Слово происходит из древнегреческого языка : цито , от греческого κύτος, kytos , «полость, клетка» + кинес , от греческого κίνησις, kinēsis , «движение».
Открытие
Интерферон-альфа, интерферон типа I , был идентифицирован в 1957 году как белок, препятствующий репликации вируса. [4] Активность гамма-интерферона (единственного представителя класса интерферонов II типа ) была описана в 1965 году; это был первый идентифицированный медиатор лимфоцитного происхождения. [5] Фактор ингибирования миграции макрофагов (MIF) был идентифицирован одновременно в 1966 году Джоном Дэвидом и Барри Блумом. [6] [7]
В 1969 году Дадли Дюмонд предложил термин «лимфокин» для описания белков, секретируемых лимфоцитами, а позже белки, полученные из макрофагов и моноцитов в культуре, были названы «монокинами». [8] В 1974 году патолог Стэнли Коэн, доктор медицинских наук (не путать с нобелевским лауреатом ) опубликовал статью, описывающую выработку MIF в инфицированных вирусом аллантоисных мембранах и клетках почек, показывая, что его выработка не ограничивается иммунными клетками. Это привело к предложению им термина цитокин. [9] Огава описал факторы роста раннего действия, факторы роста промежуточного действия и факторы роста позднего действия. [10]
Отличие от гормонов
Классические гормоны циркулируют в водном растворе в наномолярных (10 -9 М) концентрациях , которые обычно варьируются менее чем на порядок . Напротив, некоторые цитокины (например, IL-6 ) циркулируют в пикомолярных (10-12 М ) концентрациях, которые могут увеличиваться до 1000 раз во время травмы или инфекции . Широкое распространение клеточных источников цитокинов может быть особенностью, отличающей их от гормонов. Практически все ядросодержащие клетки, но особенно эндо/эпителиальные клетки и резидентные макрофаги (многие из которых расположены вблизи границы с внешней средой) являются мощными продуцентами IL-1 , IL-6 и TNF-α . [11] Напротив, классические гормоны, такие как инсулин , секретируются отдельными железами, такими как поджелудочная железа . [12] Современная терминология относится к цитокинам как к иммуномодулирующим агентам .
Фактором, усложняющим отличие цитокинов от гормонов, является то, что некоторые иммуномодулирующие эффекты цитокинов носят системный ( т. е . влияющий на весь организм), а не местный характер. Например, если точнее использовать терминологию гормонов, цитокины могут быть аутокринными или паракринными по своей природе, а хемотаксис , хемокинез и эндокринные могут быть пирогенами . По сути, цитокины не ограничиваются своим иммуномодулирующим статусом в качестве молекул.
Номенклатура
Цитокины классифицируются как лимфокины , интерлейкины и хемокины , в зависимости от их предполагаемой клетки секреции, функции или цели действия. Поскольку цитокины характеризуются значительной избыточностью и плейотропизмом , такие различия, допускающие исключения, устарели.
Термин «интерлейкин» первоначально использовался исследователями для обозначения тех цитокинов, предполагаемой мишенью которых являются преимущественно белые кровяные тельца (лейкоциты). В настоящее время он используется в основном для обозначения новых молекул цитокинов и мало связан с их предполагаемой функцией. Подавляющее большинство из них производятся Т-хелперами .
Хемокины : опосредуют хемоаттрактцию ( хемотаксис ) между клетками.
Классификация
Структурный
Структурная однородность позволила частично различать цитокины, которые не демонстрируют значительной степени избыточности, поэтому их можно разделить на четыре типа:
Семейство пучков четырех- α-спиралей ( InterPro : IPR009079 ): цитокины-члены имеют трехмерные структуры с пучком из четырех α-спиралей . Это семейство, в свою очередь, делится на три подсемейства:
подсемейство ИЛ -2 . Это самая большая семья. Он содержит несколько неиммунологических цитокинов, включая эритропоэтин (ЭПО) и тромбопоэтин (ТПО). [13] По топологии их можно разделить на длинноцепочечные и короткоцепочечные цитокины. [14] Некоторые члены имеют общую гамма-цепь как часть своего рецептора. [15]
Семейство IL-17 , которое еще предстоит полностью охарактеризовать, хотя цитокины, входящие в его состав, оказывают специфическое воздействие на пролиферацию Т-клеток, вызывающих цитотоксические эффекты.
