небольшое сродство к другим рецепторам, таким как дофаминовые , гистаминовые и мускариновые ацетилхолиновые рецепторы . [28]

Фармакокинетика

Все антагонисты 5-HT 3 хорошо усваиваются и эффективны после перорального приема, [4] [28] и все метаболизируются в печени различными изоферментами системы цитохрома P450 . Однако они не ингибируют и не индуцируют эти ферменты. [28]

Сравнительная фармакология

Несмотря на то, что антагонисты 5-HT 3 рецепторов имеют общий механизм действия , они имеют различную химическую структуру и демонстрируют различия в сродстве к рецептору , дозозависимости и продолжительности эффекта. Они также метаболизируются по-разному, то есть в метаболизме антагонистов преобладают различные компоненты системы цитохрома P450 ( CYP ) . [30]

Из-за этого пациенты, которые резистентны к одному антагонисту, могут получить пользу от другого. Существует корреляция между количеством активных аллелей CYP 2D6 и количеством эпизодов рвоты у пациентов, которые получают лечение цисплатином и ондансетроном или трописетроном . Пациенты с несколькими аллелями, как правило, не реагируют на противорвотный препарат и наоборот. [31]

История

История антагонистов рецепторов 5-HT 3 началась в 1957 году, когда Джон Гаддум и Зулейка П. Пикарелли из Эдинбургского университета предположили существование двух подтипов серотониновых рецепторов, рецепторов M и D (названных так потому, что их функция могла блокироваться морфином и дибензилином соответственно). [33] Позднее было обнаружено, что рецептор 5-HT 3 соответствует рецептору M. [34] В 1970-х годах Джон Фозард обнаружил, что метоклопрамид и кокаин являются слабыми антагонистами рецептора 5-HT 3 (5-HT-M). Фозард и Морис Джиттос позже синтезировали MDL 72222, первый мощный и действительно селективный антагонист рецепторов 5-HT 3 . [35] [36] Было обнаружено, что противорвотное действие метоклопрамида частично обусловлено его антагонизмом к серотонину. [30]

Пока Фозард исследовал аналоги кокаина, исследователи из Sandoz идентифицировали мощный селективный антагонист рецепторов 5-HT 3 ICS 205-930, на основе которого были разработаны первые продаваемые селективные антагонисты рецепторов 5-HT 3 ондансетрон и гранисетрон , одобренные в 1991 и 1993 годах соответственно. [35] [37] Было синтезировано несколько соединений, родственных MDL 72222, что в конечном итоге привело к одобрению трописетрона в 1994 году и доласетрона в 1997 году. [37] Новый и улучшенный антагонист рецепторов 5-HT 3 , названный палоносетрон, был одобрен в 2003 году. [37] Разработка селективных антагонистов рецепторов 5-HT 3 стала значительным улучшением в лечении тошноты и рвоты. [30] Ондансетрон, гранисетрон, доласетрон и палоносетрон в настоящее время одобрены в Соединенных Штатах и ​​являются краеугольным камнем терапии для контроля острой рвоты с помощью химиотерапевтических агентов с умеренным или высоким эметогенным потенциалом. [38]

Разработка

Антагонисты рецепторов 5-HT 3 или антагонисты серотонина были впервые введены в начале 1990-х годов, и они стали наиболее широко используемыми противорвотными препаратами в химиотерапии . [29] Они также доказали свою безопасность и эффективность при лечении послеоперационной тошноты и рвоты . [30] Серотонин (5-HT) широко распространен по всему кишечнику и центральной нервной системе . В кишечнике 5-HT в основном содержится в энтерохромаффинных клетках слизистой оболочки . Энтерохромаффинные клетки являются сенсорными преобразователями, которые высвобождают 5-HT для активации внутренних (через рецепторы 5-HT1P и 5-HT 4 ) и внешних (через рецепторы 5-HT 3 ) первичных афферентных нервов . [39] Было обнаружено, что химиотерапевтические препараты для лечения злокачественных заболеваний, вызывающих рвоту, вызывают высвобождение большого количества серотонина из энтерохромаффинных клеток в кишечнике, серотонин действует на рецепторы 5-HT3 в кишечнике и стволе мозга. [39]

