Филадельфийская хромосома или Филадельфийская транслокация ( Ph ) представляет собой специфическую генетическую аномалию в хромосоме 22 раковых клеток лейкемии (особенно клеток хронического миелолейкоза (ХМЛ)). Эта хромосома является дефектной и необычно короткой из-за реципрокной транслокации t(9;22)(q34;q11) генетического материала между хромосомой 9 и хромосомой 22 и содержит слитый ген под названием BCR-ABL1 . Этот ген представляет собой ген ABL1 хромосомы 9, расположенный рядом с геном BCR области кластера точки разрыва хромосомы 22, кодирующим гибридный белок: сигнальный белок тирозинкиназы , который «всегда включен», заставляя клетку бесконтрольно делиться , нарушая стабильность генома и нарушая различные сигнальные пути, управляющие клеточным циклом. [1]
Наличие этой транслокации необходимо для диагностики ХМЛ; другими словами, все случаи ХМЛ положительны для BCR-ABL1 . [2] (Некоторые случаи смешиваются либо с загадочной транслокацией, которая невидима на препаратах G- хромосомы, либо с вариантной транслокацией, затрагивающей другую хромосому или хромосомы, а также длинное плечо хромосом 9 и 22. Другие похожие, но действительно Ph- отрицательные состояния считаются ХМЛ-подобными миелопролиферативными новообразованиями [3] ). Однако наличие Филадельфийской (Ph) хромосомы недостаточно специфично для диагностики ХМЛ, поскольку она также обнаруживается при остром лимфобластном лейкозе [4] (также известном как ОЛЛ, 25). –30% случаев у взрослых и 2–10% случаев у детей ), а иногда и при остром миелогенном лейкозе (ОМЛ), а также остром лейкозе смешанного фенотипа (MPAL).
Хромосомный дефект филадельфийской хромосомы представляет собой реципрокную транслокацию , при которой части двух хромосом, 9 и 22, меняются местами. В результате создается слитый ген путем сопоставления гена ABL1 на хромосоме 9 (область q34) с частью гена BCR (область кластера точек разрыва) на хромосоме 22 (область q11). Это реципрокная транслокация, в результате которой образуется удлиненная хромосома 9 (называемая производной хромосомой, или дер 9 ) и укороченная хромосома 22 ( филадельфийская хромосома, 22q-). [5] [6] В соответствии с Международной системой цитогенетической номенклатуры человека (ISCN), эта хромосомная транслокация обозначается как t(9;22)(q34;q11). Символ ABL1 происходит от Abelson — названия вируса лейкемии , несущего аналогичный белок. Символ BCR происходит от области кластера точек разрыва, гена, который кодирует белок, который действует как фактор обмена гуаниновых нуклеотидов для белков Rho GTPase. [7]
Транслокация приводит к слиянию онкогенных генов BCR-ABL1 , которое можно обнаружить на более короткой производной хромосоме 22. Этот ген кодирует слитый белок BCR-ABL1. В зависимости от точного места слияния молекулярная масса этого белка может составлять от 185 до 210 кДа . Следовательно, гибридный слитый белок BCR-ABL1 обозначается как p210 или p185.
Три клинически важных варианта, кодируемых слитым геном, представляют собой изоформы p190, p210 и p230. [8] p190 обычно связан с острым B-клеточным лимфобластным лейкозом (ОЛЛ), тогда как р210 обычно связан с хроническим миелолейкозом, но также может быть связан с ОЛЛ и ОМЛ. [9] p230 обычно связан с хроническим миелогенным лейкозом, ассоциированным с нейтрофилией и тромбоцитозом (ХМЛ-Н). [9] Кроме того, изоформа p190 также может экспрессироваться как сплайсинговый вариант p210. [10]
Ген ABL1 экспрессирует мембраносвязанный белок, тирозинкиназу , а транскрипт BCR-ABL1 также транслируется в тирозинкиназу, содержащую домены как из генов BCR , так и из ABL1 . Активность тирозинкиназ обычно регулируется автоингибирующим способом, но слитый ген BCR-ABL1 кодирует белок, который «всегда включен» или конститутивно активирован, что приводит к нарушению связывания ДНК и нерегулируемому делению клеток (т.е. к раку). Это происходит из-за замены миристоилированной кэп-области, которая, когда она присутствует, вызывает конформационные изменения, делающие киназный домен неактивным, на усеченную часть белка BCR. [11] Хотя область BCR также экспрессирует серин/треониновые киназы, функция тирозинкиназы очень важна для лекарственной терапии. Поскольку N-концевые домены Y177 и CC BCR кодируют конститутивную активацию киназы ABL1, эти области используются в терапии для подавления активности киназы BCR-ABL1. Ингибиторы тирозинкиназы, специфичные для таких доменов, как CC, Y177 и Rho (такие как иматиниб и сунитиниб ), являются важными препаратами против различных видов рака, включая ХМЛ, почечно-клеточный рак (ПКР) и стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта (ГИСО).