Функциональный
Классификация, которая оказывается более полезной в клинической и экспериментальной практике за пределами структурной биологии, делит иммунологические цитокины на те, которые усиливают клеточный иммунный ответ , тип 1 (TNFα, IFN-γ и т. д.), и те, которые усиливают ответ антител , тип 2 (TGF). -β, IL-4 , IL-10, IL-13 и др.). Ключевой объект интереса заключался в том, что цитокины одной из этих двух подгрупп имеют тенденцию ингибировать эффекты цитокинов другой. Нарушение регуляции этой тенденции интенсивно изучается на предмет ее возможной роли в патогенезе аутоиммунных заболеваний . Некоторые воспалительные цитокины индуцируются окислительным стрессом . [16] [17] Тот факт, что цитокины сами по себе вызывают высвобождение других цитокинов [18] [19] [20] , а также приводят к усилению окислительного стресса, делает их важными при хроническом воспалении , а также других иммунных реакциях, таких как лихорадка и белки острой фазы печени (IL-1,6,12, IFN-a). Цитокины также играют роль в противовоспалительных путях и являются возможным терапевтическим средством лечения патологической боли, вызванной воспалением или повреждением периферических нервов. [21] Существуют как провоспалительные, так и противовоспалительные цитокины, которые регулируют этот путь.
Рецепторы
В последние годы рецепторы цитокинов стали требовать внимания большего числа исследователей, чем сами цитокины, отчасти из-за их замечательных характеристик, а отчасти потому, что дефицит рецепторов цитокинов теперь напрямую связан с некоторыми изнурительными состояниями иммунодефицита. В этом отношении, а также потому, что избыточность и плеоморфизм цитокинов фактически являются следствием их гомологичных рецепторов, многие авторы полагают, что классификация цитокиновых рецепторов была бы более полезной с клинической и экспериментальной точки зрения.
Поэтому была предпринята попытка классификации цитокиновых рецепторов на основе их трехмерной структуры. Такая классификация, хотя и кажется громоздкой, открывает несколько уникальных перспектив для привлекательных фармакотерапевтических целей.
Семейство интерферонов (тип 2), члены которого являются рецепторами IFN β и γ.
Семейство факторов некроза опухоли (TNF) (тип 3), члены которого имеют общий внеклеточный связывающий домен, богатый цистеином , и включают несколько других нецитокиновых лигандов , таких как CD40 , CD27 и CD30 , помимо лигандов, по которым это семейство названо.
Семейство семи трансмембранных спиралей , вездесущий тип рецепторов животного царства. Все рецепторы, связанные с G-белком (гормонов и нейротрансмиттеров), принадлежат к этому семейству. К этому семейству также принадлежат хемокиновые рецепторы, два из которых действуют как связывающие белки ВИЧ ( CD4 и CCR5 ). [ нужна цитата ]
Семейство рецепторов интерлейкина-17 (IL-17R), которое мало гомологично с любым другим семейством цитокиновых рецепторов. Структурные мотивы, консервативные между членами этого семейства, включают: внеклеточный домен, подобный фибронектину III, трансмембранный домен и цитоплазматический домен SERIF. Известные представители этого семейства: Ил-17РА, Ил-17РБ, Ил-17RC, Ил17РД и Ил-17РЕ. [22]
Клеточные эффекты
Each cytokine has a matching cell-surface receptor. Subsequent cascades of intracellular signaling then alter cell functions. This may include the upregulation and/or downregulation of several genes and their transcription factors, resulting in the production of other cytokines, an increase in the number of surface receptors for other molecules, or the suppression of their own effect by feedback inhibition. The effect of a particular cytokine on a given cell depends on the cytokine, its extracellular abundance, the presence and abundance of the complementary receptor on the cell surface, and downstream signals activated by receptor binding; these last two factors can vary by cell type. Cytokines are characterized by considerable redundancy, in that many cytokines appear to share similar functions. It seems to be a paradox that cytokines binding to antibodies have a stronger immune effect than the cytokine alone. This may lead to lower therapeutic doses.
