stringtranslate.com

CYR61

Богатый цистеином индуктор ангиогена 61 ( CYR61 ) или член семейства CCN 1 ( CCN1 ) представляет собой матриклеточный белок , который у человека кодируется геном CYR61 . [5]

CYR61 представляет собой секретируемый, ассоциированный с внеклеточным матриксом (ECM) сигнальный белок семейства CCN ( межклеточный сигнальный белок CCN ). [6] [7] CYR61 способен регулировать широкий спектр клеточной активности, включая клеточную адгезию, миграцию, пролиферацию, дифференцировку, апоптоз и старение посредством взаимодействия с интегриновыми рецепторами клеточной поверхности и протеогликанами гепарансульфата. Во время эмбрионального развития CYR61 имеет решающее значение для морфогенеза сердечной перегородки, формирования кровеносных сосудов в плаценте и целостности сосудов. В зрелом возрасте CYR61 играет важную роль в воспалении и восстановлении тканей и связан с заболеваниями, связанными с хроническим воспалением, включая ревматоидный артрит , атеросклероз , нефропатию и ретинопатию , связанные с диабетом , а также множество различных форм рака.

Семейство белков CCN

CYR61 был впервые идентифицирован как белок, кодируемый индуцируемым сывороткой геном в фибробластах мыши . [6] [8] Позже было идентифицировано, что другие высококонсервативные гомологи включают семейство белков CCN (межклеточный сигнальный белок CCN). [9] [10] [11] Аббревиатура CCN происходит от первых трех идентифицированных членов семейства, а именно CYR61 (CCN1), CTGF (фактор роста соединительной ткани, или CCN2) и NOV (гиперэкспрессия нефробластомы, или CCN3). . Эти белки вместе с WISP1 (CCN4), WISP2 (CCN5) и WISP3 (CCN6) составляют шесть членов семейства у позвоночных и были переименованы в CCN1-6 в порядке их открытия международным консенсусом. [12] Белки CCN функционируют как матрицеллюлярные белки , которые представляют собой белки внеклеточного матрикса , которые играют регуляторную роль, особенно в контексте заживления ран . [13]

Генная структура и регуляция

CYR61 расположен на хромосоме 1p 22,3 человека, тогда как ген Cyr61 мыши расположен на хромосоме 3, 72,9 сМ. [14] Кодирующая область CYR61 мыши занимает ~3,2 КБ и содержит 5 экзонов , разделенных 4 интронами . [15] Первый экзон кодирует последовательность 5'-UTR и первые несколько аминокислот секреторного сигнального пептида . Остальные четыре экзона кодируют отдельный домен CCN1. 5-й экзон также содержит последовательности 3'-UTR , которые содержат 5 копий элементов, богатых AU, что обеспечивает короткий период полураспада мРНК , и целевой сайт mir-155 . [16] Промотор CYR61 представляет собой промотор, содержащий TATA-бокс , с сайтами связывания для многих факторов транскрипции , включая AP1 , ATF , E2F , HNF3b , NF1 , NFκB , SP1 и SRF , а также 2 участка поли(CA), которые могут образовывать Z- Структура ДНК . Транскрипционная активация CYR61 чрезвычайно чувствительна к широкому спектру воздействий окружающей среды, включая стимуляцию тромбоцитарным фактором роста и основным фактором роста фибробластов , трансформирующим фактором роста β1 ( TGF-β1 ), гормоном роста , эфиром форбола 12-O-тетрадеканоилфорболом. -13-ацетат ( ТРА ), цАМФ , витамин D3 , эстроген и тамоксифен , ангиотензин II , гипоксия , УФ-свет и механическое растяжение. [7] [11]

Структура и функции белка

Структурные домены

Полноразмерный белок CYR61 содержит 381 аминокислоту с N-концевым секреторным сигнальным пептидом, за которым следуют четыре структурно различных домена. [17] Четырьмя доменами CYR61 являются, от N-до C-конца, домен белка, связывающего инсулиноподобный фактор роста ( IGFBP ), домен повторов типа C фон Виллебранда ( vWC ), домен повторов тромбоспондина типа 1 (TSR) и С-концевой (CT) домен, содержащий мотив цистеинового узла. CCN1 имеет необычно высокое содержание остатков цистеина (всего 10% или 38). Число и расположение остатков цистеина полностью консервативны у CYR61 (CCN1), CTGF (CCN2), NOV (CCN3) и WISP-1 (CCN4) и в значительной степени консервативны у WISP-2 (CCN5), у которого отсутствует именно домен CT и WISP3 (CCN6), у которого отсутствуют 4 цистеина в домене vWC. CYR61 гликозилирован , хотя регуляция и функция гликозилирования неизвестны.

Структура белка CCN1

Связывание интегрина

CYR61 напрямую связывается с различными рецепторами интегрина в зависимости от типа клеток, включая интегрин αvβ3 в эндотелиальных клетках, [18] α6β1 и гепарансульфат-протеогликаны (HSPG) в фибробластах и ​​гладкомышечных клетках [19] [20] αIIbβ3 в активированных тромбоцитах, [21] αMβ2 в моноцитах и ​​макрофагах , [22] [23] и αDβ2 в пенистых клетках макрофагов. [24] При исследовании синдекан-4 был идентифицирован как HSPG, критический для функций CCN1. [25] [26] Были картированы сайты связывания CYR61 для некоторых из этих интегринов (рис. 1). Из-за специфичности экспрессии интегринов к типу клеток CYR61 действует через разные интегрины, опосредуя определенные функции в разных типах клеток. Например, CYR61 индуцирует ангиогенные функции в эндотелиальных клетках посредством αvβ3 [27] , а в фибробластах способствует клеточному старению и позволяет TNFα индуцировать апоптоз посредством связывания с α6β1-HSPG. [26] [28] Однако CYR61 поддерживает клеточную адгезию посредством всех интегринов, указанных выше.