Разработка лекарств

Эксперименты показали, что сайт связывания лиганда расположен на границе двух соседних субъединиц. [40] Сайт связывания лиганда образован тремя петлями (AC) из основной субъединицы связывания лиганда (основная грань) и тремя β-нитями (DF) из соседней субъединицы (комплементарная грань). [34] [41] Аминокислотный остаток E129 на петле A обращен в карман связывания и образует критическую водородную связь с гидроксильной группой 5-HT. Петля B содержит W183, критический остаток связывания лиганда триптофана , который способствует взаимодействию катиона-π между плотностью электронов pi триптофана и первичным амином 5-HT. Остатки петли C рассматривались в качестве кандидатов на различную фармакологию рецепторов 5-HT 3 грызунов и человека из -за их расхождения между видами. Наиболее важным ароматическим остатком в петле C, вероятно, является Y234, который лежит напротив триптофана петли B в кармане связывания лиганда и участвует в связывании лиганда. Петли D и F на самом деле являются β-нитями, а не петлями. W90 в петле D имеет решающее значение для связывания лиганда, и антагонисты могут напрямую связываться с R92. Азабициклическое кольцо конкурентного антагониста гранисетрона расположено близко к W183, образуя взаимодействие катион-пи. [42] Остатки петли E Y143, G148, E149, V150, Q151, N152, Y153 и K154 могут быть важны для связывания гранисетрона. Структура петли F еще не выяснена, но W195 и D204, по-видимому, имеют решающее значение для связывания лиганда. [34]

Фармакофорный каркас

Рис. 1. Ондансетрон: антагонист рецепторов 5-HT 3 первого поколения.
Рис. 2. Палоносетрон: антагонист рецепторов 5-HT 3 второго поколения.

Химические структуры антагонистов рецепторов 5-HT 3 первого поколения можно разделить на три основных класса [30]

  1. Производные карбазола (ондансетрон)
  2. Индазолы (гранисетрон)
  3. Индолы ( Трописетрон и Доласетрон )

Антагонисты рецепторов 5-HT 3 первого поколения (ондансетрон, доласетрон , гранисетрон и трописетрон ) были наиболее важными препаратами в противорвотной терапии для эметогенной химиотерапии . Они особенно эффективны при лечении острой рвоты , возникающей в первые 24 часа после химиотерапии . [38] Более новый препарат палоносетрон является фармакологически отличным и высокоселективным антагонистом рецепторов 5-HT 3 второго поколения. [44] Палоносетрон имеет два стереогенных центра и существует в виде четырех стереоизомеров . [44] Палоносетрон имеет более длительный период полувыведения (40 ч) и большую аффинность связывания с рецепторами (>30 раз; по сравнению с антагонистами первого поколения). [38]

Фармакофор

Рис. 3. Фармакофор антагонистов рецептора 5-HT 3 (схема)

Фармакофор рецепторов 5-HT 3 состоит из трех компонентов: связующего фрагмента, содержащего карбонил, ароматического / гетероароматического кольца и основного центра. Карбонильная группа копланарна ароматическому кольцу . Антагонисты рецепторов 5 - HT 3 с большей вероятностью связываются в своей протонированной форме. [45] Стыковка ряда антагонистов в гомологическую модель сайта связывания рецепторов 5-HT 3 показывает достаточно хорошее согласие с моделью фармакофора и подтверждает наблюдаемые различия между видами. Исследования гранисетрона в связывающем кармане показали, что ароматические кольца гранисетрона лежат между W183 и Y234, а азабициклическое кольцо между W90 и F226. В этом исследовании было идентифицировано другое энергетически выгодное расположение гранисетрона, ближе к мембране, в положении, которое может быть частью пути связывания/несвязывания для лиганда. Аналогично расположенный альтернативный сайт связывания гранисетрона был с тех пор идентифицирован в другом исследовании рецептора 5-HT3 . [ 43]