Слитый белок BCR-ABL1 взаимодействует с субъединицей бета(с) рецептора интерлейкина-3 и регулируется петлей активации внутри его домена SH1, которая включается при связывании с АТФ и запускает нижестоящие пути. Тирозинкиназная активность ABL1 BCR-ABL1 повышена по сравнению с ABL1 дикого типа. [12] Поскольку ABL активирует ряд белков и ферментов , контролирующих клеточный цикл , результатом слияния BCR-ABL1 является ускорение деления клеток. Более того, он ингибирует репарацию ДНК , вызывая геномную нестабильность и потенциально вызывая опасный бластный кризис при ХМЛ.
Слитый ген и белок BCR-ABL1, кодируемые филадельфийской хромосомой, влияют на множество сигнальных путей, которые напрямую влияют на апоптотический потенциал, скорость деления клеток и различные стадии клеточного цикла, обеспечивая неконтролируемую пролиферацию, характерную для ХМЛ и ОЛЛ.
Особенно важным для выживания и пролиферации клеток миелолейкоза в микроокружении костного мозга является передача сигналов цитокинов и факторов роста. Путь JAK /STAT смягчает многие из этих эффекторов путем активации STAT, которые являются факторами транскрипции, способными модулировать рецепторы цитокинов и факторы роста. JAK2 фосфорилирует слитый белок BCR-ABL по Y177 и стабилизирует слитый белок, усиливая передачу сигналов онкогенных клеток. Было показано, что мутации JAK2 играют центральную роль в миелопролиферативных новообразованиях, а киназы JAK играют центральную роль в развитии гематологических злокачественных новообразований (журнал крови JAK). Терапия ALL и CML нацелена на JAK2, а также BCR-ABL с использованием нилотиниба и руксолитиниба на мышиных моделях для подавления последующей передачи сигналов цитокинов путем подавления активации транскрипции STAT3 и STAT5 (appelmann et al.). Взаимодействие между JAK2 и BCR-ABL в рамках этих гемопоэтических злокачественных опухолей предполагает важную роль JAK-STAT-опосредованной передачи сигналов цитокинов в стимулировании роста лейкозных клеток, проявляющих Ph-хромосому и тирозинкиназную активность BCR-ABL. Хотя центральное значение пути JAK2 для прямой пролиферации при ХМЛ обсуждается, его роль как нижестоящего эффектора тирозинкиназы BCR-ABL сохраняется. Воздействия на клеточный цикл через JAK-STAT в значительной степени являются периферическими, но, непосредственно влияя на поддержание кроветворной ниши и окружающего ее микроокружения, активация BCR-ABL передачи сигналов JAK-STAT играет важную роль в поддержании роста и деления лейкемических клеток. [13] [14]
Путь Ras/MAPK/ERK передает сигналы к факторам ядерной транскрипции и играет роль в управлении контролем и дифференцировкой клеточного цикла. В клетках, содержащих Ph-хромосому, тирозинкиназа BCR-ABL активирует путь RAS/RAF/MEK/ERK, что приводит к нерегулируемой пролиферации клеток посредством транскрипции генов в ядре. Тирозинкиназа BCR-ABL активирует Ras посредством фосфорилирования белка GAB2, которое зависит от фосфорилирования Y177, локализованного в BCR. В частности, показано, что Ras является важной последующей мишенью BCR-ABL1 при ХМЛ, поскольку мутанты Ras в мышиных моделях нарушают развитие ХМЛ, связанного с геном BCR-ABL1 (эффект ингибирования Ras в гемопоэзе и лейкемогенезе BCR/ABL). Путь Ras/RAF/MEK/ERK также участвует в сверхэкспрессии остеопонтина (OPN), который важен для поддержания ниши гемопоэтических стволовых клеток, что косвенно влияет на неконтролируемую пролиферацию, характерную для лейкозных клеток. [15] Слитые клетки BCR-ABL также демонстрируют конститутивно высокие уровни активированного Ras, связанного с GTP, активируя Ras-зависимый сигнальный путь, который, как было показано, ингибирует апоптоз ниже BCR-ABL (Cortez et al.). Взаимодействие с рецептором IL-3 также индуцирует путь Ras/RAF/MEK/ERK для фосфорилирования факторов транскрипции, которые играют роль в управлении переходом G1/S клеточного цикла. [16] [17] [18]