It has been shown that inflammatory cytokines cause an IL-10-dependent inhibition of[23] T-cell expansion and function by up-regulating PD-1 levels on monocytes, which leads to IL-10 production by monocytes after binding of PD-1 by PD-L.[23] Adverse reactions to cytokines are characterized by local inflammation and/or ulceration at the injection sites. Occasionally such reactions are seen with more widespread papular eruptions.[24]
Roles in health and disease
Cytokines are involved in several developmental processes during embryonic development.[25][nb 1][26][nb 2] Cytokines are released from the blastocyst, and are also expressed in the endometrium, and have critical roles in the stages of zona hatching, and implantation.[27] Cytokines are crucial for fighting off infections and in other immune responses.[28] However, they can become dysregulated and pathological in inflammation, trauma, sepsis,[28] and hemorrhagic stroke.[29] Dysregulated cytokine secretion in the aged population can lead to inflammaging, and render these individuals more vulnerable to age-related diseases like neurodegenerative diseases and type 2 diabetes.[30]
Adverse effects
Побочные эффекты цитокинов связаны со многими болезненными состояниями и состояниями, начиная от шизофрении , большой депрессии [31] и болезни Альцгеймера [32] до рака . [33] Т-регуляторные клетки ( Treg ) и родственные цитокины эффективно участвуют в процессе выхода опухоли из иммунного ответа и функционально ингибируют иммунный ответ против опухоли. Белок 3 Forkhead Box ( Foxp3 ) как фактор транскрипции является важным молекулярным маркером Treg- клеток. Полиморфизм Foxp3 (rs3761548) может быть вовлечен в прогрессирование рака, такого как рак желудка , посредством влияния на функцию Treg и секрецию иммуномодулирующих цитокинов, таких как IL-10 , IL-35 и TGF-β . [34]
Целостность нормальной ткани сохраняется за счет обратных взаимодействий между различными типами клеток, опосредованных молекулами адгезии и секретируемыми цитокинами; нарушение нормальных механизмов обратной связи при раке угрожает целостности тканей. [35]
Чрезмерная секреция цитокинов может вызвать опасный синдром цитокинового шторма . Цитокиновые бури могли быть причиной серьезных побочных эффектов во время клинического исследования TGN1412 . Предполагается, что цитокиновые бури являются основной причиной смертности во время пандемии «испанки» 1918 года . Смертность в большей степени была связана с людьми со здоровой иммунной системой из-за их способности вызывать более сильные иммунные реакции с резким увеличением уровня цитокинов. Другой пример цитокинового шторма наблюдается при остром панкреатите . Цитокины являются неотъемлемой частью и участвуют во всех углах каскада, что приводит к синдрому системного воспалительного ответа и полиорганной недостаточности, связанной с этой внутрибрюшной катастрофой. [36] Во время пандемии COVID-19 некоторые случаи смерти от COVID-19 были связаны с бурями выброса цитокинов. [37] [38] [39] Текущие данные свидетельствуют о том, что цитокиновые бури могут быть источником обширного повреждения легочной ткани и дисфункции коагуляции при инфекциях COVID-19 . [40]
Медицинское использование в качестве лекарств
Некоторые цитокины были преобразованы в белковые терапевтические средства с использованием технологии рекомбинантной ДНК . [41] Рекомбинантные цитокины, используемые в качестве лекарств по состоянию на 2014 год, включают: [42]
^ Сайто объясняет: «Множество данных свидетельствует о том, что цитокины и хемокины играют очень важную роль в репродукции, то есть имплантации эмбриона, развитии эндометрия, а также росте и дифференцировке трофобласта путем модуляции иммунной и эндокринной систем» (15).