Передача сигналов и функции клеток

В качестве клеточного адгезивного субстрата CYR61 индуцирует активацию киназы фокальной адгезии , паксиллина , RAC и устойчивую активацию MAPK /ERK1-2. [29] В макрофагах CYR61 также активирует фактор транскрипции NFκB и стимулирует поляризацию M1. [23] CYR61 активирует передачу сигналов Akt в эпителиальных клетках тимуса, способствуя их пролиферации и, следовательно, увеличению размера тимуса. [30] CYR61 обладает мощной ангиогенной активностью в отношении эндотелиальных клеток и индуцирует неоваскуляризацию, что впервые было продемонстрировано в анализе имплантата с микрокарманами роговицы [31] и впоследствии подтверждено на модели ишемической задней конечности кролика. [32] CYR61 также ускоряет и способствует хондрогенной дифференцировке мезенхимальных клеток зачатка конечностей мыши [33] и стимулирует дифференцировку остеобластов, но ингибирует остеокластогенез. [34] [35] [36] Cyr61 является сильным индуктором накопления активных форм кислорода в фибробластических клетках, и эта активность лежит в основе многих CYR61-индуцированных апоптоза и старения. [26] [28] CYR61 способен поддерживать клеточную адгезию , стимулировать клеточную миграцию , стимулировать индуцированную фактором роста пролиферацию и дифференцировку клеток в некоторых типах клеток, стимулировать апоптоз в синергии с цитокинами семейства TNF и индуцировать клеточное старение в фибробластах.

Эмбриональное развитие

Во время развития эмбриона у мышей Cyr61 высоко экспрессируется в сердечно-сосудистой, скелетной и нейрональной системах. [37] [38] Мыши с нокаутом Cyr61 являются эмбрионально летальными из-за дефектов морфогенеза сердечной перегородки, недостаточного образования кровеносных сосудов в плаценте и нарушения целостности сосудов. [39] [40] У Xenopus laevis Cyr61 необходим для нормальной гаструляции и модуляции передачи сигналов Wnt . [41]

Клиническая значимость

CYR61 высоко экспрессируется в местах воспаления и заживления ран и связан с заболеваниями, сопровождающимися хроническим воспалением и повреждением тканей. [7]

Заживление ран и фиброз

При заживлении кожных ран CYR61 высоко экспрессируется в грануляционной ткани миофибробластами , которые пролиферируют и быстро синтезируют ЕСМ для поддержания целостности ткани и содействия регенерации паренхиматозных клеток. [42] [43] Однако чрезмерное отложение матрикса может привести к фиброзу, рубцеванию и потере функции тканей. В кожных ранах CYR61 накапливается в грануляционной ткани по мере пролиферации миофибробластов и в конечном итоге достигает достаточно высокого уровня, что приводит к старению самих миофибробластов, после чего эти клетки перестают пролиферировать и экспрессировать ферменты, разрушающие матрикс. [28] Таким образом, CYR61 ограничивает синтез и отложение ЕСМ миофибробластами, снижая риск фиброза во время заживления ран. [44] Помимо заживления кожных ран, экспрессия CYR61 повышается при ремоделировании кардиомиоцитов после инфаркта миокарда , [45] при повреждении сосудов, [20] и в длинных костях во время заживления переломов. [46] [47] Блокада CYR61 антителами ингибирует заживление переломов костей у мышей. [48] ​​В почках CYR61 экспрессируется в подоцитах нормальных взрослых и эмбриональных клубочков, но экспрессия снижается при IgA-нефропатии , диабетической нефропатии и мембранозной нефропатии , особенно в больных почках с тяжелым мезангиальным расширением. [49] Индукция клеточного старения почек с помощью CYR61 является потенциальной терапией для ограничения фиброза. [50]

Воспаление

CYR61 способствует апоптотическим функциям воспалительных цитокинов, таких как TNFα , FasL и TRAIL . [26] [51] [52] Он также перепрограммирует макрофаги в направлении поляризации M1 посредством αMβ2-опосредованной активации NF-κB. [23] Уровень CYR61 повышается у пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом . [53] CYR61 поддерживает патрулирующее поведение резидентных моноцитов Ly6C с низким содержанием белка вдоль эндотелия в устойчивом состоянии и необходим для их накопления при вирусно-имитирующем сосудистом воспалении. [54]

Артрит

CYR61 высоко экспрессируется при коллаген-индуцированном артрите у грызунов, а ингибирование экспрессии CCN1 коррелирует с подавлением воспалительного артрита. [55] CYR61 также обнаруживается в суставном хряще пациентов с остеоартритом и, по-видимому, подавляет активность ADAMTS4 (агреканазы), что, возможно, приводит к клонированию хрящевых клеток (хондроцитов). [56]

Сосудистые заболевания

CYR61 сверхэкспрессируется в гладкомышечных клетках сосудов атеросклеротических поражений и в неоинтиме рестеноза после баллонной ангиопластики как на моделях грызунов, так и у людей . [20] [22] [57] [58] Подавление экспрессии CYR61 приводит к уменьшению неоинтимальной гиперплазии после баллонной ангиопластики, эффект, который обращается вспять при доставке CYR61 посредством переноса генов [59] [60] На мышиной модели кислородного голодания При индуцированной ретинопатии экспрессия CYR61 в стекловидном теле оказывает значительный положительный эффект на восстановление поврежденной сосудистой сети. [61]

