stringtranslate.com

Декарбоксилаза ароматических L-аминокислот

Декарбоксилаза ароматических L -аминокислот ( AADC или AAAD ), также известная как ДОФА-декарбоксилаза ( DDC ), триптофандекарбоксилаза и 5-гидрокситриптофандекарбоксилаза , представляет собой фермент лиазу ( EC 4.1.1.28), расположенный в регионе 7p12.2-p12.1.

Механизм

Фермент использует пиридоксальфосфат (PLP), активную форму витамина B 6 , в качестве кофактора . PLP необходим для механизма декарбоксилирования в AADC. В активном ферменте PLP связан с лизином -303 AADC как основание Шиффа . При связывании субстрата Lys-303 замещается амином субстрата . Это располагает карбоксилат субстрата в активном центре таким образом, что декарбоксилирование является благоприятным. Декарбоксилирование субстрата дает хиноидный промежуточный продукт, который впоследствии протонируется с образованием аддукта основания Шиффа PLP и декарбоксилированного продукта. Затем Lys-303 может регенерировать исходное основание Шиффа, высвобождая продукт, сохраняя при этом PLP. [2]

При исследовании этого катализируемого PLP декарбоксилирования было обнаружено, что существует разница в концентрации и зависимости pH между субстратами. ДОФА оптимально декарбоксилируется при pH 6,7 и концентрации PLP 0,125 мМ, в то время как было обнаружено, что оптимальными условиями для декарбоксилирования 5-HTP являются pH 8,3 и 0,3 мМ PLP. [3]

Механизм декарбоксилазы ароматических L -аминокислот

Структура

Ароматическая декарбоксилаза L -аминокислот активна как гомодимер . До добавления кофактора пиридоксальфосфата апофермент существует в открытой конформации. После связывания кофактора происходит большая структурная трансформация, когда субъединицы сближаются и закрывают активный сайт. Это конформационное изменение приводит к активной закрытой голоферменте. [4]

В моделях мышей с дефицитом PLP было отмечено, что уровни дофамина не сильно отличаются от образцов с добавлением PLP; однако концентрация серотонина в модели мозга с дефицитом была значительной. Этот изменчивый эффект дефицита PLP указывает на возможные изоформы AADC с дифференциальной субстратной специфичностью для DOPA и 5-HTP. Исследования диализа также показывают, что потенциальная изоформа, ответственная за декарбоксилирование DOPA, имеет большую связывающую аффинность для PLP, чем у 5-HTP декарбоксилазы. [3]

Регулирование

Регуляция AADC, особенно в отношении декарбоксилирования L -ДОФА , была тщательно изучена. AADC имеет несколько консервативных участков распознавания протеинкиназы A (PKA) и протеинкиназы G с остатками S220, S336, S359, T320 и S429, все из которых являются потенциальными акцепторами фосфата. Исследования in vitro подтвердили, что PKA и PKG могут фосфорилировать AADC, вызывая значительное увеличение активности. [5] [6] Кроме того, было показано, что антагонисты дофаминовых рецепторов увеличивают активность AADC в моделях грызунов, в то время как активация некоторых дофаминовых рецепторов подавляет активность AADC. [7] Такая опосредованная рецепторами регуляция является двухфазной, с первоначальной краткосрочной активацией, за которой следует долгосрочная активация. Считается, что краткосрочная активация происходит через активацию киназы и последующее фосфорилирование AADC, в то время как чувствительность долгосрочного активирования к ингибиторам трансляции белков предполагает регуляцию транскрипции мРНК . [8]

Реакции

AADC катализирует несколько различных реакций декарбоксилирования : [9]

Однако некоторые из этих реакций, по-видимому, не имеют большого или вообще никакого биологического значения. Например, гистамин биосинтезируется строго через фермент гистидиндекарбоксилазу у людей и других организмов. [10] [11]

Путь биосинтеза серотонина у человека

Клиническая значимость

При нормальном синтезе нейротрансмиттеров дофамина и серотонина (5-HT) AADC не является этапом, ограничивающим скорость, ни в одной из реакций. Однако AADC становится этапом, ограничивающим скорость синтеза дофамина у пациентов, получающих лечение L -ДОФА (например, при болезни Паркинсона ), и этапом, ограничивающим скорость синтеза серотонина у людей, получающих лечение 5-HTP (например, при легкой депрессии или дистимии ). [ необходима цитата ] AADC ингибируется карбидопой за пределами гематоэнцефалического барьера , чтобы ингибировать преждевременное преобразование L -ДОФА в дофамин при лечении болезни Паркинсона .