^ Чен объясняет регуляторную активность LIF в человеческих и мышиных эмбрионах: «В заключение, преимплантационные эмбрионы человека экспрессируют мРНК LIF и LIF-R. Экспрессия этих транскриптов указывает на то, что предимплантационные эмбрионы могут реагировать на LIF, происходящий либо из окружающей среды, либо на LIF. из самих эмбрионов и осуществляя свою функцию паракринным или аутокринным образом». (719)
^ Айзекс А, Линденманн Дж (сентябрь 1957 г.). «Вирусное вмешательство. I. Интерферон». Учеб. Р. Сок. Лонд. Б Биол. Наука . 147 (927): 258–267. Бибкод : 1957РСПСБ.147..258И. дои :10.1098/rspb.1957.0048. PMID 13465720. S2CID 202574492.
^ Уилок EF (июль 1965 г.). «Ингибитор интерфероноподобного вируса, индуцируемый в лейкоцитах человека фитогемагглютинином». Наука . 149 (3681): 310–311. Бибкод : 1965Sci...149..310W. дои : 10.1126/science.149.3681.310. PMID 17838106. S2CID 1366348.
^ Блум БР, Беннетт Б (июль 1966 г.). «Механизм реакции in vitro, связанной с гиперчувствительностью замедленного типа». Наука . 153 (3731): 80–82. Бибкод : 1966Sci...153...80B. дои : 10.1126/science.153.3731.80. PMID 5938421. S2CID 43168526.
^ Дэвид-младший (июль 1966 г.). «Гиперчувствительность замедленного типа in vitro: ее опосредование бесклеточными веществами, образующимися в результате взаимодействия лимфоидных клеток с антигеном». Учеб. Натл. акад. наук. США . 56 (1): 72–77. Бибкод : 1966PNAS...56...72D. дои : 10.1073/pnas.56.1.72 . ПМК 285677 . ПМИД 5229858.
^ Дюмонд, округ Колумбия, Вольстенкрофт Р.А., Панайи Г.С., Мэтью М., Морли Дж., Хаусон В.Т. (октябрь 1969 г.). "«Лимфокины»: неантителые медиаторы клеточного иммунитета, генерируемые активацией лимфоцитов». Nature . 224 (5214): 38–42. Bibcode : 1969Natur.224...38D. doi : 10.1038/224038a0. PMID 5822903. S2CID 4172811.
^ Коэн С., Бигацци П.Е., Ёсида Т. (апрель 1974 г.). «Комментарий. Сходства функций Т-клеток в клеточном иммунитете и выработке антител». Клетка. Иммунол . 12 (1): 150–159. дои : 10.1016/0008-8749(74)90066-5. ПМИД 4156495.
^ Розварски Д.А., Гроненборн А.М., Клор Г.М., Базан Дж.Ф., Бом А., Влодавер А. и др. (март 1994 г.). «Структурные сравнения короткоцепочечных спиральных цитокинов». Состав . 2 (3): 159–173. дои : 10.1016/s0969-2126(00)00018-6 . ПМИД 8069631.
^ Рече ПА (апрель 2019 г.). «Третичная структура цитокинов γc определяет совместное использование рецепторов». Цитокин . 116 : 161–168. doi :10.1016/j.cyto.2019.01.007. PMID 30716660. S2CID 73449371.
^ Влахопулос С., Болдох I, Касола А., Бразье А.Р. (сентябрь 1999 г.). «Ядерный фактор-каппаВ-зависимая индукция экспрессии гена интерлейкина-8 с помощью фактора некроза опухоли альфа: доказательства наличия антиоксидантно-чувствительного пути активации, отличного от ядерной транслокации». Кровь . 94 (6): 1878–1879. дои : 10.1182/blood.V94.6.1878.418k03_1878_1889. PMID 10477716. S2CID 25974629.