Рак

Ангиогенез необходим для снабжения кислородом и питательными веществами, необходимыми для питания растущей опухоли. [62] CYR61 является мощным ангиогенным индуктором in vivo, [31] [32] и может также способствовать пролиферации, инвазии, выживанию раковых клеток, эпителиально-мезенхимальному переходу и метастазированию . [63] [64] [65] [66] Соответственно, принудительная сверхэкспрессия CYR61 усиливала рост опухоли в ксенотрансплантатах клеток рака молочной железы , [ 67] клеток рака простаты , [64] клеток рака яичников , [68] и клеток плоскоклеточного рака . [69] Клинически экспрессия CYR61 коррелирует со стадией опухоли, ее размером, позитивностью лимфатических узлов и плохим прогнозом при некоторых видах рака, включая рак молочной железы, [67] [70] [71] [72] [73] рак предстательной железы, [ 67] [70] [71] [72] [73] 74] глиома , [75] аденокарцинома желудка , [76] и плоскоклеточный рак. [69]

Однако CYR61 может также вызывать апоптоз и клеточное старение, [25] [28] [77] два хорошо известных механизма подавления опухоли [78]. Таким образом, хотя CYR61 может способствовать пролиферации клеток рака простаты, он также может усугублять апоптоз клеток рака простаты. эти клетки в присутствии молекулы иммунного надзора TRAIL. [52] [64] [79] CYR61 оказывает ингибирующее действие на некоторые виды рака и подавляет рост опухолей клеток немелкоклеточного рака легких (НМРЛ), [80] клеток аденокарциномы эндометрия , [81] и клеток меланомы . [82]