Ген c-Abl в клетках дикого типа участвует в связывании ДНК, что влияет на такие процессы, как транскрипция ДНК, репарация, апоптоз и другие процессы, лежащие в основе клеточного цикла. Хотя природа этого взаимодействия обсуждается, существуют данные, позволяющие предположить, что c-Abl фосфорилирует HIPK2 , серин/треониновую киназу, в ответ на повреждение ДНК и способствует апоптозу в нормальных клетках. Напротив, было показано, что слияние BCR-ABL ингибирует апоптоз, но его влияние, в частности, на связывание ДНК, неясно. [19] Было показано, что при ингибировании апоптоза клетки BCR-ABL устойчивы к апоптозу, индуцированному лекарственными средствами, но также имеют профиль проапоптотической экспрессии за счет повышенных уровней экспрессии p53, p21 и Bax. Однако функция этих проапоптотических белков нарушена, и апоптоз в этих клетках не осуществляется. BCR-ABL также участвует в предотвращении процессинга каспазы 9 и каспазы 3, что усиливает ингибирующий эффект. [20] [21] Другим фактором, предотвращающим прогрессирование клеточного цикла и апоптоз, является делеция гена IKAROS , который присутствует в> 80% случаев ОЛЛ с Ph-хромосомой. Ген IKAROS имеет решающее значение для остановки клеточного цикла, опосредованной пре-В-клеточным рецептором, во ВСЕХ клетках, положительных по Ph, который при нарушении обеспечивает механизм неконтролируемого прогрессирования клеточного цикла и пролиферации дефектных клеток, что стимулируется передачей сигналов тирозинкиназы BCR-ABL. [22]
Филадельфийская хромосома обозначается Ph (или Ph') хромосомой и обозначает укороченную хромосому 22, которая кодирует слитый ген BCR-ABL/протеинкиназу. Это возникает в результате транслокации, которая называется t(9;22)(q34.1;q11.2) между хромосомой 9 и хромосомой 22, с разрывами, происходящими в области (3), полосе (4), поддиапазоне ( 1) длинного плеча (q) хромосомы 9 и области (1), полосы (1), поддиапазона (2) длинного плеча (q) хромосомы 22. Следовательно, точки разрыва хромосомы записываются как (9q34. 1) и (22q11.2) соответственно, с использованием стандартов ISCN.
В конце 1990-х годов STI-571 ( иматиниб , Gleevec/Glivec) был идентифицирован фармацевтической компанией Novartis (тогда известной как Ciba Geigy) в ходе высокопроизводительного скрининга ингибиторов тирозинкиназы . Последующие клинические испытания под руководством доктора Брайана Дж. Друкера из Орегонского университета здоровья и науки в сотрудничестве с доктором Чарльзом Сойерсом и доктором Моше Талпазом продемонстрировали, что STI-571 ингибирует пролиферацию гемопоэтических клеток, экспрессирующих BCR-ABL. Хотя он и не уничтожил клетки ХМЛ, он значительно ограничил рост опухолевого клона и снизил риск опасного « взрывного кризиса ». [ нужна ссылка ] В 2000 году доктор Джон Куриян определил механизм, с помощью которого STI-571 ингибирует киназный домен Abl. [23] В 2001 году компания Novartis продавала его под названием мезилат иматиниба (Гливек в США, Гливек в Европе).