^ Дэвид Ф., Фарли Дж., Хуан Х., Лавуа Дж. П., Лаверти С. (апрель 2007 г.). «Экспрессия генов цитокинов и хемокинов IL-1beta стимулировала суставные хондроциты лошадей». Ветеринарный хирург . 36 (3): 221–227. дои : 10.1111/j.1532-950X.2007.00253.x. ПМИД 17461946.
^ Чоккалингам В., Тел Дж., Виммерс Ф., Лю Х, Семенов С., Тиле Дж., Фигдор К.Г., Хак В.Т. (декабрь 2013 г.). «Изучение клеточной гетерогенности в иммунных клетках, секретирующих цитокины, с использованием капельной микрофлюидики». Лабораторный чип . 13 (24): 4740–4744. дои : 10.1039/c3lc50945a. ПМИД 24185478.
^ Карпентер Л.Р., Мой Дж.Н., Робак К.А. (март 2002 г.). «Респираторно-синцитиальный вирус и TNF-альфа-индукция экспрессии генов хемокинов включает дифференциальную активацию Rel A и NF-каппа B1». БМК Инфекция. Дис . 2 :5. дои : 10.1186/1471-2334-2-5 . ПМК 102322 . ПМИД 11922866.
^ Чжан Дж. М., Ан Дж. (2007). «Цитокины, воспаление и боль». Международная анестезиологическая клиника . 45 (2): 27–37. doi : 10.1097/AIA.0b013e318034194e. ПМК 2785020 . ПМИД 17426506.
^ Gaffen SL (август 2009 г.). «Структура и передача сигналов в семействе рецепторов IL-17». Нат. Преподобный Иммунол . 9 (8): 556–567. дои : 10.1038/nri2586. ПМК 2821718 . ПМИД 19575028.
^ ab Саид Э.А., Дюпюи Ф.П., Траутманн Л., Чжан Ю., Ши Ю., Эль-Фар М. и др. (апрель 2010 г.). «Продукция моноцитами интерлейкина-10, индуцированная запрограммированной смертью-1, нарушает активацию CD4 + Т-клеток во время ВИЧ-инфекции». Природная медицина . 16 (4): 452–459. дои : 10.1038/нм.2106. ПМК 4229134 . ПМИД 20208540.
^ Сайто С (2001). «Цитокиновая перекрестная связь между матерью и эмбрионом/плацентой». Дж. Репрод. Иммунол . 52 (1–2): 15–33. дои : 10.1016/S0165-0378(01)00112-7. ПМИД 11600175.
^ Чен HF, Шью JY, Хо HN, Сюй WL, Ян YS (октябрь 1999 г.). «Экспрессия фактора, ингибирующего лейкоз, и его рецептора в предимплантационных эмбрионах». Плодородный. Стерильный . 72 (4): 713–719. дои : 10.1016/S0015-0282(99)00306-4 . ПМИД 10521116.
^ Сешагири, Полани Б.; Вани, Венкатаппа; Мадулика, Патхак (март 2016 г.). «Цитокины и вылупление бластоцист». Американский журнал репродуктивной иммунологии . 75 (3): 208–217. дои : 10.1111/aji.12464 . PMID 26706391. S2CID 11540123.
^ ab Dinarello, Калифорния (август 2000 г.). «Провоспалительные цитокины». Грудь . 118 (2): 503–508. дои : 10.1378/сундук.118.2.503. ПМИД 10936147.
^ Чжу Х, Ван З, Ю Дж и др. (март 2019 г.). «Роль и механизмы цитокинов при вторичном повреждении головного мозга после внутримозгового кровоизлияния». Прог. Нейробиол . 178 : 101610. doi :10.1016/j.pneurobio.2019.03.003. PMID 30923023. S2CID 85495400.
