Миастенический синдром Ламберта–Итона ( LEMS ) — редкое аутоиммунное заболевание, характеризующееся мышечной слабостью конечностей. Также известно как миастенический синдром, синдром Итона–Ламберта, а в связи с раком — карциноматозная миопатия. [2]
Около 60% людей с LEMS имеют скрытую злокачественную опухоль , чаще всего мелкоклеточный рак легких ; поэтому он рассматривается как паранеопластический синдром (состояние, которое возникает в результате рака в другой части тела). [3] Это результат антител против пресинаптических потенциалзависимых кальциевых каналов и, вероятно, других нервных терминальных белков в нервно-мышечном соединении (связь между нервами и мышцей , которую они снабжают). [4] Диагноз обычно подтверждается электромиографией и анализами крови ; они также отличают его от миастении гравис , родственного аутоиммунного нервно-мышечного заболевания. [4]
Если заболевание связано с раком, прямое лечение рака часто снимает симптомы LEMS. Другие часто используемые методы лечения включают стероиды , азатиоприн , которые подавляют иммунную систему, внутривенный иммуноглобулин , который вытесняет аутореактивные антитела для Fc-рецепторов, и пиридостигмин и 3,4-диаминопиридин , которые усиливают нервно-мышечную передачу. Иногда для удаления антител требуется плазмаферез . [4]
Это заболевание встречается примерно у 3,4 человек на миллион. [1] LEMS обычно встречается у людей старше 40 лет, но может возникнуть в любом возрасте.
Слабость от LEMS обычно затрагивает мышцы проксимальных частей рук и ног (мышцы, расположенные ближе к туловищу). В отличие от миастении гравис , слабость затрагивает ноги больше, чем руки. Это приводит к трудностям при подъеме по лестнице и вставании из положения сидя. Слабость часто временно облегчается после напряжения или физических упражнений . Высокие температуры могут ухудшить симптомы. Иногда встречается слабость бульбарных мышц (мышц рта и горла). [4] Слабость глазных мышц встречается редко. У некоторых может быть двоение в глазах , опущение век и затруднение глотания , [4] но, как правило, только вместе со слабостью ног; это также отличает LEMS от миастении гравис, при которой глазные признаки встречаются гораздо чаще. [3] На поздних стадиях заболевания может возникнуть слабость дыхательных мышц . [4] У некоторых также могут возникнуть проблемы с координацией ( атаксия ). [5]
Три четверти людей с LEMS также имеют нарушение вегетативной нервной системы . Это может проявляться в виде сухости во рту , запоров , нечеткости зрения , нарушения потоотделения и ортостатической гипотензии (падение артериального давления при вставании, что может привести к потере сознания ). Некоторые сообщают о металлическом привкусе во рту. [4]
При неврологическом обследовании слабость, выявленная при обычном тестировании силы, часто оказывается менее выраженной, чем можно было бы ожидать на основе симптомов. Сила еще больше улучшается при повторном тестировании, например, улучшение силы при повторном сжатии руки (феномен, известный как «признак Ламберта»). В состоянии покоя рефлексы обычно снижены; при использовании мышц сила рефлекса увеличивается. Это характерная черта LEMS. Рефлекс зрачков на свет может быть вялым. [4]
При LEMS, связанном с раком легких, у большинства людей на тот момент не наблюдается никаких симптомов, указывающих на рак, таких как кашель , кашель с кровью и непреднамеренная потеря веса . [3] LEMS, связанный с раком легких, может быть более тяжелым. [5]
LEMS часто ассоциируется с раком легких (50–70%), в частности, с мелкоклеточной карциномой , [4] что делает LEMS паранеопластическим синдромом. [5] Из людей с мелкоклеточным раком легких LEMS есть у 1–3%. [3] В большинстве этих случаев LEMS является первым симптомом рака легких, и в остальном он протекает бессимптомно . [3]
LEMS также может быть связан с эндокринными заболеваниями , такими как гипотиреоз (недостаточная активность щитовидной железы ) или сахарный диабет 1 типа . [4] [6] Миастения также может возникнуть при наличии опухолей ( тимома , опухоль вилочковой железы в груди); люди с MG без опухоли и люди с LEMS без опухоли имеют схожие генетические вариации, которые, по-видимому, предрасполагают их к этим заболеваниям. [3] HLA-DR3 - B8 ( подтип HLA ), в частности, по-видимому, предрасполагает к LEMS. [6]