У людей AADC также является ферментом, ограничивающим скорость образования следовых аминов . Дефицит ароматической L -аминокислоты декарбоксилазы связан с различными симптомами, такими как тяжелая задержка развития, окулогирные кризы и вегетативная дисфункция. Молекулярный и клинический спектр дефицита AAAC неоднороден. Первый случай дефицита AADC был описан у братьев-близнецов в 1990 году. Пациентов можно лечить агонистами дофамина , ингибиторами МАО и пиридоксином ( витамином B6 ) . [15] Клинический фенотип и ответ на лечение изменчивы, а долгосрочный и функциональный результат неизвестны. Чтобы обеспечить основу для улучшения понимания эпидемиологии, корреляции генотипа и фенотипа и исхода этих заболеваний, их влияния на качество жизни пациентов, а также для оценки диагностических и терапевтических стратегий, некоммерческой Международной рабочей группой по нейротрансмиттерным расстройствам (iNTD) был создан реестр пациентов. [16]

Иммуногистохимические исследования показали, что AADC экспрессируется в различных типах нейрональных клеток , таких как серотонинергические и катехоламинергические нейроны. Нейроны, которые экспрессируют AADC, но не считаются классическими моноаминергическими клеточными нейронами, называются D-клетками. Клетки, которые иммунореактивны для AADC, также были обнаружены в стволе мозга человека . Эти клетки включают пигментированные меланином клетки, которые обычно обозначаются как катехоламинергические и также могут быть серотонинергическими. Значительная локализация дофаминергических клеток, которые также иммунореактивны для AADC, сообщается в черной субстанции , вентральной тегментальной области и мезэнцефальной ретикулярной формации . В отличие от предыдущих отчетов о животных моделях, неаминергические (D-клетки) вряд ли будут наблюдаться в человеческом мозге. [17]

Генетика

Ген , кодирующий фермент, называется DDC , и находится на хромосоме 7 у людей. [18] Он состоит из 15 экзонов , кодирующих белок из 480 аминокислот . [19] Полиморфизмы отдельных нуклеотидов и другие вариации генов были исследованы в связи с нейропсихиатрическими расстройствами , например, делеция одной пары оснований в положении 601 и делеция четырех пар оснований в положении 722–725 в экзоне 1 в связи с биполярным расстройством [20] и аутизмом . Прямой корреляции между вариацией генов и аутизмом обнаружено не было. [21]

Более 50 мутаций DDC коррелируют с дефицитом AADC. [22] Это состояние наиболее распространено в Азии, предположительно из-за эффекта основателя . [23]

