(–)-Бензофуранилпропиламинопентан ( BPAP ; кодовое название разработки FPFS-1169 ) — экспериментальный препарат, родственный селегилину , который действует как усилитель моноаминергической активности (MAE). [4] [5] [6] [2] Он активен при пероральном приеме у животных. [3]
BPAP является высокоэффективным MAE и усиливает опосредованное распространением нервного импульса высвобождение серотонина , норадреналина и дофамина . [4] [7] [5] [6] При гораздо более высоких концентрациях BPAP также является ингибитором обратного захвата моноаминов , в частности дофамина и норадреналина и в гораздо меньшей степени серотонина. [8] BPAP вызывает у животных эффекты, подобные психостимуляторам , причем эти эффекты опосредованы его действием MAE. [7] [9] [10] Препарат представляет собой замещенное производное бензофурана и триптамина, структурно родственное фенилпропиламинопентану (PPAP). [5] [7] [11]
BPAP был впервые описан в 1999 году. [12] [11] Был интерес к BPAP для потенциального клинического использования у людей, в том числе для лечения болезни Паркинсона , болезни Альцгеймера и депрессии . [4] [12] [7] Был также интерес к BPAP для замедления старения . [4] [13]
BPAP является усилителем моноаминергической активности (MAE). [11] Он стимулирует опосредованное распространением импульса высвобождение моноаминных нейротрансмиттеров серотонина , дофамина и норадреналина в мозге. [11] Однако, в то время как родственный MAE фенилпропиламинопентан (PPAP) является только усилителем катехоламинергической активности (CAE), BPAP усиливает как серотонин, так и катехоламины . [11] Кроме того, BPAP является более мощным MAE, чем PPAP. [11]
В отличие от психостимуляторов , таких как амфетамин , которые являются агентами, высвобождающими моноамины , которые вызывают выброс потока нейротрансмиттеров моноаминов неконтролируемым образом, BPAP вместо этого только увеличивает количество нейротрансмиттера, который высвобождается, когда нейрон стимулируется получением импульса от соседнего нейрона. [3] [14] Таким образом, в то время как и амфетамин, и BPAP увеличивают количество высвобождаемых нейротрансмиттеров, амфетамин заставляет нейроны сбрасывать запасы нейротрансмиттеров в синапс независимо от внешнего воздействия, в то время как при BPAP схема высвобождения нейротрансмиттеров не меняется. [3] [14] Вместо этого, когда нейрон обычно высвобождает нейротрансмиттер, при BPAP высвобождается большее количество, чем обычно. [3] [14]
В исследовании на грызунах in vivo было обнаружено, что BPAP максимально повышает уровень дофамина в полосатом теле на 44%, в черной субстанции на 118% и в обонятельном бугорке на 57%; уровень норадреналина в голубом пятне на 228%; и уровень серотонина в ядре шва на 166%. [15] [11] MAE, включая BPAP, имеют своеобразную и характерную бимодальную зависимость концентрация-реакция с двумя колоколообразными кривыми активности MAE в протестированных диапазонах концентраций. [5] [7] [15] [16] [17] [18] [19] Следовательно, существует узкий диапазон концентраций для оптимальной фармакодинамической активности. [7]
Действие BPAP и других MAE отличается от действия ингибиторов обратного захвата моноаминов и ингибиторов моноаминоксидазы . [5] [12] [20] В то время как BPAP усиливает вызванное стимуляцией нервов высвобождение серотонина, норадреналина и дофамина в стволе мозга крыс in vitro , селективный ингибитор обратного захвата норадреналина дезипрамин (десметилимипрамин), селективный ингибитор обратного захвата серотонина флуоксетин , селективный ингибитор МАО-А клоргилин , селективный ингибитор МАО-В лазабемид и мощные агонисты дофаминовых рецепторов бромокриптин и перголид оказались неэффективными. [5] [12] [20]
Недавние открытия показали, что известные синтетические MAE, такие как BPAP, могут оказывать свое действие посредством агонизма рецептора 1, ассоциированного со следовыми аминами (TAAR1) . [17] [16] Об этом свидетельствует антагонист TAAR1 EPPTB, обращающий свои эффекты MAE, среди прочих открытий. [17] [16] Другое соединение, разагилин , также, как было обнаружено, обращает эффекты MAE и было предложено в качестве возможного антагониста TAAR1. [16] Эффекты MAE BPAP, например, на дофамин, могут быть заблокированы ингибиторами обратного захвата моноаминов , такими как номифензин . [17] Считается, что это происходит потому, что BPAP использует транспортеры моноаминов , такие как транспортер дофамина , для проникновения в моноаминергические нейроны, а затем опосредует свои эффекты MAE посредством внутриклеточной активации TAAR1, находясь внутри пресинаптических нервных окончаний . [17]
Другие соединения, которые вызывают эффекты MAE, - это эндогенные следовые амины фенэтиламин и триптамин , ингибитор MAO-B селегилин ( L -депренил) и фенилпропиламинопентан (PPAP). [5] Однако BPAP является наиболее мощным из известных MAE, с активностью in vivo в 130 раз выше , чем у селегилина, активностью in vitro при концентрациях в диапазоне от фемтомолярных до пикомолярных и активностью in vivo при дозах в микрограммах. [4] [7] [5] [6]
BPAP увеличивает локомоторную активность, меру эффекта, подобного психостимулятору , у нормальных крыс и устраняет гиполокомоцию у крыс, которым вводили резерпин . [7] [9] [10] Эти эффекты устраняются антагонистом рецепторов дофамина D 1 SCH-23390 , но не антагонистом рецепторов дофамина D 2 сульпиридом , что позволяет предположить, что они опосредованы дофаминергической системой. [7] [9] В отличие от амфетаминов, но подобно селегилину, BPAP, как ожидается, не будет иметь потенциала злоупотребления . [4] BPAP противодействует ингибированию обучения, вызванному тетрабеназином , в челночном ящике. [7] Было обнаружено, что он обладает нейропротекторным действием, аналогичным эффекту селегилина в некоторых моделях животных . [12] После пика в подростковом возрасте высвобождение моноаминов в мозге снижается с возрастом у грызунов, и это связано со снижением поведенческой активности. [15] [6] [21] Исследования на грызунах показали, что MAE, такие как BPAP и селегилин, увеличивают высвобождение моноаминов в мозге, замедляют связанную с возрастом моноаминергическую нейродегенерацию , помогают сохранить поведенческую активность с возрастом и продлевают продолжительность жизни. [15] [6] [22] [21] [13]
В дополнение к его действию MAE, BPAP является ингибитором обратного захвата моноаминов в более высоких концентрациях. [8] Его IC 50Значения с точки зрения связывающей аффинности для транспортера дофамина , транспортера норадреналина и транспортера серотонина составляют 16 ± 2 нМ, 211 ± 61 нМ и 638 ± 63 нМ соответственно. [8] Наоборот, его значения IC50 для ингибирования обратного захвата дофамина, норадреналина и серотонина составляют 42 ± 9 нМ, 52 ± 19 нМ и 640 ± 120 нМ соответственно. [8] Он не обладает классическим действием агента высвобождения моноаминов , в отличие от амфетаминов . [5] [11] Было сказано, что ингибирование обратного захвата моноаминов BPAP не имеет фармакологического значения при гораздо более низких концентрациях, которые имеют активность MAE. [4]
В то время как селегилин является мощным ингибитором моноаминоксидазы (МАО), BPAP является слабым ингибитором МАО-А только при высоких концентрациях, а при низких концентрациях вызывает только эффекты MAE. [5] [11] Он в 10 000 раз менее эффективен, чем мощный ингибитор МАО-А клоргилин с точки зрения ингибирования МАО-А. [11] Говорят, что слабое ингибирование МАО-А BPAP не имеет фармакологического значения. [4] [11] BPAP имеет относительно слабое сродство к α2 - адренорецептору . [4] [11] Однако это происходит при концентрациях, значительно ниже его действия MAE. [11] Препарат также является слабым агонистом сигма-рецептора также при высоких концентрациях. [7] [19] [23] [24]
Фармакокинетика BPAP была изучена на грызунах. [3] Он хорошо всасывается при парентеральном и пероральном введении и демонстрирует значительную пероральную биодоступность . [3] Пиковые уровни достигаются в течение 30–60 минут. [3] Второй пик наблюдается через 4 часа из-за энтерогепатической циркуляции . [3] Он проникает через гематоэнцефалический барьер и распределяется в различных областях мозга . [3] Препарат не метаболизируется моноаминоксидазой . [5] BPAP преимущественно выводится с мочой и в меньшей степени с калом . [3] Его период полувыведения составляет от 5,5 до 5,8 часов. [3] Препарат восстанавливается более чем на 90% в моче и кале через 72 часа после введения. [3]
BPAP (1-(бензофуран-2-ил)-2-пропиламинопентан) является замещенным производным бензофурана и родственником триптамина и был получен путем структурной модификации фенилпропиламинопентана (PPAP). [5] [7] [11] Он был разработан путем замены бензольного кольца в PPAP на бензофурановое кольцо. [11] [ 25]
Соединение обычно изучается и используется как R (–)- энантиомер , R (–)-BPAP или просто (–)-BPAP (FPFS-1169). [5] [4] [11] [26] [2] Этот энантиомер более эффективен , чем S (+)-энантиомер (FPFS-1170). [17] [14] [2]
Индолилпропиламинопентан (ИПАП), аналог BPAP, является MAE для серотонина, норадреналина и дофамина, который был получен из триптамина. [15] [17] [25] В отличие от BPAP, он проявляет некоторую селективность к серотонину, при этом его максимальное воздействие на этот нейромедиатор происходит при концентрациях в 10 раз более низких, чем для норадреналина или дофамина. [17] [25]
Производное BPAP, 3-F-BPAP , обладает слабой активностью MAE и, как было обнаружено, противодействует действию MAE BPAP. [7] [27] Эти результаты свидетельствуют о том, что 3-F-BPAP взаимодействует с тем же рецептором или биологической мишенью, что и BPAP, и действует как антагонист MAE. [7] [27]
Описан энантиоселективный синтез (–)-BPAP. [14]
BPAP был впервые описан в научной литературе в 1999 году. [12] [6] [11] Он был получен путем структурной модификации фенилпропиламинопентана ( PPAP ). [4] [11] [25] Он был открыт разработчиками селегилина , включая Йожефа Кнолля и коллег, таких как Ильдико Микля. [6] [11] Ранее PPAP был получен путем модификации селегилина. [6] [28]
BPAP изучался в доклинических исследованиях для потенциального лечения болезни Альцгеймера , болезни Паркинсона , депрессии и старения . [4] [12] [7] [13] Было обнаружено, что он активен в нескольких животных моделях антидепрессивного действия . [29] Он также ослабляет возобновление поведения, связанного с поиском метамфетамина , у грызунов. [30] Препарат был предложен для потенциальной клинической разработки для использования у людей. [4] [3] Эффективная доза BPAP в 0,1 мг/день, одна десятая от дозы менее сильнодействующего соединения селегилина (1 мг/день), была предложена для изучения и использования у людей. [4] [7]
Среди катехоламинергических-серотонинергических усилителей наиболее перспективными являются (–)-1-фенил-2-пропиламинопентан [(–)-PPAP] и R-(–)-(бензофуран-2-ил)-2-пропиламинопентан [R-(–)-BPAP, номер разработки; FPFS-1169] (Knoll et al., 1999). [...] Рис. 1. Химическая структура и сокращения используемых производных BPAP. FPFS-1169 и FPFS-1170: гидрохлорид R-(–)- и S-(+)-1-(бензофуран-2-ил)-2-пропиламинопентана, [...]
Очевидно, что колоколообразная кривая доза-реакция в наномолекулярном диапазоне отвечает за высокоспецифичный эффект усилителя соединения. Напротив, кривая доза-реакция в макромолекулярном диапазоне, вероятно, не имеет ничего общего с регуляцией усилителя и, следовательно, имеет меньшее физиологическое значение. Недавние исследования показали, что в этом диапазоне макромолекулярных доз (–)-BPAP связывается с сигма-рецепторами [2,11].