Разрабатываются другие фармакологические ингибиторы, которые являются более мощными и/или активными против появляющихся устойчивых к Гливеку/Гливеку клонов BCR-abl у пролеченных пациентов. Большинство этих устойчивых клонов представляют собой точечные мутации киназы BCR-abl. Новые ингибиторы включают дазатиниб и нилотиниб , которые значительно более эффективны, чем иматиниб, и могут преодолевать резистентность. Комбинированная терапия нилотинибом и руксолитнибом также показала успех в подавлении резистентности, одновременно воздействуя на стадии JAK-STAT и BCR-ABL. Низкомолекулярные ингибиторы, такие как триоксид мышьяка и аналоги гелданамицина , также были идентифицированы как подавляющие трансляцию киназы BCR-ABL и способствующие ее деградации протеазой. [24] [25]
Было показано, что акситиниб , препарат, используемый для лечения почечно-клеточного рака, эффективен в ингибировании активности киназы Abl у пациентов с BCR-ABL1 (T315I). [26] Мутация T315I в слитом гене придает устойчивость к другим ингибиторам тирозинкиназы, таким как иматиниб, однако акситиниб успешно использовался для лечения пациентов с ОЛЛ , несущих эту мутацию, а также клеток ХМЛ в культуре.
Лечение детского Ph+ ОЛЛ комбинацией стандартной химиотерапии и ингибиторов RTK может привести к ремиссии, но лечебный потенциал неизвестен .
Ациминиб (Сцембликс) был одобрен для медицинского применения в США в октябре 2021 года. [27]
Потенциально излечивающим, но рискованным вариантом лечения Ph+ ALL или Ph+ CML у детей является трансплантация костного мозга или трансплантация пуповинной крови , но некоторые предпочитают химиотерапию для достижения первой ремиссии (CR1). Для некоторых трансплантация костного мозга от подходящего донора-брата или сестры или подходящего неродственного донора может быть предпочтительной при достижении ремиссии.
Некоторые предпочитают трансплантацию пуповинной крови, когда совпадение костного мозга в соотношении 10/10 недоступно, и трансплантация пуповинной крови может иметь некоторые преимущества, включая снижение частоты реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ), которая является распространенным и серьезным осложнением. трансплантата. Однако трансплантация пуповинной крови иногда требует более длительного периода времени для приживления, что может увеличить вероятность осложнений из-за инфекции. Независимо от типа трансплантата, возможны смертность и рецидивы, связанные с трансплантацией, и эти показатели могут меняться по мере совершенствования протоколов лечения. Для второй ремиссии (CR2), если она достигнута, возможны варианты как химиотерапии, так и трансплантации, и многие врачи предпочитают трансплантацию. [ нужна цитата ]
Согласно исследованиям эпохи ингибиторов тирозинкиназы, BCR-ABL-положительный острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) имеет 5-летнюю выживаемость в диапазоне от 50% до 75%. [28]
Филадельфийская хромосома была впервые обнаружена и описана в 1959 году Дэвидом Хангерфордом в Институте исследования рака при больнице Ланкенау , который в 1974 году объединился с Американской онкологической больницей, чтобы создать онкологический центр Фокса Чейза , [29] вместе с Питером Ноуэллом из Пенсильванского университета. Школа медицины . Генетическая аномалия, обнаруженная Хангерфордом и Ноуэллом, была названа в честь города, в котором располагались обе организации. [1] [30] [29] [31] И таким образом, это типичный пример медицинского топонима .
Хангерфорд писал докторскую диссертацию по хромосомам в генетической лаборатории тогдашнего Института исследования рака при Научно-исследовательском институте больницы Ланкенау [29] и обнаружил дефект в хромосомах из клеток крови пациентов с лейкемией. Это основополагающее наблюдение стало первым генетическим дефектом, связанным с конкретным раком человека. Ноуэлл был патологом из Пенсильванского университета, который также изучал клетки лейкемии под микроскопом, когда заметил клетки с этим генетическим дефектом в процессе деления. К его удивлению, их хромосомы — обычно нечеткие клубки — были видны как отдельные структуры. В поисках эксперта по хромосомам Ноуэлл нашел Хангерфорда в Ланкенау. Проводя микроскопические исследования, Хангерфорд продолжил свои наблюдения, обнаружив, что некоторые лейкозные клетки имеют аномально короткую 22-ю хромосому. Впоследствии обнаруженная им мутация стала известна как Филадельфийская хромосома.
В 1973 году Джанет Роули из Чикагского университета определила механизм возникновения филадельфийской хромосомы в виде транслокации. [1] [32] [33]
{{cite journal}}
: Требуется цитировать журнал |journal=
( помощь )