Рекомендации

  1. ^ abc GRCh38: выпуск Ensembl 89: ENSG00000142871 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000028195 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Джей П., Берже-Лефранк Дж.Л., Марсолье С., Межан С., Тавио С., Берта П. (май 1997 г.). «Ген немедленного раннего развития, индуцируемый фактором роста человека, CYR61, картируется на хромосоме 1p». Онкоген . 14 (14): 1753–7. дои : 10.1038/sj.onc.1200986 . ПМИД  9135077.
  6. ^ ab Lau LF (октябрь 2011 г.). «CCN1/CYR61: сама модель современного матриклеточного белка». Клетка. Мол. Наука о жизни . 68 (19): 3149–63. дои : 10.1007/s00018-011-0778-3. ПМЦ 3651699 . ПМИД  21805345. 
  7. ^ abc Jun JI, Lau LF (декабрь 2011 г.). «Нацеливание на внеклеточный матрикс: белки CCN как новые терапевтические мишени». Nature Reviews Открытие лекарств . 10 (12): 945–63. дои : 10.1038/nrd3599. ПМЦ 3663145 . ПМИД  22129992. 
  8. ^ Лау Л.Ф., Натанс Д. (1985). «Идентификация набора генов, экспрессируемых во время перехода G0/G1 культивируемых клеток мыши». ЭМБО Дж . 4 (12): 3145–3151. doi :10.1002/j.1460-2075.1985.tb04057.x. ПМК 554634 . ПМИД  3841511. 
  9. ^ Лиск А, Авраам DJ (2006). «Все в семействе CCN: важные матриклеточные модуляторы сигнализации выходят из бункера». Дж. Клеточная наука . 119 (Часть 23): 4803–4810. дои : 10.1242/jcs.03270 . ПМИД  17130294.
  10. ^ Холборн КП, Ачарья КР, Пербал Б (2008). «Семейство белков CCN: взаимосвязи структура-функция». Тенденции биохимии. Наука . 33 (10): 461–473. doi :10.1016/j.tibs.2008.07.006. ПМЦ 2683937 . ПМИД  18789696. 
  11. ^ Аб Чен CC, Лау LF (2009). «Функции и механизмы действия матриклеточных белков CCN». Межд. Дж. Биохим. Клеточная Биол . 41 (4): 771–783. doi :10.1016/j.biocel.2008.07.025. ПМК 2668982 . ПМИД  18775791. 
  12. ^ Бригсток Д.Р., Гольдшмединг Р., Кацубе К.И., Лам С.К., Лау Л.Ф., Лайонс К., Наус С., Пербал Б., Райзер Б. (2003). «Предложение по единой номенклатуре CCN». Мол. Патол . 56 (2): 127–128. дои : 10.1136/mp.56.2.127. ПМЦ 1187305 . ПМИД  12665631. 
  13. ^ Борнштейн П., Сейдж Э.Х. (2002). «Матрицеллюлярные белки: внеклеточные модуляторы клеточных функций». Современное мнение в области клеточной биологии . 14 (5): 608–616. дои : 10.1016/S0955-0674(02)00361-7. ПМИД  12231357.
  14. ^ Джей П., Берже-Лефранк Дж.Л., Марсолье С., Межан С., Тавио С., Берта П. (1997). «Ген немедленного раннего развития, индуцируемый фактором роста человека, CYR61, картируется на хромосоме 1p». Онкоген . 14 (14): 1753–1757. дои : 10.1038/sj.onc.1200986 . ПМИД  9135077.
  15. ^ Latinkic BV, О'Брайен Т.П., Лау Л.Ф. (1991). «Функция промотора и структура индуцируемого фактором роста немедленного раннего гена cyr61». Нуклеиновые кислоты Рез . 19 (12): 3261–3267. дои : 10.1093/нар/19.12.3261. ПМК 328320 . ПМИД  2062642. 
  16. ^ Чжан Ю, Дяо Z, Су Л, Сунь Х, Ли Р, Цуй Х, Ху Ю (2010). «МикроРНК-155 способствует развитию преэклампсии за счет снижения уровня CYR61». Являюсь. Дж. Обстет. Гинекол . 202 (5): 466–467. дои : 10.1016/j.ajog.2010.01.057. ПМИД  20452491.
  17. ^ О'Брайен Т.П., Ян Г.П., Сандерс Л., Лау Л.Ф. (1990). «Экспрессия cyr61, индуцируемого фактором роста гена немедленного раннего развития». Мол. Клетка. Биол . 10 (7): 3569–3577. дои : 10.1128/MCB.10.7.3569. ПМК 360792 . ПМИД  2355916. 
  18. ^ Киреева М.Л., Лам СК, Лау Л.Ф. (1998). «Адгезия эндотелиальных клеток пупочной вены человека к продукту немедленного и раннего гена Cyr61 опосредуется посредством интегрина αvβ3». Ж. Биол. Хим . 273 (5): 3090–3096. дои : 10.1074/jbc.273.5.3090 . ПМИД  9446626.
  19. ^ Чен Н., Чен CC, Лау Л.Ф. (2000). «Адгезия фибробластов кожи человека к Cyr61 опосредуется через интегрин α6β1 и протеогликаны гепарансульфата клеточной поверхности». Ж. Биол. Хим . 275 (32): 24953–24961. дои : 10.1074/jbc.M003040200 . ПМИД  10821835.
  20. ^ abc Grzeszkiewicz TM, Линднер В, Чен Н, Лам СК, Лау LF (2002). «Ангиогенный фактор CYR61 поддерживает адгезию гладкомышечных клеток сосудов и стимулирует хемотаксис через интегрин α6β1 и протеогликаны гепарансульфата клеточной поверхности». Эндокринология . 143 (4): 1441–1450. дои : 10.1210/en.143.4.1441 . ПМИД  11897702.
  21. ^ Джедсадаянмата А, Чен CC, Киреева МЛ, Лау Л.Ф., Лам СК (1999). «Зависимая от активации адгезия тромбоцитов человека к Cyr61 и Fisp12/фактору роста соединительной ткани мыши опосредуется через интегрин αIIbβ3». Ж. Биол. Хим . 274 (34): 24321–24327. дои : 10.1074/jbc.274.34.24321 . ПМИД  10446209.