При нормальной нервно-мышечной функции нервный импульс передается по аксону (длинному отростку нервной клетки ) от спинного мозга . В нервном окончании в нервно-мышечном соединении , где импульс передается мышечной клетке, нервный импульс приводит к открытию потенциалзависимых кальциевых каналов (VGCC), притоку ионов кальция в нервное окончание и зависимому от кальция запуску слияния синаптических пузырьков с плазматической мембраной. Эти синаптические пузырьки содержат ацетилхолин , который высвобождается в синаптическую щель и стимулирует ацетилхолиновые рецепторы на мышце. Затем мышца сокращается. [4]
При LEMS антитела против VGCC, особенно VGCC типа P / Q , уменьшают количество кальция, которое может проникать в нервное окончание, следовательно, из нервно-мышечного соединения может высвобождаться меньше ацетилхолина. Помимо скелетных мышц , вегетативная нервная система также требует нейротрансмиссии ацетилхолина; это объясняет возникновение вегетативных симптомов при LEMS. [4] [3] Потенциалзависимые кальциевые каналы P/Q также обнаружены в мозжечке , что объясняет, почему некоторые испытывают проблемы с координацией. [5] [6] Антитела связываются, в частности, с частью рецептора, известной как «линкерный пептид домена III S5–S6». [6] Антитела могут также связывать другие VGCC. [6] У некоторых есть антитела, которые связывают синаптотагмин , белковый сенсор для регулируемого кальцием слияния везикул. [6] У многих людей с LEMS, как с антителами к VGCC, так и без них, обнаруживаются антитела против подтипа M1 ацетилхолинового рецептора ; их присутствие может способствовать отсутствию компенсации слабого притока кальция. [6]
Помимо снижения притока кальция, также происходит нарушение мест высвобождения везикул активной зоны, что также может быть антителозависимым, поскольку у людей с LEMS есть антитела к компонентам этих активных зон (включая потенциалзависимые кальциевые каналы). Вместе эти аномалии приводят к снижению сократительной способности мышц. Повторные стимулы в течение периода около 10 секунд в конечном итоге приводят к достаточной доставке кальция и увеличению сокращения мышц до нормального уровня, что можно продемонстрировать с помощью электродиагностического медицинского исследования, называемого игольчатой электромиографией, путем увеличения амплитуды повторяющихся составных потенциалов действия мышц . [4]
Антитела, обнаруженные в LEMS, связанных с раком легких, также связываются с кальциевыми каналами в раковых клетках, и предполагается, что антитела изначально развиваются как реакция на эти клетки. [4] Было высказано предположение, что иммунная реакция на раковые клетки подавляет их рост и улучшает прогноз рака. [3] [6]
Диагноз обычно ставится с помощью исследования нервной проводимости (NCS) и электромиографии (ЭМГ), которая является одним из стандартных тестов при исследовании иначе необъяснимой мышечной слабости. ЭМГ включает введение небольших игл в мышцы. NCS включает подачу небольших электрических импульсов к нервам на поверхность кожи и измерение электрической реакции рассматриваемой мышцы. Исследование NCS в LEMS в первую очередь включает оценку составных двигательных потенциалов действия (CMAP) пораженных мышц, а иногда может использоваться исследование отдельных волокон ЭМГ. [4]
CMAP показывают небольшие амплитуды, но нормальную задержку и скорость проведения. Если вводятся повторные импульсы (2 в секунду или 2 Гц), нормально, что амплитуды CMAP становятся меньше, поскольку ацетилхолин в двигательной концевой пластинке истощается. При LEMS это уменьшение больше, чем наблюдается обычно. В конце концов, запасенный ацетилхолин становится доступным, и амплитуды снова увеличиваются. При LEMS этого остается недостаточно, чтобы достичь уровня, достаточного для передачи импульса от нерва к мышце; все это можно объяснить недостатком кальция в нервном окончании. Похожая картина наблюдается при миастении гравис. При LEMS в ответ на тренировку мышцы амплитуда CMAP значительно увеличивается (более 200%, часто намного больше). Это также происходит при введении быстрого всплеска электрических стимулов (20 импульсов в секунду в течение 10 секунд). Это объясняется притоком кальция в ответ на эти стимулы. [4] [3] При обследовании отдельных волокон могут наблюдаться такие признаки, как повышенное дрожание (наблюдаемое при других заболеваниях нервно-мышечной передачи) и блокировка. [4]
