stringtranslate.com

Рецептор вазопрессина 1А

Рецептор вазопрессина 1A ( V1AR ), или аргининовый рецептор вазопрессина 1A (официально называемый AVPR1A ) является одним из трех основных типов рецепторов вазопрессина ( другие — AVPR1B и AVPR2 ), и присутствует во всем мозге , а также на периферии в печени , почках и сосудистой системе . [5]

AVPR1A также известен как:

Структура и функции

кДНК человеческого AVPR1A имеет длину 1472 п.н. и кодирует полипептид длиной 418 аминокислот , который на 72%, 36%, 37% и 45% совпадает с последовательностью крысы AVPR1A, человека AVPR2, крысы AVPR2 и человека окситоцинового рецептора (OXTR) соответственно. AVPR1A представляет собой рецептор, сопряженный с G-белком (GPCR) с 7 трансмембранными доменами , который сопряжен с белками, связывающими гуанозинтрифосфат (ГТФ) Gaq/11 , которые вместе с Gbl активируют активность фосфолипазы C. [5] [6] Клинически рецептор V1A связан с вазоконстрикцией по сравнению с рецептором V1B , который больше связан с высвобождением адренокортикотропного гормона (АКТГ), или рецептором V2 , который связан с антидиуретической функцией антидиуретического гормона (АДГ).

Связывание лиганда

В N-концевом юкстамембранном сегменте AVPR1A остаток глутамата в позиции 54 (E54) и остаток аргинина в позиции 46 (R46) имеют решающее значение для связывания с аргинин-вазопрессином (AVP) и агонистами AVP, при этом E54, вероятно, будет взаимодействовать с AVP и R46, способствуя конформационному переключению. [7]

Конкуренты [ 125 I]Tyr-Phaa-специфического связывания с AVPR1A включают: [6]

AVPR1A эндоцитируется путем связывания с бета-аррестином , который быстро диссоциирует от AVPR1A, позволяя ему вернуться в плазматическую мембрану; однако после активации AVPR1A может гетеродимеризоваться с AVPR2, увеличивая эндоцитоз, опосредованный бета-аррестином (и внутриклеточное накопление) AVPR1A, поскольку AVPR2 с гораздо меньшей вероятностью диссоциирует от бета-аррестина. [8]

Роль в поведении

Активность генетических вариантов гена AVPR1A может быть связана с щедростью и альтруистическим поведением. [9] Nature News назвал AVPR1A «геном безжалостности». [10]

Степные и горные полевки

Инъекция окситоцина (OXT) по сравнению с антагонистом окситоцина (OTA) при рождении имеет половые диморфные эффекты у степных полевок в более позднем возрасте в различных областях мозга. [11]

У мужчин, получавших OXT, наблюдалось увеличение AVPR1A в вентральном бледном шаре , латеральной перегородке и поясной коре , тогда как у женщин наблюдалось снижение; у мужчин, получавших OTA, наблюдалось снижение AVPR1A в ядре ложа терминальной полоски , медиальной преоптической области гипоталамуса и латеральной перегородке. [11]

Хотя кодирующая область AVPR1A на 99% идентична у степных и горных полевок , а связывание и активность вторичного посредника не различаются, паттерны распределения AVPR1A существенно различаются. [12]

Мыши

Самцы мышей с нокаутом AVPR1A демонстрируют сниженное тревожное поведение и значительно сниженные способности к социальному распознаванию, без каких-либо дефектов в пространственном и несоциальном обонятельном обучении и задачах на память, что было измерено с помощью приподнятого крестообразного лабиринта , светло-темного ящика, водного лабиринта Морриса , принудительного плавания, базового акустического испуга и преимпульсного торможения (PPI) и обонятельного привыкания. [13] Некоторые исследования показали, что у мышей с нокаутом AVPR1A наблюдаются дефициты циркадных ритмов [14] [15] и обоняния . [14]

Роль AVPR1A в социальном распознавании особенно важна в латеральной перегородке, поскольку использование вирусных векторов для замены инактивированной экспрессии AVPR1A спасает социальное распознавание и усиливает поведение, связанное с тревогой. [16] Однако в другом исследовании были получены противоречивые результаты. [14] Кроме того, в отличие от мышей с нокаутом рецептора вазопрессина 1b и окситоцина, у мышей с нокаутом AVPR1A наблюдается нормальный эффект Брюса (соответствующее прерывание беременности в присутствии нового самца). [17]