Взаимосвязь структуры и активности

Рис. 4. Основные фармакофорные элементы известного антагониста 5-HT 3

Антагонисты рецептора 5-HT 3 имеют один и тот же фармакофор . [43] Ароматический фрагмент (предпочтительно индол), связующая ацильная группа, способная к водородным связям, и основной амин ( азот ) можно рассматривать как ключевые фармакофорные элементы известных антагонистов рецептора 5-HT 3. Существуют стерические ограничения ароматического связывающего сайта, и хотя возможны два водородных связывающих взаимодействия на гетероциклической связующей группе (оксадиазол, способный принимать две водородные связи), только один необходим для высокого сродства. Оптимальная среда основного азота - это когда он ограничен в азабициклической системе с самым высоким сродством, наблюдаемым для систем с азотом в положении мостика, а вторичные амины являются более мощными. [46] Рецептор 5-HT 3 может вмещать только небольшие заместители на заряженном амине, оптимальной является метильная группа. [43] Оптимальное расстояние между ароматическим связывающим сайтом и основным амином составляет 8,4-8,9 Å, и лучше всего, если двухуглеродная связь разделяет оксадиазол и азот. Увеличение замены R увеличивает сродство. [46] Наиболее мощные антагонисты рецепторов 5-HT 3 имеют 6-членное ароматическое кольцо, и они обычно имеют 6,5 гетероциклических колец. [43] Не было обнаружено никакой корреляции между липофильностью соединений и сродством к рецептору 5-HT 3. [47] Поскольку большинство известных антагонистов 5-HT 3 являются производными эфира или амида, они потенциально подвержены гидролизу, которого можно было бы избежать, включив акцепторы водородных связей в 5-членное гетероароматическое кольцо. [46]

Рис. 5. Изучена важность замены C5 (R1) и C7 (R2)

Исследования соотношения структура-активность (SAR) лигандов рецепторов LGIC являются ценными для изучения их структуры и функции. Молекула, подобная антагонисту , с низкой внутренней активностью (ia) снижает частоту открытия каналов и проницаемость ионов. Небольшие липофильные заместители C5 (R1) (см. рис. 5) дают соединения с мощным антагонизмом, что указывает на то, что заместитель C5 может вписываться в узкую гидрофобную канавку области связывания в рецепторе. Кажется, что аминокислотные остатки, которые взаимодействуют с заместителями C7 (R2), имеют мало общего со связыванием лиганда, но играют большую роль в ионном канале. Стерически объемные заместители показывают большее взаимодействие с аминокислотными остатками ворот и способствуют открытой конформации ионного канала из-за стерического отталкивания. [48]

Рис. 6. Карбонильная группа полностью копланарна с соседним ароматическим кольцом.

Ондансетрон является рацематом , но стереохимия асимметричного атома углерода не является важным фактором во взаимодействии рецептора 5-HT 3. Аннелирование 1,7-положений индольного ядра ондансетрона приводит к повышению сродства к рецептору . [49]

Метильная группа, по-видимому, столь же эффективна функционально, как и хлор в положении R (см. рис. 6). Карбонильная группа отвечает за сильное взаимодействие с рецептором и вносит значительный вклад в процесс связывания. Эта карбонильная группа полностью копланарна с соседним ароматическим кольцом, что указывает на то, что связанная с рецептором конформация соответствует одной из самых стабильных конформаций этой группы в гибких соединениях. [45]