^ Франчески, К.; Бонафе, М.; Валенсен, С.; Оливьери, Ф.; Де Лука, М.; Оттавиани, Э.; Де Бенедиктис, Г. (июнь 2000 г.). «Воспаление старения. Эволюционный взгляд на иммуностарение». Анналы Нью-Йоркской академии наук . 908 (1): 244–254. Бибкод : 2000NYASA.908..244F. doi :10.1111/j.1749-6632.2000.tb06651.x. ISSN 0077-8923. PMID 10911963. S2CID 1843716.
^ Довлати Ю, Херрманн Н, Свардфагер В, Лю Х, Шам Л, Рейм ЭК, Ланктот КЛ (март 2010 г.). «Метаанализ цитокинов при большой депрессии». Биол. Психиатрия . 67 (5): 446–457. doi :10.1016/j.biopsych.2009.09.033. PMID 20015486. S2CID 230209.
^ Свардфагер В., Ланкто К., Ротенбург Л., Вонг А., Каппелл Дж., Херрманн Н. (ноябрь 2010 г.). «Метаанализ цитокинов при болезни Альцгеймера». Биол. Психиатрия . 68 (10): 930–941. doi :10.1016/j.biopsych.2010.06.012. PMID 20692646. S2CID 6544784.
^ Эззеддини Р., Соми М.Х., Тагихани М., Моаддаб С.Ю., Маснади Ширази К., Ширмохаммади М., Эфтехарсадат А.Т., Садиги Могаддам Б., Салек Фаррохи А. (февраль 2021 г.). «Связь полиморфизма Foxp3 rs3761548 с концентрацией цитокинов у пациентов с аденокарциномой желудка». Цитокин . 138 : 155351. doi : 10.1016/j.cyto.2020.155351. ISSN 1043-4666. PMID 33127257. S2CID 226218796.
^ Влахопулос С.А., Сен О, Хенген Н., Аган Дж., Мошови М., Крицелис Э., Адамаки М., Бакопулу Ф., Копланд Дж.А., Болдох И., Карин М., Хрусос Г.П. (август 2015 г.). «Динамический аберрантный NF-κB стимулирует онкогенез: новая модель, охватывающая микроокружение». Цитокиновый фактор роста Rev. 26 (4): 389–403. doi :10.1016/j.cytogfr.2015.06.001. ПМЦ 4526340 . ПМИД 26119834.
^ Махия Р., Кингснорт АН (2002). «Цитокиновый шторм при остром панкреатите». Журнал гепато-билиарной-поджелудочной хирургии . 9 (4): 401–410. дои : 10.1007/s005340200049. ПМИД 12483260.
^ Крон, Рэнди; Чатем, В. Винн (12 марта 2020 г.). «Как врачи потенциально могут значительно снизить количество смертей от Covid-19». Вокс . Проверено 14 марта 2020 г.
↑ Жуань Ц, Ян К., Ван В, Цзян Л, Сун Дж (май 2020 г.). «Клинические предикторы смертности от COVID-19 на основе анализа данных 150 пациентов из Ухани, Китай». Интенсивная медицина . 46 (5): 846–848. doi : 10.1007/s00134-020-05991-x. ПМК 7080116 . ПМИД 32125452.
^ Мехта П., Маколи Д.Ф., Браун М., Санчес Э., Таттерсолл Р.С., Мэнсон Дж.Дж. (март 2020 г.). «COVID-19: рассмотрим синдромы цитокинового шторма и иммуносупрессию». Ланцет . 395 (10229): 1033–1034. дои : 10.1016/S0140-6736(20)30628-0. ПМК 7270045 . ПМИД 32192578.
^ Каселла М., Райник М., Куомо А. и др. (4 октября 2020 г.). Особенности, оценка и лечение коронавируса. Издательство StatPearls. ПМИД 32150360 . Проверено 4 декабря 2020 г.
^ Де Рут А.С., Скотт Д.В. (ноябрь 2007 г.). «Иммуногенность белковой терапии». Тенденции в иммунологии . 28 (11): 482–490. дои : 10.1016/j.it.2007.07.011. ПМИД 17964218.