  22. ^ ab Шобер Дж.М., Чен Н., Гжешкевич Т.М., Эмесон Э.Э., Угарова Т.П., Й.Р.Д., Лау Л.Ф., Лам СК, Лам СК (2002). «Идентификация интегрина αMβ2 в качестве рецептора адгезии на моцитах периферической крови для Cyr61 (CCN1) и фактора роста соединительной ткани (CCN2), продуктов генов немедленного и раннего развития, экспрессируемых при атеросклеротических поражениях». Кровь . 99 (12): 4457–4465. дои : 10.1182/blood.V99.12.4457 . ПМИД  12036876.
  23. ^ abc Bai T, Chen CC, Lau LF (2010). «Матрицеллюлярный белок CCN1 активирует провоспалительную генетическую программу в мышиных макрофагах». Дж. Иммунол . 184 (6): 3223–3232. doi : 10.4049/jimmunol.0902792. ПМЦ 2832719 . ПМИД  20164416. 
  24. ^ Якубенко В.П., Ядав С.П., Угарова Т.П. (2006). «Интегрин αDβ2, рецептор адгезии, активируемый на пенистых клетках макрофагов, проявляет свойства связывания мультилигандов». Кровь . 107 (4): 1643–1650. doi : 10.1182/blood-2005-06-2509. ПМЦ 1367263 . ПМИД  16239428. 
  25. ^ аб Тодорович В., Чен CC, Хэй Н., Лау LF (2005). «Матричный белок CCN1 (CYR61) вызывает апоптоз фибробластов». Дж. Клеточная Биол . 171 (3): 559–568. дои : 10.1083/jcb.200504015. ПМК 1626352 . ПМИД  16275757. 
  26. ^ abcd Чен CC, Янг Дж.Л., Монзон Р.И., Чен Н., Тодорович В., Лау Л.Ф. (2007). «Цитотоксичность TNFα регулируется посредством интегрино-опосредованной передачи сигналов матрикса». ЭМБО Дж . 26 (5): 1257–1267. дои : 10.1038/sj.emboj.7601596. ПМЦ 1817641 . ПМИД  17318182. 
  27. ^ Леу С.Дж., Лам СК, Лау Л.Ф. (2002). «Проангиогенная активность CYR61 (CCN1), опосредованная интегринами αvβ3 и α6β1 в эндотелиальных клетках пупочной вены человека». Ж. Биол. Хим . 277 (48): 46248–46255. дои : 10.1074/jbc.M209288200 . ПМИД  12364323.
  28. ^ abcd Джун Джи, Лау Л.Ф. (2010). «Матрицеллюлярный белок CCN1/CYR61 индуцирует старение фибробластов и ограничивает фиброз при заживлении кожных ран». Нат. Клеточная Биол . 12 (7): 676–685. дои : 10.1038/ncb2070. ПМЦ 2919364 . ПМИД  20526329. 
  29. ^ Чен CC, Чен Н, Лау LF (2001). «Ангиогенные факторы Cyr61 и CTGF индуцируют адгезивную передачу сигналов в первичных фибробластах кожи человека». Ж. Биол. Хим . 276 (13): 10443–10452. дои : 10.1074/jbc.M008087200 . ПМИД  11120741.
  30. ^ Эмре, Ялин; Ирла, Магали; Дюнан-Сотье, Изабель; Балет, Ромен; Мегенани, Мехди; Джемелин, Стефан; Весин, Кристиан; Рейт, Уолтер; Имхоф, Бит А. (27 ноября 2013 г.). «Экспансия эпителиальных клеток тимуса за счет матрицеллюлярного белка CYR61 усиливает возвращение предшественников и выход Т-клеток». Природные коммуникации . 4 : 2842. Бибкод : 2013NatCo...4.2842E. дои : 10.1038/ncomms3842 . ПМИД  24280864.
  31. ^ аб Бабич А.М., Киреева М.Л., Колесникова Т.В., Лау Л.Ф. (1998). «CYR61, продукт индуцируемого фактором роста гена немедленного раннего развития, способствует ангиогенезу и росту опухоли». Учеб. Натл. акад. наук. США . 95 (11): 6355–6360. Бибкод : 1998PNAS...95.6355B. дои : 10.1073/pnas.95.11.6355 . ПМК 27701 . ПМИД  9600969. 
  32. ^ ab Фатаччоли В., Абергель В., Вингертсманн Л., Невиль П., Шпиц Е., Аднот С., Календа В., Тейгер Э. (2002). «Стимуляция ангиогенеза геном cyr61: новый терапевтический кандидат». Хм. Джин Тер . 13 (12): 1461–1470. дои : 10.1089/10430340260185094. ПМИД  12215267.
  33. ^ Вонг М., Киреева М.Л., Колесникова Т.В., Лау Л.Ф. (1997). «Cyr61, продукт индуцируемого фактором роста гена немедленного раннего развития, регулирует хондрогенез в мезенхимальных клетках зачатков конечностей мыши». Дев. Биол . 192 (2): 492–508. дои : 10.1006/dbio.1997.8766 . ПМИД  9441684.
  34. ^ Си В, Кан Q, Луу ХХ, Пак Дж. К., Луо Q, Сонг WX, Цзян В, Луо X, Ли X (2006). «CCN1/Cyr61 регулируется каноническим сигналом Wnt и играет важную роль в Wnt3A-индуцированной дифференцировке остеобластов мезенхимальных стволовых клеток». Мол. Клетка. Биол . 26 (8): 2955–2964. дои : 10.1128/MCB.26.8.2955-2964.2006. ПМК 1446962 . ПМИД  16581771. 
  35. ^ Крокетт Дж.К., Шутце Н., Тош Д., Яцке С., Дати А., Якоб Ф., Роджерс М.Дж. (2007). «Матрицеллюлярный белок CYR61 ингибирует остеокластогенез по механизму, независимому от αvβ3 и αvβ5». Эндокринология . 148 (12): 5761–5768. дои : 10.1210/en.2007-0473 . ПМИД  17823253.
  36. ^ Су JL, Чиу Дж, Тан CH, Чжао М, Цай CH, Чен PS, Чанг YW, Чиен МХ, Пэн CY (2010). «CYR61 регулирует BMP-2-зависимую дифференцировку остеобластов посредством пути αvβ3 интегрин/интегрин-связанная киназа/ERK». Ж. Биол. Хим . 285 (41): 31325–31336. дои : 10.1074/jbc.M109.087122 . ПМК 2951207 . ПМИД  20675382. 
  37. ^ О'Брайан Т.П., Лау Л.Ф. (1992). «Экспрессия непосредственно раннего гена cyr61 , индуцируемого фактором роста, коррелирует с хондрогенезом во время эмбрионального развития мыши». Рост и дифференцировка клеток . 3 (9): 645–654. ПМИД  1419914.