Хотя активация AVPR1A является основным медиатором анксиогенеза у мужчин, у женщин она отсутствует. [18]

Крысы

Транскрипты AVPR1A ежедневно экспрессируются на 12 часов позже, чем экспрессия вазопрессина в нейронах вазопрессина и вазоактивного кишечного полипептида супрахиазматического ядра как у крыс Sprague-Dawley с нормальным уровнем вазопрессина , так и у крыс Brattleboro с дефицитом вазопрессина . [19]

У крыс с пониженным уровнем AVPR1A в ядре ложа терминальной полоски наблюдалось увеличение случаев испуга, вызванного изоляцией, что является мерой тревожности, вызванной изоляцией. [20]

Субхроническое лечение фенциклидином (PCP) (которое вызывает симптомы, схожие с симптомами шизофрении ) снижает плотность AVPR1A во многих областях мозга, что указывает на возможную роль AVPR1A в развитии шизофрении . [21]

AVPR1A присутствует в латеральной перегородке, неокортикальном слое IV , гиппокампальной формации , амигдалостриарной области, ядре ложа конечной полоски, супрахиазматическом ядре, вентральной области покрышки , черной субстанции , верхнем холмике , дорсальном шве , ядре одиночного пути , спинном мозге и нижней оливе , в то время как транскрипты мРНК для AVPR1A обнаружены в обонятельной луковице , гиппокампальной формации, латеральной перегородке, супрахиазматическом ядре , паравентрикулярном ядре , передней гипоталамической области, дугообразном ядре , латеральной поводке , вентральной области покрышки, черной субстанции (компактной части), верхнем холмике, ядрах шва , голубом пятне , нижней оливе, сосудистом сплетении , эндотелиальных клетках , области пострема и ядро ​​одиночного пути. [5]

Люди

Хотя паттерны распределения клеток и волокон вазопрессина в значительной степени консервативны у разных видов (при этом центрально проецирующие системы являются половодиморфными ), распределение рецептора вазопрессина AVPR1A различается как между видами, так и внутри них; выработка вазопрессина происходит в гипоталамусе, ядре ложа терминальной полоски и медиальной миндалине (проецирующейся на латеральную перегородку и вентральный бледный шар), тогда как участки связывания вазопрессина у людей находятся в латеральной перегородке, таламусе , базальном миндалевидном ядре и стволе мозга , но не в коре. [22]

Человеческий AVPR1A расположен на хромосоме 12q14-15, а область промотора не имеет повторяющихся последовательностей, гомологичных тем, которые обнаружены у степных полевок. У людей были обнаружены три полиморфные повторяющиеся последовательности в 5'-фланкирующей области: RS3, RS1 и динуклеотидный повтор (GT)25.

Исследование 2015 года выявило корреляцию между экспрессией AVPR1A и предрасположенностью к внебрачным связям у женщин, но не у мужчин. [23]

Полиморфизмы

RS3

Полиморфизм повтора AVPR1A RS3 представляет собой сложный повтор (CT)4-TT-(CT)8-(GT)24, который находится на 3625 п.н. выше сайта начала транскрипции.

Гомозиготность по аллелю 334 гена RS3 связана у мужчин (но не у женщин) с проблемами в парном поведении, измеряемыми такими чертами, как привязанность к партнеру, воспринимаемые супружеские проблемы, семейное положение, а также восприятие супругом качества брака. [24]

В исследовании 203 студентов университета мужского и женского пола участники с короткими (308–325 п.н.) по сравнению с длинными (327–343) версиями RS3 были менее щедрыми, что измерялось более низкими баллами по распределению денег в игре «диктатор» , а также по самоотчету по шкалам универсализма и благожелательности Барди-Шварца, выражающим ценности; хотя точное функциональное значение более длинных повторов AVPR1A RS3 неизвестно, они связаны с более высокими уровнями мРНК AVPR1A в гиппокампе после смерти. [9]

По сравнению со всеми другими аллелями, аллель 334 RS3 демонстрирует повышенную активацию левой миндалины (в ответ на пугающие стимулы в виде лиц), при этом более длинные варианты RS3 дополнительно связаны с более сильной активацией миндалины. [22]