Исследовать

Небольшое открытое исследование, проведенное в 2000 году, показало, что ондансетрон полезен при лечении поздней дискинезии , вызванной антипсихотическими препаратами, у людей с шизофренией . [50] [51] У пациентов, участвовавших в исследовании, также наблюдалось значительное улучшение симптомов заболевания; более позднее двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование также показало, что ондансетрон значительно улучшает симптомы шизофрении при использовании в качестве дополнения к галоперидолу , а люди, принимавшие оба препарата, испытывали меньше побочных эффектов, обычно связанных с галоперидолом. [52]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ de Wit R, Aapro M, Blower PR (2005). «Существует ли фармакологическая основа для различий в эффективности антагонистов рецепторов 5-HT3 у рефрактерных пациентов?». Cancer Chemother Pharmacol . 56 (3): 231–8. doi :10.1007/s00280-005-1033-0. PMID  15838653. S2CID  27576150.
  2. ^ Всемирная организация здравоохранения (2006). «Использование основ при выборе международных непатентованных наименований (МНН) фармацевтических веществ» (PDF) . (703  KiB ) . Женева: WHO Press. Получено 2007-05-15.
  3. ^ Herrstedt, J.; Aapro, MS; Roila, F.; Kataja, VV; Целевая группа по рекомендациям ESMO (2005). ""Минимальные клинические рекомендации ESMO по профилактике тошноты и рвоты, вызванных гелем"". Annals of Oncology . 16 : i77–i79. doi : 10.1093/annonc/mdi805 . PMID  15888767.
  4. ^ ab Lindley C, Blower P (2000). «Пероральные антагонисты рецепторов серотонина 3-го типа для профилактики рвоты, вызванной химиотерапией». Am J Health-Syst Pharm . 57 (18): 1685–97. doi : 10.1093/ajhp/57.18.1685 . PMID  11006796.Бесплатный полный текст при регистрации на Medscape
  5. ^ Roila F, Fatigoni S (2006). «Новые противорвотные препараты». Ann Oncol . 17 (Suppl 2): ​​ii96–100. doi : 10.1093/annonc/mdj936 . PMID  16608997.
  6. ^ Стотт Дж. Р., Барнс ГР, Райт Р. Дж., Раддок К. Дж. (1989). «Влияние GR 38032F, антагониста 5-HT3-рецепторов с противорвотными свойствами на укачивание и окуломоторную функцию». British Journal of Clinical Pharmacology . 27 (2): 147–57. doi :10.1111/j.1365-2125.1989.tb05345.x. PMC 1379774 . PMID  2523720. 
  7. ^ Levine ME, Chillas JC, Stern RM, Knox GW (2000). «Влияние антагонистов рецепторов серотонина (5-HT3) на желудочную тахиаритмию и симптомы укачивания». Aviat Space Environ Med . 71 (11): 1111–4. PMID  11086664.
  8. ^ Muth ER, Elkins AN (июль 2007 г.). «Высокая доза ондансетрона для снижения укачивания у высокочувствительных субъектов». Aviat Space Environ Med . 78 (7): 686–92. PMID  17679566.
  9. ^ Dula D, Rosenbach S (2006). «Рандомизированное клиническое исследование, сравнивающее ондансетрон с плацебо у персонала авиационной медицины с укачиванием». Доклад, представленный на ежегодном собрании Национальной ассоциации врачей скорой медицинской помощи, Registry Resort, Naples, FL, 19–21 января 2006 г. Получено 25 апреля 2009 г.
  10. ^ Hagan RM, Butler A, Hill JM, Jordan CC, Ireland SJ, Tyers MB (1987). «Влияние антагониста рецептора 5-HT3, GR38032F, на реакцию на инъекцию агониста нейрокинина в вентральную область покрышки мозга крысы». Eur. J. Pharmacol . 138 (2): 303–5. doi :10.1016/0014-2999(87)90450-X. PMID  2442006.