Альтернативные события сплайсинга и промоторы были обнаружены, что приводит к различным формам фермента AADC. Уникальное использование определенных промоторов приводит к транскрипции только первого экзона для получения вненейрональной изоформы , а сплайсинг экзона 3 приводит к продукту, лишенному ферментативной активности. Анализы с использованием образцов свиней выявили две изоформы AADC — в результате исключения экзона 5 и экзонов 5 и 6 — в которых отсутствует часть декарбоксилирующего домена. [19]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ PDB : 1JS3 ​; Burkhard P, Dominici P, Borri-Voltattorni C, Jansonius JN, Malashkevich VN (ноябрь 2001 г.). «Структурное понимание лечения болезни Паркинсона с помощью ингибированной лекарствами ДОФА-декарбоксилазы». Nature Structural Biology . 8 (11): 963–7. doi :10.1038/nsb1101-963. PMID  11685243. S2CID  19160912.
  2. ^ Bertoldi M (март 2014). «Дофа-декарбоксилаза млекопитающих: структура, каталитическая активность и ингибирование». Архивы биохимии и биофизики . 546 : 1–7. doi :10.1016/j.abb.2013.12.020. PMID  24407024.
  3. ^ ab Siow YL, Dakshinamurti K (1985). «Влияние дефицита пиридоксина на декарбоксилазу ароматических L-аминокислот в мозге взрослой крысы». Experimental Brain Research . 59 (3): 575–81. doi :10.1007/BF00261349. PMID  3875501. S2CID  22286973.
  4. ^ Giardina G, Montioli R, Gianni S, Cellini B, Paiardini A, Voltattorni CB, Cutruzzolà F (декабрь 2011 г.). «Открытая конформация человеческой ДОФА-декарбоксилазы раскрывает механизм добавления ПЛП к декарбоксилазам группы II». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 108 (51): 20514–9. Bibcode : 2011PNAS..10820514G. doi : 10.1073/pnas.1111456108 . PMC 3251144. PMID  22143761 . 
  5. ^ Duchemin AM, Berry MD, Neff NH, Hadjiconstantinou M (август 2000 г.). «Фосфорилирование и активация декарбоксилазы ароматических L-аминокислот мозга циклической АМФ-зависимой протеинкиназой». Журнал нейрохимии . 75 (2): 725–31. doi :10.1046/j.1471-4159.2000.0750725.x. PMID  10899948. S2CID  19636477.
  6. ^ Duchemin AM, Neff NH, Hadjiconstantinou M (июль 2010 г.). «Фосфорилирование и активация ароматической декарбоксилазы L-аминокислот PKGIalpha in vitro». Journal of Neurochemistry . 114 (2): 542–52. doi :10.1111/j.1471-4159.2010.06784.x. PMID  20456015. S2CID  205622115.
  7. ^ Хаджиконстантину М., Нефф Н. Х. (2008). «Усиление активности декарбоксилазы ароматических L-аминокислот: последствия для лечения L-ДОФА при болезни Паркинсона». CNS Neuroscience & Therapeutics . 14 (4): 340–51. doi :10.1111/j.1755-5949.2008.00058.x. PMC 6494005. PMID 19040557  . 
  8. ^ Berry MD, Juorio AV, Li XM, Boulton AA (сентябрь 1996 г.). «Ароматическая декарбоксилаза L-аминокислот: забытый и непонятый фермент». Neurochemical Research . 21 (9): 1075–87. doi :10.1007/BF02532418. PMID  8897471. S2CID  19823573.
  9. ^ "AADC". База данных метаболома человека . Получено 17 февраля 2015 г.
  10. ^ Хуан Х., Ли И., Лян Дж., Финкельман Ф. Д. (2018). «Молекулярная регуляция синтеза гистамина». Frontiers in Immunology . 9 : 1392. arXiv : 1802.02540 . doi : 10.3389/fimmu.2018.01392 . PMC 6019440. PMID  29973935 . 
  11. ^ Чикава А, Танака С (2012). «Биосинтез и функция гистамина». eLS . Американское онкологическое общество. doi : 10.1002/9780470015902.a0001404.pub2. ISBN 9780470015902.
  12. ^ Бродли К.Дж. (март 2010 г.). «Сосудистые эффекты следовых аминов и амфетаминов». Фармакология и терапия . 125 (3): 363–375. doi :10.1016/j.pharmthera.2009.11.005. PMID  19948186.
  13. ^ Линдеманн Л., Хёнер М. К. (май 2005 г.). «Возрождение следовых аминов, вдохновленное новым семейством GPCR». Тенденции в фармакологических науках . 26 (5): 274–281. doi :10.1016/j.tips.2005.03.007. PMID  15860375.
  14. ^ Wang X, Li J, Dong G, Yue J (февраль 2014). «Эндогенные субстраты CYP2D мозга». European Journal of Pharmacology . 724 : 211–218. doi :10.1016/j.ejphar.2013.12.025. PMID  24374199.
  15. ^ Pons R, Ford B, Chiriboga CA, Clayton PT, Hinton V, Hyland K, Sharma R, De Vivo DC (апрель 2004 г.). «Дефицит декарбоксилазы ароматических L-аминокислот: клинические признаки, лечение и прогноз». Neurology . 62 (7): 1058–65. doi :10.1212/WNL.62.7.1058. PMID  15079002. S2CID  12374358.
  16. ^ «Реестр пациентов».
  17. ^ Kitahama K, Ikemoto K, Jouvet A, Araneda S, Nagatsu I, Raynaud B, et al. (октябрь 2009 г.). «Ароматическая декарбоксилаза L-аминокислот — иммунореактивные структуры в среднем мозге, мосту и продолговатом мозге человека». Journal of Chemical Neuroanatomy . 38 (2): 130–40. doi :10.1016/j.jchemneu.2009.06.010. PMID  19589383. S2CID  20759513.
  18. ^ Scherer LJ, McPherson JD, Wasmuth JJ, Marsh JL (июнь 1992 г.). «Человеческая дофа-декарбоксилаза: локализация на человеческой хромосоме 7p11 и характеристика печеночных кДНК». Genomics . 13 (2): 469–71. doi :10.1016/0888-7543(92)90275-W. PMID  1612608. S2CID  37950853.
  19. ^ ab Blechingberg J, Holm IE, Johansen MG, Børglum AD, Nielsen AL (январь 2010 г.). «Профилирование экспрессии ароматической l-аминокислотной декарбоксилазы и обнаружение изоформ в развивающемся мозге свиньи». Brain Research . 1308 : 1–13. doi :10.1016/j.brainres.2009.10.051. PMID  19857468. S2CID  8292103.
  20. ^ Борглум А.Д., Бруун Т.Г., Кьельдсен Т.Э., Эвальд Х., Морс О., Киров Г. и др. (ноябрь 1999 г.). «Два новых варианта гена ДОФА-декарбоксилазы: связь с биполярным аффективным расстройством». Молекулярная психиатрия . 4 (6): 545–51. дои : 10.1038/sj.mp.4000559 . ПМИД  10578236.
  21. ^ Lauritsen MB, Børglum AD, Betancur C, Philippe A, Kruse TA, Leboyer M, Ewald H (май 2002 г.). «Исследование двух вариантов гена декарбоксилазы ДОФА у пациентов с аутизмом». American Journal of Medical Genetics . 114 (4): 466–70. doi :10.1002/ajmg.10379. PMC 4826443. PMID  11992572 . 
  22. ^ Wassenberg T, Molero-Luis M, Jeltsch K, Hoffmann GF, Assmann B, Blau N и др. (январь 2017 г.). «Консенсусное руководство по диагностике и лечению дефицита ароматической L-аминокислоты декарбоксилазы (AADC)». Orphanet Journal of Rare Diseases . 12 (1): 12. doi : 10.1186/s13023-016-0522-z . PMC 5241937 . PMID  28100251. 
  23. ^ Lee HF, Tsai CR, Chi CS, Chang TM, Lee HJ (март 2009 г.). «Дефицит ароматической декарбоксилазы L-аминокислот в Тайване». European Journal of Paediatric Neurology . 13 (2): 135–40. doi :10.1016/j.ejpn.2008.03.008. PMID  18567514.

Внешние ссылки