RS1

Полиморфизм повтора AVPR1A RS1 представляет собой тетрануклеотидный повтор (GATA)14, который находится на 553 п.н. выше от места начала транскрипции. Аллель 320 в RS1 связан с повышенным стремлением к новизне и сниженным избеганием вреда ; кроме того, по сравнению со всеми другими аллелями, аллель 320 RS1 показал значительно меньшую активность в левой миндалине, а более короткие варианты показали тенденцию к более сильной активности. [22]

Другие микроспутники

Полиморфизм AGAT связан с возрастом первого полового акта у женщин, при этом гомозиготные по длинным повторам с большей вероятностью будут заниматься сексом до 15 лет, чем любой другой генотип. [25] Однако нет никаких доказательств предпочтительной передачи микросателлитных повторов AVPR1A гиперсексуальным или раскованным людям, ищущим секса. [26]

Полиморфизмы в AVPR1A также связаны с навыками социального взаимодействия и такими разнообразными чертами, как танцевальные и музыкальные способности, альтруизм и аутизм . [27] [28] [29] [30]

В популяциях шимпанзе есть особи с одиночными (только микросателлит (GT)25) и дублированными (микросателлит (GT)25, а также RS3) аллелями, с частотами аллелей 0,795 и 0,205 соответственно. [31]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000166148 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000020123 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ abc Caldwell HK, Lee HJ, Macbeth AH, Young WS (январь 2008 г.). «Вазопрессин: поведенческие роли «исходного» нейропептида». Progress in Neurobiology . 84 (1): 1–24. doi :10.1016/j.pneurobio.2007.10.007. PMC 2292122. PMID  18053631 . 
  6. ^ ab Thibonnier M, Auzan C, Madhun Z, Wilkins P, Berti-Mattera L, Clauser E (февраль 1994 г.). «Молекулярное клонирование, секвенирование и функциональная экспрессия кДНК, кодирующей человеческий рецептор вазопрессина V1a». Журнал биологической химии . 269 (5): 3304–10. doi : 10.1016/S0021-9258(17)41863-1 . PMID  8106369.
  7. ^ Hawtin SR, Wesley VJ, Simms J, Argent CC, Latif K, Wheatley M (ноябрь 2005 г.). «N-концевой юкстамембранный сегмент рецептора вазопрессина V1a обеспечивает два независимых эпитопа, необходимых для высокоаффинного связывания агониста и передачи сигналов». Молекулярная эндокринология . 19 (11): 2871–81. doi : 10.1210/me.2005-0148 . PMID  15994199.
  8. ^ Terrillon S, Barberis C, Bouvier M (февраль 2004 г.). «Гетеродимеризация рецепторов вазопрессина V1a и V2 определяет взаимодействие с бета-аррестином и их схемы перемещения». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (6): 1548–53. Bibcode : 2004PNAS..101.1548T. doi : 10.1073/pnas.0305322101 . PMC 341772. PMID  14757828 . 
  9. ^ ab Knafo A, Israel S, Darvasi A, Bachner-Melman R, Uzefovsky F, Cohen L, Feldman E, Lerer E, Laiba E, Raz Y, Nemanov L, Gritsenko I, Dina C, Agam G, Dean B, Bornstein G, Ebstein RP (апрель 2008 г.). «Индивидуальные различия в распределении средств в игре диктатора, связанные с длиной промотора рецептора аргинина-вазопрессина 1a RS3, и корреляция между длиной RS3 и мРНК гиппокампа». Genes, Brain and Behavior . 7 (3): 266–75. doi : 10.1111/j.1601-183X.2007.00341.x . PMID  17696996. S2CID  14662226.
  10. ^ Хопкин, Майкл (апрель 2008 г.). "«Обнаружен ген безжалостности». Nature News . doi :10.1038/news.2008.738. Диктаторское поведение может быть частично генетическим, предполагает исследование