  11. ^ Косталл Б., Ганнинг С.Дж., Нейлор Р.Дж., Тайерс М.Б. (1987). «Влияние GR38032F, нового антагониста рецепторов 5-HT3 на опорожнение желудка у морской свинки». Br. J. Pharmacol . 91 ( 2): 263–4. doi :10.1111/j.1476-5381.1987.tb10280.x. PMC 1853517. PMID  2955843. 
  12. ^ См. Eur J Cancer Clin Oncol 1989; 25 Suppl 1 .
  13. ^ Donatsch P, Engel G, Richardson BP, Stadler PA (1984). «Высокоселективный и мощный антагонист периферических нейрональных 5-гидрокситриптаминовых рецепторов». Br J Pharmacol 81 : 34P.
  14. ^ Zussman BD, Clarkeson A, Coates PE, Rapeport WG (1988). «Фармакокинетический профиль BRL 43694, нового антагониста рецептора 5-HT3, у здоровых мужчин-добровольцев». Br J Clin Pharmacol 25 : 107P.
  15. ^ Aapro M (2004). «Гранисетрон: обновление клинического применения при лечении тошноты и рвоты». Oncologist . 9 (6): 673–86. doi :10.1634/theoncologist.9-6-673. PMID  15561811.Бесплатный полный текст
  16. ^ Sorensen SM, Humphreys TM, Palfreyman MG (1989). «Влияние острого и хронического MDL 73,147EF, антагониста рецептора 5-HT3, на дофаминовые нейроны A9 и A10». Eur. J. Pharmacol . 163 (1): 115–8. doi :10.1016/0014-2999(89)90402-0. PMID  2744086.
  17. ^ De Leon A (2006). «Палоносетрон (Алокси): антагонист рецептора 5-HT3 второго поколения при тошноте и рвоте, вызванных химиотерапией». Труды (Университет Бейлора. Медицинский центр) . 19 (4): 413–6. doi :10.1080/08998280.2006.11928210. PMC 1618755. PMID  17106506 . 
  18. ^ "FDA одобряет Алокси (Палоносетрон) для лечения тошноты и рвоты, связанных с химиотерапией" (пресс-релиз). Doctor's Guide Publishing Limited. 28 июля 2003 г. Получено 15 мая 2007 г.
  19. ^ Waknine, Yael (4 сентября 2008 г.). "Одобрения FDA: Nplate, Aloxi, Vidaza". Medscape . Архивировано из оригинала 2 декабря 2008 г. Получено 04.09.2008 .Доступно бесплатно при регистрации.
  20. ^ Сокращенная информация о назначении препарата - Nasea (MIMS Philippines) [ постоянная мертвая ссылка ] . Получено 13 июня 2008 г.
  21. ^ Рабасседа X (февраль 2002 г.). «Рамосетрон, антагонист рецепторов 5-HT3 для контроля тошноты и рвоты». Drugs of Today . 38 (2): 75–89. doi :10.1358/dot.2002.38.2.820104. PMID  12532186.
  22. ^ Хирата Т., Фунацу Т., Кето Ю., Наката М., Сасамата М. (февраль 2007 г.). «Фармакологический профиль рамосетрона, нового терапевтического средства от СРК». Инфламмофармакология . 15 (1): 5–9. дои : 10.1007/s10787-006-1537-1. PMID  17323187. S2CID  29179265.
  23. ^ GlaxoSmithKline (2005). «Информация о назначении препарата Lotronex» (PDF) . (203  KiB ) . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США . Получено 30 июля 2009 г.
  24. ^ Ku, Valerie (2003). Имбирь [ постоянная мертвая ссылка ] . Университет Колорадо в Денвере и Фармацевтическая школа Центра медицинских наук . Получено 25.10.2007.
  25. ^ Huang QR; Iwamoto M; Aoki S; et al. (1991). «Анти-5-гидрокситриптамин3 эффект галанолактона, дитерпеноида, выделенного из имбиря». Chem Pharm Bull . 39 (2): 397–9. doi : 10.1248/cpb.39.397 . PMID  2054863.
  26. ^ ab Kast RE; Foley, KF (2007). «Химиотерапия рака и кахексия: миртазапин и оланзапин являются антагонистами 5-HT3 с хорошими противотошнотными эффектами». European Journal of Cancer Care . 16 (4): 351–354. doi :10.1111/j.1365-2354.2006.00760.x. PMID  17587360.[ мертвая ссылка ]
  27. ^ Ким С.; Шин, И.С.; Ким, Дж.М.; Канг, Х.К.; Мун, Дж.У.; Янг, С.Дж.; Юн, Дж.С. (2006). «Миртазапин при тяжелом гастропарезе, не поддающемся лечению традиционными прокинетиками». Психосоматика . 47 (5): 440–442. doi : 10.1176/appi.psy.47.5.440 . PMID  16959934.
  28. ^ abcde "Антагонисты рецепторов 5-гидрокситриптамина3 (5-HT3)" (PDF) . Фармацевтический колледж Университета штата Орегон . 2003. Архивировано из оригинала (PDF) 2013-03-13 . Получено 2007-05-15 .
  29. ^ abc Brunton, Laurence L.; Lazo, John S.; Parker, Keith L. (2006). Goddman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics . Нью-Йорк: McGraw-Hill. С. 1000–3. ISBN 978-0-07-142280-2.
  30. ^ abcdef Gan TJ (2005). «Селективные антагонисты рецепторов серотонина 5-HT3 при послеоперационной тошноте и рвоте: все ли они одинаковы?». CNS Drugs . 19 (3): 225–38. doi :10.2165/00023210-200519030-00004. PMID  15740177. S2CID  23209789.
  31. ^ Sanger GJ (сентябрь 2008 г.). «5-гидрокситриптамин и желудочно-кишечный тракт: где дальше?». Тенденции в фармакологических науках . 29 (9): 465–71. doi :10.1016/j.tips.2008.06.008. PMID  19086255.
  32. ^ Aapro M (2005). «Антагонисты рецепторов 5-HT(3) в лечении тошноты и рвоты при раке и лечении рака». Онкология . 69 (2): 97–109. doi :10.1159/000087979. PMID  16131816. S2CID  71759860.
  33. ^ GADDUM JH, PICARELLI ZP (сентябрь 1957 г.). «Два вида триптаминовых рецепторов». British Journal of Pharmacology and Chemotherapy . 12 (3): 323–8. doi :10.1111/j.1476-5381.1957.tb00142.x. PMC 1509685. PMID  13460238 . 
  34. ^ abc Barnes NM, Hales TG, Lummis SC, Peters JA (январь 2009 г.). «Рецептор 5-HT3 — связь между структурой и функцией». Neuropharmacology . 56 (1): 273–84. doi :10.1016/j.neuropharm.2008.08.003. PMC 6485434 . PMID  18761359. 
  35. ^ ab King, Frank D.; Jones, Brian J.; Sanger, Gareth J. (1993). Антагонисты рецептора 5-гидрокситриптамина-3 . CRC Press. стр. 2–3. ISBN 978-0-8493-5463-2.
  36. ^ Galvan, M.; Gittos, M.; Fatmi, M. (октябрь 1996 г.). «ОТКРЫТИЕ АНТАГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРОВ 5-HT3 И ДОЛАСЕТРОНА МЕЗИЛАТА». Журнал EJHP (6): 10–11. Архивировано из оригинала 20 июля 2011 г. Получено 06 января 2010 г.
  37. ^ abc Billio, Atto; Clarke, Mike J.; Morello, Enrico; Billio, Atto (2006). Billio, Atto (ред.). «Сравнение клинической эффективности антагонистов рецепторов серотонина при высокоэметогенной химиотерапии». База данных систематических обзоров Cochrane (4). doi :10.1002/14651858.CD006272.
  38. ^ abc Oo TH, Hesketh PJ (апрель 2005 г.). «Взгляд на лекарственные средства: новые противорвотные средства в лечении тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией». Nature Clinical Practice Oncology . 2 (4): 196–201. doi :10.1038/ncponc0132. PMID  16264934. S2CID  20464189.
  39. ^ ab Kamm MA (март 2002 г.). «Обзорная статья: сложность разработки лекарств для синдрома раздраженного кишечника». Alimentary Pharmacology & Therapeutics . 16 (3): 343–51. doi : 10.1046/j.1365-2036.2002.01185.x . PMID  11876686. S2CID  24133545.
  40. ^ Zhu LP, Ye DY, Tang Y (январь 2007 г.). «Исследования тиазолов как антагонистов рецепторов 5-HT3 на основе структурной 3D-QSAR». Журнал молекулярного моделирования . 13 (1): 121–31. doi :10.1007/s00894-006-0131-1. PMID  16953442. S2CID  30877434.
  41. ^ Ривз DC, Ламмис SC (2002). «Молекулярная основа структуры и функции рецептора 5-HT3: модель лиганд-управляемого ионного канала (обзор)». Молекулярная мембранная биология . 19 (1): 11–26. doi : 10.1080/09687680110110048 . PMID  11989819. S2CID  36985954.
  42. ^ Даффи NH, Лестер HA, Догерти DA (2007). «Ориентация связывания ондансетрона и гранисетрона в рецепторе 5-HT3, определяемая неестественным аминокислотным мутагенезом». ACS Chemical Biology . 7 (10): 1738–45. doi :10.1021/cb300246j. PMC 3477246. PMID  22873819 . 
  43. ^ abcde Томпсон А. Дж., Ламмис С. К. (2006). «5-HT3 рецепторы». Current Pharmaceutical Design . 12 (28): 3615–30. doi :10.2174/138161206778522029. PMC 2664614. PMID  17073663 . 
  44. ^ ab Tian K, Chen H, Tang J, Chen X, Hu Z (ноябрь 2006 г.). «Энантиосепарация палоносетрона гидрохлорида мицеллярной электрокинетической хроматографией с холатом натрия в качестве хирального селектора». Журнал хроматографии A. 1132 ( 1–2): 333–6. doi :10.1016/j.chroma.2006.08.090. PMID  16999973.
  45. ^ ab Hibert MF, Hoffmann R, Miller RC, Carr AA (июнь 1990 г.). «Исследование взаимосвязи конформации и активности антагонистов рецептора 5-HT3 и определение модели для этого рецепторного участка». Журнал медицинской химии . 33 (6): 1594–600. doi :10.1021/jm00168a011. PMID  2342053.
  46. ^ abc Swain CJ; Baker R; Kneen C; et al. (январь 1991). «Новые антагонисты 5-HT3. Индолоксадиазолы». Журнал медицинской химии . 34 (1): 140–51. doi :10.1021/jm00105a021. PMID  1992112.
  47. ^ Каппелли А.; Донати А.; Анзини М.; и др. (август 1996 г.). «Молекулярная структура и динамика некоторых мощных антагонистов рецептора 5-HT3. Взгляд на взаимодействие с рецептором». Биоорганическая и медицинская химия . 4 (8): 1255–69. doi :10.1016/0968-0896(96)00122-8. PMID  8879547.
  48. ^ Yoshida S, Watanabe T, Sato Y (май 2007). «Регуляторные молекулы для системы управления ионным каналом рецептора 5-HT3». Bioorganic & Medicinal Chemistry . 15 (10): 3515–23. doi :10.1016/j.bmc.2007.02.054. PMID  17391967.
  49. ^ van Wijngaarden I; Hamminga D; van Hes R; et al. (Ноябрь 1993). «Разработка высокоаффинных антагонистов рецептора 5-HT3. Взаимоотношения структуры и сродства новых 1,7-аннелированных производных индола». Journal of Medicinal Chemistry . 36 (23): 3693–9. doi :10.1021/jm00075a026. PMID  8246239.
  50. ^ Zullino DF, Eap CB, Voirol P (2001). «Ондансетрон при поздней дискинезии». Am J Psychiatry . 158 (4): 657–8. doi :10.1176/appi.ajp.158.4.657-a. PMID  11282718.
  51. ^ Сирота П., Мошева Т., Шабтай Х., Гилади Н., Корчин АД. (2000). «Использование селективного антагониста рецепторов серотонина 3 ондансетрона при лечении поздней дискинезии, вызванной нейролептиками». Am J Psychiatry . 157 (2): 287–9. doi :10.1176/appi.ajp.157.2.287. PMID  10671405.Бесплатный полный текст
  52. ^ Zhang ZJ, Kang WH, Li Q, Wang XY, Yao SM, Ma AQ (2006). «Полезные эффекты ондансетрона в качестве дополнения к галоперидолу при хронической, резистентной к лечению шизофрении: двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование». Schizophrenia Research . 88 (1–3): 102–10. doi :10.1016/j.schres.2006.07.010. PMID  16959472. S2CID  24911372.