Анализы крови могут быть выполнены для исключения других причин мышечных заболеваний (повышенный уровень креатинкиназы может указывать на миозит , а аномальные тесты на функцию щитовидной железы могут указывать на тиреотоксическую миопатию ). Антитела к потенциалзависимым кальциевым каналам могут быть выявлены у 85% людей с подтвержденным ЭМГ LEMS. [4] После постановки диагноза LEMS обычно проводятся такие исследования, как КТ грудной клетки, для выявления возможных скрытых опухолей легких. Около 50–60% из них обнаруживаются сразу после постановки диагноза LEMS. Остальные диагностируются позже, но обычно в течение двух лет и, как правило, в течение четырех лет. [3] В результате сканирование обычно повторяют каждые шесть месяцев в течение первых двух лет после постановки диагноза. [4] Хотя КТ легких обычно бывает достаточно, также может быть выполнено позитронно-эмиссионное томографическое сканирование тела для поиска скрытой опухоли, особенно легкого. [7]
Если LEMS вызван основным раком, лечение рака обычно приводит к разрешению симптомов. [4] Лечение обычно состоит из химиотерапии и лучевой терапии у пациентов с ограниченной болезнью. [3]
Некоторые данные подтверждают эффективность использования внутривенного иммуноглобулина (IVIG). [8] Иммунодепрессия, как правило, менее эффективна, чем при других аутоиммунных заболеваниях. Преднизолон (глюкокортикоид или стероид) подавляет иммунный ответ, а стероидсберегающий агент азатиоприн может заменить его после достижения терапевтического эффекта. IVIG может использоваться с определенной степенью эффективности. Плазменный обмен (или плазмаферез), удаление белков плазмы, таких как антитела, и замена нормальной плазмой, может обеспечить улучшение при острой тяжелой слабости. Опять же, плазматический обмен менее эффективен, чем при других связанных состояниях, таких как миастения гравис, и часто требуются дополнительные иммунодепрессанты. [4]
Три других метода лечения также направлены на улучшение симптомов LEMS, а именно пиридостигмин , 3,4-диаминопиридин (амифампридин) и гуанидин . Они работают над улучшением нервно-мышечной передачи.
Предварительные данные подтверждают эффективность 3,4-диаминопиридина по крайней мере в течение нескольких недель. [8] Можно использовать основание 3,4-диаминопиридина или водорастворимый фосфат 3,4-диаминопиридина. [9] Обе формулы 3,4-диаминопиридина задерживают реполяризацию нервных окончаний после разряда, тем самым позволяя большему количеству кальция накапливаться в нервном окончании. [4] [3]
Пиридостигмин уменьшает деградацию ацетилхолина после высвобождения в синаптическую щель и тем самым улучшает сокращение мышц. Более старый агент, гуанидин, вызывает много побочных эффектов и не рекомендуется. 4-аминопиридин (далфампридин), агент, родственный 3,4-аминопиридину, вызывает больше побочных эффектов, чем 3,4-ДАП, и также не рекомендуется. [3]
FDA одобрило амифампридин для использования у детей в возрасте 6 лет и старше с синдромом LEMS в дополнение к предыдущему одобрению для использования у взрослых с синдромом LEMS 28 ноября 2018 года. [10]
Андерсон и его коллеги из больницы Св. Томаса в Лондоне были первыми, кто упомянул случай с возможными клиническими проявлениями LEMS в 1953 году [11], но Эдвард Х. Ламберт , Ли Итон и Э. Д. Рук из клиники Майо были первыми врачами, которые в значительной степени описали клинические и электрофизиологические проявления заболевания в 1956 году. [12] [13] В 1972 году кластеризация LEMS с другими аутоиммунными заболеваниями привела к гипотезе, что она вызвана аутоиммунитетом. [14] Исследования 1980-х годов подтвердили аутоиммунную природу [6] , а исследования 1990-х годов продемонстрировали связь с антителами против потенциалзависимых кальциевых каналов P/Q-типа. [4] [15]