  11. ^ ab Bales KL, Plotsky PM, Young LJ, Lim MM, Grotte N, Ferrer E, Carter CS (январь 2007 г.). «Неонатальные манипуляции с окситоцином оказывают долгосрочное, сексуально диморфное воздействие на рецепторы вазопрессина». Neuroscience . 144 (1): 38–45. doi :10.1016/j.neuroscience.2006.09.009. PMC 1774559 . PMID  17055176. 
  12. ^ Nair HP, Young LJ (апрель 2006 г.). «Вазопрессин и образование парных связей: от генов к мозгу и поведению». Физиология . 21 (2): 146–52. CiteSeerX 10.1.1.1030.214 . doi :10.1152/physiol.00049.2005. PMID  16565480. 
  13. ^ Bielsky IF, Hu SB, Szegda KL, Westphal H, Young LJ (март 2004 г.). «Глубокое нарушение социального распознавания и снижение тревожно-подобного поведения у мышей с нокаутом рецептора вазопрессина V1a». Neuropsychopharmacology . 29 (3): 483–93. doi : 10.1038/sj.npp.1300360 . PMID  14647484.
  14. ^ abc Wersinger SR, Caldwell HK, Martinez L, Gold P, Hu SB, Young WS (август 2007 г.). «У мышей с нокаутом рецептора вазопрессина 1a наблюдается тонкий обонятельный дефицит, но нормальная агрессия». Genes, Brain and Behavior . 6 (6): 540–51. doi : 10.1111/j.1601-183X.2006.00281.x . PMID  17083331. S2CID  29923520.
  15. ^ Li JD, Burton KJ, Zhang C, Hu SB, Zhou QY (март 2009). «Вазопрессиновый рецептор V1a регулирует циркадные ритмы локомоторной активности и экспрессию генов, контролируемых часами, в супрахиазматических ядрах». Американский журнал физиологии. Регуляторная, интегративная и сравнительная физиология . 296 (3): R824–30. doi :10.1152/ajpregu.90463.2008. PMC 2665843. PMID  19052319 . 
  16. ^ Bielsky IF, Hu SB, Ren X, Terwilliger EF, Young LJ (август 2005 г.). «Рецептор вазопрессина V1a необходим и достаточен для нормального социального распознавания: исследование замены гена». Neuron . 47 (4): 503–13. doi : 10.1016/j.neuron.2005.06.031 . PMID  16102534. S2CID  15108576.
  17. ^ Wersinger SR, Temple JL, Caldwell HK, Young WS (январь 2008 г.). «Инактивация генов рецепторов окситоцина и вазопрессина (Avp) 1b, но не гена рецептора Avp 1a, дифференциально ухудшает эффект Брюса у лабораторных мышей (Mus musculus)». Эндокринология . 149 (1): 116–21. doi :10.1210/en.2007-1056. PMC 2194605 . PMID  17947352. 
  18. ^ Bielsky IF, Hu SB, Young LJ (октябрь 2005 г.). «Половой диморфизм в системе вазопрессина: отсутствие измененного поведенческого фенотипа у самок мышей с нокаутом рецептора V1a». Behavioural Brain Research . 164 (1): 132–6. doi :10.1016/j.bbr.2005.06.005. PMID  16046007. S2CID  11388747.
  19. ^ Young WS, Kovács K, Lolait SJ (август 1993). «Суточный ритм экспрессии рецептора вазопрессина V1a в супрахиазматическом ядре не зависит от вазопрессина». Эндокринология . 133 (2): 585–90. doi :10.1210/en.133.2.585. PMID  8344200.
  20. ^ Nair HP, Gutman AR, Davis M, Young LJ (декабрь 2005 г.). «Центральная плотность рецепторов окситоцина, вазопрессина и кортикотропин-рилизинг-фактора в базальном переднем мозге предсказывает потенцированный изоляцией вздрагивание у крыс». Журнал нейронауки . 25 (49): 11479–88. doi :10.1523/JNEUROSCI.2524-05.2005. PMC 6725901. PMID  16339041 . 
  21. ^ Tanaka K, Suzuki M, Sumiyoshi T, Murata M, Tsunoda M, Kurachi M (декабрь 2003 г.). «Субхроническое введение фенциклидина изменяет связывание центральных рецепторов вазопрессина и социальное взаимодействие у крыс». Brain Research . 992 (2): 239–45. doi :10.1016/j.brainres.2003.08.050. PMID  14625062. S2CID  6943034.
  22. ^ abc Meyer-Lindenberg A, Kolachana B, Gold B, Olsh A, Nicodemus KK, Mattay V, Dean M, Weinberger DR (октябрь 2009 г.). «Генетические варианты в AVPR1A, связанные с аутизмом, предсказывают активацию миндалевидного тела и черты личности у здоровых людей». Молекулярная психиатрия . 14 (10): 968–75. doi :10.1038/mp.2008.54. PMC 2754603. PMID 18490926  . 