  38. ^ Латинкич Б.В., Мо Ф.Э., Гринспен Дж.А., Коупленд Н.Г., Гилберт DJ, Дженкинс Н.А., Росс С.Р., Лау Л.Ф. (2001). «Функция промотора гена индуктора ангиогенеза Cyr61 у трансгенных мышей: тканевая специфичность, индуцируемость во время заживления ран и роль элемента реакции сыворотки». Эндокринология . 142 (6): 2549–2557. дои : 10.1210/endo.142.6.8208 . ПМИД  11356704.
  39. ^ Мо Ф.Э., Мунтян А.Г., Чен CC, Штольц Д.Б., Уоткинс SC, Лау Л.Ф. (2002). «CYR61 (CCN1) необходим для развития плаценты и целостности сосудов». Мол. Клетка. Биол . 22 (24): 8709–8720. дои : 10.1128/MCB.22.24.8709-8720.2002. ПМК 139880 . ПМИД  12446788. 
  40. ^ Мо Ф.Э., Лау Л.Ф. (2006). «Матрицеллюлярный белок CCN1 необходим для развития сердца». Цирк. Рез . 99 (9): 961–969. doi :10.1161/01.RES.0000248426.35019.89. ПМК 1626492 . ПМИД  17023674. 
  41. ^ Latinkic BV, Mercurio S, Bennett B, Hirst EM, Xu Q, Lau LF, Mohun TJ, Smith JC (2003). «Xenopus Cyr61 регулирует гаструляционные движения и модулирует передачу сигналов Wnt». Разработка . 130 (11): 2429–2441. дои : 10.1242/dev.00449 . ПМИД  12702657.
  42. ^ Гуртнер Г.К., Вернер С., Баррандон Ю., Лонгакер М.Т. (2008). «Репарация и регенерация ран». Природа . 453 (7193): 314–321. Бибкод : 2008Natur.453..314G. дои : 10.1038/nature07039. PMID  18480812. S2CID  205213660.
  43. ^ Винн Т.А. (2008). «Клеточные и молекулярные механизмы фиброза». Журнал патологии . 214 (2): 199–210. дои : 10.1002/путь.2277. ПМЦ 2693329 . ПМИД  18161745. 
  44. ^ Джун Джи, Лау Л.Ф. (2010). «Клеточное старение контролирует фиброз при заживлении ран». Старение . 2 (9): 627–631. дои : 10.18632/aging.100201. ПМЦ 2984611 . ПМИД  20930261. 
  45. ^ Хильфикер-Кляйнер Д., Камински К., Каминска А., Фукс М., Кляйн Г., Подевски Е., Гроте К., Кииан И., Воллерт К.К. (2004). «Регуляция проангиогенного фактора CCN1 в сердечной мышце: влияние ишемии, перегрузки давлением и нейрогуморальной активации». Тираж . 109 (18): 2227–2233. дои : 10.1161/01.CIR.0000127952.90508.9D . ПМИД  15117851.
  46. ^ Хаджиаргиру М., Аренс В., Рубин Коннектикут (2000). «Временная экспрессия хондрогенного и ангиогенного фактора роста CYR61 во время восстановления перелома». Дж. Боун Майнер. Рез . 15 (6): 1014–1023. дои : 10.1359/jbmr.2000.15.6.1014 . ПМИД  10841170.
  47. ^ Наката Э, Наканиси Т, Каваи А, Асауми К, Ямааи Т, Асано М, Нисида Т, Митани С, Иноуэ Х (2002). «Экспрессия фактора роста соединительной ткани/специфического для гипертрофических хондроцитов генного продукта 24 (CTGF/Hcs24) во время заживления переломов». Кость . 31 (4): 441–447. дои : 10.1016/S8756-3282(02)00846-3. ПМИД  12398938.
  48. ^ Атанасопулос А.Н., Шнайдер Д., Кейпер Т., Альт В., Пендурти УР, Лиегибель У.М., Зоммер У., Наврот П.П., Касперк С. (2007). «Вызванная фактором роста эндотелия сосудов (VEGF) активация CCN1 в остеобластах опосредует проангиогенную активность в эндотелиальных клетках и способствует заживлению переломов». Ж. Биол. Хим . 282 (37): 26746–26753. дои : 10.1074/jbc.M705200200 . ПМЦ 2831223 . ПМИД  17626014. 
  49. ^ Савай К., Мукояма М., Мори К., Касахара М., Косикава М., Ёкои Х., Ёсиока Т., Огава Ю., Сугавара А., Нисияма Х., Ямада С., Кувахара Т., Салим М.А., Сиота К., Огава О, Миядзато М., Кангава К., Накао К. (октябрь 2007 г.). «Экспрессия CCN1 (CYR61) в развивающихся, нормальных и больных почках человека». Являюсь. Дж. Физиол. Почечная физиол . 293 (4): F1363–72. дои : 10.1152/ajprenal.00205.2007. ПМИД  17699553.
  50. ^ Валентейн Ф.А., Фальке Л.Л., Нгуен Т.К., Гольдшмединг Р. (2018). «Клеточное старение в стареющих и больных почках». Журнал сотовой связи и сигнализации . 12 (1): 69–82. дои : 10.1007/s12079-017-0434-2. ПМЦ 5842195 . ПМИД  29260442. 
  51. ^ Юрич В., Чен CC, Лау Л.Ф. (2009). «Fas-опосредованный апоптоз регулируется белком внеклеточного матрикса CCN1 (CYR61) in vitro и in vivo». Мол. Клетка. Биол . 29 (12): 3266–3279. дои : 10.1128/MCB.00064-09. ПМЦ 2698731 . ПМИД  19364818. 
  52. ^ ab Францен CA, Чен CC, Тодорович В, Юрич В, Монзон Р.И., Лау Л.Ф. (2009). «Матричный белок CCN1 имеет решающее значение для пролиферации клеток карциномы простаты и TRAIL-индуцированного апоптоза». Мол. Рак Рез . 7 (7): 1045–1055. дои : 10.1158/1541-7786.MCR-09-0017. ПМЦ 2712585 . ПМИД  19584265. 
  53. ^ Кун Х.В., Чжао Д., Сюй Х., Боу С., Мосс А., Мойер М.П. , ​​Потулакис С. (2008). «Опосредованная веществом P экспрессия проангиогенного фактора CCN1 модулирует течение колита». Являюсь. Дж. Патол . 173 (2): 400–410. doi : 10.2353/ajpath.2008.080222. ПМЦ 2475777 . ПМИД  18599605. 
  54. ^ Имхоф, Бит А.; Джемелин, Стефан; Балет, Ромен; Весин, Кристиан; Шапира, Марко; Караджа, Мелис; Эмре, Ялин (01 августа 2016 г.). «Тщательное патрулирование моноцитов Ly6Clow, опосредованное CCN1/CYR61, способствует воспалению сосудов». Труды Национальной академии наук . 113 (33): Е4847–Е4856. Бибкод : 2016PNAS..113E4847I. дои : 10.1073/pnas.1607710113 . ISSN  0027-8424. ПМЦ 4995973 . ПМИД  27482114. 
  55. ^ Кок С.Х., Хоу К.Л., Хун С.И., Ван Дж.С., Лян ПК, Чанг CC, Сяо М., Ян Х, Лай Э.Х., Линь СК (апрель 2011 г.). «Симвастатин ингибирует стимулируемую цитокинами экспрессию Cyr61 в остеобластных клетках: терапевтическое преимущество при артрите». Ревмирующий артрит . 63 (4): 1010–20. дои :10.1002/арт.27433. ПМИД  20191585.
  56. ^ Чиджиива М., Мотидзуки С., Кимура Т., Абэ Х., Танака Ю., Фуджи Ю., Симидзу Х., Эномото Х., Тояма Ю., Окада Ю. (июнь 2015 г.). «CCN1 (Cyr61) сверхэкспрессируется в хряще человека, пораженном остеоартритом, и ингибирует активность ADAMTS-4 (аггреканазы 1)». Артрит и ревматология . 67 (6): 1557–67. дои :10.1002/арт.39078. PMID  25709087. S2CID  205431163.
  57. ^ Хилфикер А, Хилфикер-Кляйнер Д., Фукс М., Камински К., Лихтенберг А., Роткоттер Х.Дж., Шиффер Б., Дрекслер Х. (2002). «Экспрессия CYR61, ангиогенного немедленного раннего гена, при атеросклерозе и его регуляция ангиотензином II». Тираж . 106 (2): 254–260. дои : 10.1161/01.CIR.0000021426.87274.62 . ПМИД  12105167.
  58. ^ Сигала Ф, Георгопулос С, Папаламброс Э, Часиотис Д, Вурлиотакис Г, Нифору А, Коцинас А, Каванцас Н, Патсурис Э (2006). «Экспрессия херегулина, богатого цистеином-61 и матриксной металлопротеиназы 9 в атеросклеротических бляшках сонных артерий человека: взаимосвязь с клиническими данными». Евро. Дж. Васк. Эндоваск. Сург . 32 (3): 238–245. дои : 10.1016/j.ejvs.2006.01.026 . ПМИД  16774841.
  59. ^ Ли ХИ, Чунг Дж.В., Юн С.В., Ким Дж.Ю., Пак К.В., Ку Б.К., О Б.Х., Пак Ю.Б., Чакур Б. (2007). «Фактор транскрипции Forkhead FOXO3a является негативным регулятором ангиогенного немедленного раннего гена CYR61, что приводит к ингибированию пролиферации гладкомышечных клеток сосудов и гиперплазии неоинтимы» . Цирк. Рез . 100 (3): 372–380. дои : 10.1161/01.RES.0000257945.97958.77 . hdl : 10371/29557 . ПМИД  17234971.
  60. ^ Мацумаэ Х, Ёсида Ю, Оно К, Тоги К, Иноуэ К, Фурукава Ю, Накашима Ю, Кодзима Ю, Нобуёси М (2008). «Нокдаун CCN1 подавляет неоинтимальную гиперплазию на модели повреждения баллона артерии крысы». Артериосклер. Тромб. Васк. Биол . 28 (6): 1077–1083. дои : 10.1161/ATVBAHA.108.162362 . hdl : 2433/124230 . ПМИД  18388330.
  61. ^ Хасан А., Покеза Н., Шоу Л., Ли Х.С., Лаззаро Д., Чинтала Х., Розенбаум Д., Грант М.Б., Чакур Б. (март 2011 г.). «Матрицеллюлярный белок, богатый цистеином, белок 61 (CCN1/Cyr61) усиливает физиологическую адаптацию сосудов сетчатки и уменьшает патологическую неоваскуляризацию, связанную с ишемической ретинопатией». Ж. Биол. Хим . 286 (11): 9542–54. дои : 10.1074/jbc.M110.198689 . ПМК 3059032 . ПМИД  21212276. 
  62. ^ Фолкман Дж (2006). «Ангиогенез». Анну. Преподобный Мед . 57 : 1–18. doi : 10.1146/annurev.med.57.121304.131306. ПМИД  16409133.
  63. ^ Монье Ю., Фармер П., Билер Г., Имаизуми Н., Сенгстаг Т., Альгизи Г.К., Стел Дж.К., Чярлони Л., Блант С. (2008). «Интегрины CYR61 и αVβ5 способствуют инвазии и метастазированию опухолей, растущих в предварительно облученной строме». Рак Рез . 68 (18): 7323–7331. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-08-0841 . ПМИД  18794119.
  64. ^ abc Sun ZJ, Ван Y, Цай Z, Чен PP, Тонг XJ, Се D (2008). «Участие Cyr61 в росте, миграции и метастазировании клеток рака простаты». Бр. Дж. Рак . 99 (10): 1656–1667. дои : 10.1038/sj.bjc.6604712. ПМК 2584944 . ПМИД  18941464. 
  65. ^ Кассис Дж.Н., Вирадор В.М., Гуансиал Э.А., Кимм Д., Хо А.С., Мишра М., Чуанг Э.Ю., Кук Дж., Гиус Д. (2009). «Геномный и фенотипический анализ показывает ключевую роль CCN1 (CYR61) в BAG3-модулированной адгезии и инвазии». Дж. Патол . 218 (4): 495–504. дои : 10.1002/путь.2557. ПМЦ 7316387 . ПМИД  19402132. 
  66. ^ Хак I, Мехта С., Маджумдер М., Дхар К., Де А., МакГрегор Д., Ван Вельдхуизен П.Дж., Банерджи С.К., Банерджи С. (2011). «Передача сигналов Cyr61/CCN1 имеет решающее значение для эпителиально-мезенхимального перехода и стволовости, а также способствует канцерогенезу поджелудочной железы». Мол. Рак . 10 :8. дои : 10.1186/1476-4598-10-8 . ПМК 3027193 . ПМИД  21232118. 
  67. ^ ab Се Д., Миллер К.В., О'Келли Дж., Накачи К., Сакашита А., Саид Дж.В., Горнбейн Дж., Коффлер Х.П. (2001). «Рак молочной железы. Cyr61 сверхэкспрессируется, индуцируется эстрогеном и связан с более поздними стадиями заболевания». Ж. Биол. Хим . 276 (17): 14187–14194. дои : 10.1074/jbc.M009755200 . ПМИД  11297518.
  68. ^ Гери С., Се Д., Инь Д., Габра Х., Миллер С., Ван Х., Скотт Д., Йи WS, Поповичу М.Л. (2005). «Карциномы яичников: гены CCN экспрессируются аберрантно, а CCN1 способствует пролиферации этих клеток». Клин. Рак Рез . 11 (20): 7243–7254. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-05-0231 . ПМИД  16243794.
  69. ^ Аб Кок С.Х., Чанг Х.Х., Цай Дж.Ю., Хун Х.К., Линь С.И., Чан С.П., Лю СМ, Куо М.Ю. (2010). «Экспрессия Cyr61 (CCN1) при плоскоклеточном раке полости рта человека: независимый маркер плохого прогноза». Голова Шея . 32 (12): 1665–1673. дои : 10.1002/hed.21381. PMID  20848406. S2CID  42617874.
  70. ^ Цай М.С., Хорнби А.Е., Лакинс Дж., Лупу Р. (2000). «Экспрессия и функция CYR61, ангиогенного фактора, в клеточных линиях рака молочной железы и биопсиях опухолей». Рак Рез . 60 (20): 5603–5607. ПМИД  11059746.
  71. ^ Се Д., Накачи К., Ван Х., Элашофф Р., Кёффлер Х.П. (2001). «Повышенные уровни фактора роста соединительной ткани, WISP-1 и CYR61 при первичном раке молочной железы, связанном с более продвинутыми признаками». Рак Рез . 61 (24): 8917–8923. ПМИД  11751417.
  72. ^ Цзян В.Г., Уоткинс Г., Фодстад О., Дуглас-Джонс А., Мокбель К., Мансел Р.Э. (2004). «Дифференциальная экспрессия членов семейства CCN Cyr61, CTGF и Nov при раке молочной железы человека». Эндокр. Отн. Рак . 11 (4): 781–791. дои : 10.1677/erc.1.00825 . ПМИД  15613452.
  73. ^ О'Келли Дж., Чунг А., Лемп Н., Чумакова К., Инь Д., Ван Х.Дж., Саид Дж., Гуй Д., Миллер CW (2008). «Функциональные домены CCN1 (Cyr61) регулируют прогрессирование рака молочной железы». Межд. Дж. Онкол . 33 (1): 59–67. дои : 10.3892/ijo.33.1.59 . ПМИД  18575751.
  74. ^ Д'Антонио КБ, Тубаджи А., Альбадин Р., Мондул А.М., Платц Э.А., Нетто Г.Дж., Гетценберг Р.Х. (2010). «Белок CYR61, связанный с внеклеточным матриксом, связан с развитием рака простаты». Дж. Урол . 183 (4): 1604–1610. дои :10.1016/j.juro.2009.12.006. ПМЦ 3349619 . ПМИД  20172544. 
  75. ^ Гудвин CR, Лал Б, Чжоу X, Хо С, Ся С, Тэгер А, Мюррей Дж, Латерра Дж (2010). «Cyr61 опосредует рост, миграцию и активацию Akt опухолевых клеток, зависящий от фактора роста гепатоцитов». Рак Рез . 70 (7): 2932–2941. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-09-3570. ПМЦ 2848876 . ПМИД  20233866. 
  76. ^ Линь М.Т., Цзуон С.И., Чанг CC, Чен С.Т., Чен С.П., Линь БР, Ван М.Ю., Дженг Ю.М., Чанг К.Дж. (2005). «Cyr61 индуцирует подвижность/инвазию клеток рака желудка посредством активации сигнального пути интегрин/ядерный фактор-κB/циклооксигеназа-2». Клин. Рак Рез . 11 (16): 5809–5820. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-04-2639 . ПМИД  16115920.
  77. ^ Чен CC, Лау LF (2010). «Смертельные связи: фатальное притяжение между матрицеллюлярными белками CCN и семейством цитокинов фактора некроза опухоли». Дж. Сотовая связь. Сигнал . 4 (1): 63–69. дои : 10.1007/s12079-009-0080-4. ПМЦ 2821476 . ПМИД  19898959. 
  78. ^ Шмитт, Калифорния (2003). «Старение, апоптоз и терапия - сокращение путей жизни рака». Обзоры природы Рак . 3 (4): 286–295. дои : 10.1038/nrc1044. PMID  12671667. S2CID  7107243.
  79. ^ Сакамото С., Ёкояма М., Аоки М., Сузуки К., Какехи Ю., Сайто Ю. (2004). «Индукция и функция CYR61 (CCN1) в стромальных и эпителиальных клетках простаты: CYR61 необходим для пролиферации клеток простаты». Предстательная железа . 61 (4): 305–317. дои :10.1002/pros.20098. PMID  15389821. S2CID  21302082.
  80. ^ Тонг X, Се Д., О'Келли Дж., Миллер К.В., Мюллер-Тидоу С., Кеффлер Х.П. (2001). «Cyr61, член семейства CCN, является супрессором опухоли при немелкоклеточном раке легких». Ж. Биол. Хим . 276 (50): 47709–47714. дои : 10.1074/jbc.M107878200 . ПМИД  11598125.
  81. ^ Чиен В., Кумагай Т., Миллер К.В., Десмонд Дж.К., Фрэнк Дж.М., Саид Дж.В., Коффлер Х.П. (2004). «Cyr61 подавляет рост раковых клеток эндометрия человека». Ж. Биол. Хим . 279 (51): 53087–53096. дои : 10.1074/jbc.M410254200 . ПМИД  15471875.
  82. ^ Доброфф А.С., Ван Х, Мельникова В.О., Вилларес Г.Дж., Зиглер М., Хуанг Л., Бар-Эли М. (2009). «Замалчивание белка, связывающего элемент ответа цАМФ (CREB), идентифицирует богатый цистеином белок 61 (CYR61) как ген-супрессор опухоли при меланоме». Ж. Биол. Хим . 284 (38): 26194–26206. дои : 10.1074/jbc.M109.019836 . ПМК 2758018 . ПМИД  19632997.