  23. ^ Zietsch, Brendan P.; Westberg, Lars; Santtila, Pekka; Jern, Patrick (2015). «Генетический анализ человеческого внепарного спаривания: наследуемость, межполовая корреляция и гены рецепторов вазопрессина и окситоцина» (PDF) . Эволюция и поведение человека . 36 (2): 130–136. doi :10.1016/j.evolhumbehav.2014.10.001.
  24. ^ Walum H, Westberg L, Henningsson S, Neiderhiser JM, Reiss D, Igl W, Ganiban JM, Spotts EL, Pedersen NL, Eriksson E, Lichtenstein P (сентябрь 2008 г.). «Генетическая изменчивость гена рецептора вазопрессина 1a (AVPR1A) ассоциируется с поведением парных связей у людей». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (37): 14153–6. Bibcode : 2008PNAS..10514153W. doi : 10.1073/pnas.0803081105 . PMC 2533683. PMID  18765804 . 
  25. ^ Prichard ZM, Mackinnon AJ, Jorm AF, Easteal S (ноябрь 2007 г.). "Полиморфизмы AVPR1A и OXTR связаны с сексуальными и репродуктивными поведенческими фенотипами у людей. Mutation in brief № 981. Онлайн". Human Mutation . 28 (11): 1150. doi : 10.1002/humu.9510 . PMID  17939166. S2CID  41584129.
  26. ^ Геллер Б., Тиллман Р., Баднер JA, Кук Э.Х. (декабрь 2005 г.). «Связаны ли микросателлиты рецептора аргинин-вазопрессина V1a с гиперсексуальностью у детей с фенотипом биполярного расстройства в препубертальном и раннем подростковом возрасте?». Биполярные расстройства . 7 (6): 610–6. doi :10.1111/j.1399-5618.2005.00259.x. PMID  16403186.
  27. ^ Бахнер-Мелман Р., Дина К., Зохар А.Х., Константини Н., Лерер Э., Хох С., Селла С., Неманов Л., Гриценко И., Лихтенберг П., Гранот Р., Эбштейн Р.П. (сентябрь 2005 г.). "Полиморфизмы генов AVPR1a и SLC6A4 связаны с креативным танцевальным исполнением". PLOS Genetics . 1 (3): e42. doi : 10.1371/journal.pgen.0010042 . PMC 1239939 . PMID  16205790.  Значок открытого доступа
  28. ^ Yirmiya N, Rosenberg C, Levi S, Salomon S, Shulman C, Nemanov L, Dina C, Ebstein RP (май 2006 г.). «Связь между геном рецептора аргининового вазопрессина 1a (AVPR1a) и аутизмом в семейном исследовании: посредничество навыков социализации». Молекулярная психиатрия . 11 (5): 488–94. doi : 10.1038/sj.mp.4001812 . PMID  16520824.
  29. ^ Israel S, Lerer E, Shalev I, Uzefovsky F, Reibold M, Bachner-Melman R, Granot R, Bornstein G, Knafo A, Yirmiya N, Ebstein RP (2008). «Молекулярно-генетические исследования рецептора аргининового вазопрессина 1a (AVPR1a) и рецептора окситоцина (OXTR) в поведении человека: от аутизма до альтруизма с некоторыми заметками между ними». Advances in Vasopressin and Oxytocin — from Genes to Behaviour to Disease . Progress in Brain Research. Vol. 170. pp. 435–49. doi :10.1016/S0079-6123(08)00434-2. ISBN 9780444532015. PMID  18655900.
  30. ^ Уккола Л.Т., Онкамо П., Райяс П., Карма К., Ярвела I (2009). Рейф А. (ред.). «Музыкальные способности связаны с гаплотипами AVPR1A». ПЛОС ОДИН . 4 (5): е5534. Бибкод : 2009PLoSO...4.5534U. дои : 10.1371/journal.pone.0005534 . ПМЦ 2678260 . ПМИД  19461995.  Значок открытого доступа
  31. ^ Дональдсон З.Р., Кондрашов ФА, Патнэм А., Бай И., Стоински ТЛ, Хаммок Е.А., Янг Л.Дж. (июнь 2008 г.). «Эволюция связанного с поведением микросателлитного элемента, содержащегося в 5'-фланкирующей области гена приматов AVPR1A». BMC Evolutionary Biology . 8 180: 180. doi : 10.1186/1471-2148-8-180 . PMC 2483724 . PMID  18573213. 

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки