stringtranslate.com

ГМГ-КоА-редуктаза

HMG-CoA-редуктаза ( 3-гидрокси-3-метил-глутарил-коэнзим А-редуктаза , официальное обозначение HMGCR ) — фермент , контролирующий скорость (NADH-зависимый, EC 1.1.1.88; NADPH-зависимый, EC 1.1.1.34) мевалонатного пути , метаболического пути, который производит холестерин и другие изопреноиды . HMGCR катализирует превращение HMG-CoA в мевалоновую кислоту , необходимый этап биосинтеза холестерина . Обычно в клетках млекопитающих этот фермент конкурентно подавляется, так что его эффект контролируется. Этот фермент является целью широко доступных препаратов для снижения уровня холестерина, известных под общим названием статины , которые помогают лечить дислипидемию .

HMG-CoA-редуктаза закреплена в мембране эндоплазматического ретикулума и долгое время считалась имеющей семь трансмембранных доменов, при этом активный центр расположен в длинном карбоксильном концевом домене в цитозоле. Более поздние данные показывают, что она содержит восемь трансмембранных доменов. [5]

У человека ген HMG-CoA-редуктазы (NADPH) расположен на длинном плече пятой хромосомы (5q13.3-14). [6] Родственные ферменты, имеющие ту же функцию, присутствуют также у других животных, растений и бактерий.

Структура

Основная изоформа (изоформа 1) HMG-CoA- редуктазы у людей имеет длину 888 аминокислот. Это политопный трансмембранный белок (то есть он обладает множеством альфа-спиральных трансмембранных сегментов). Он содержит два основных домена:

Изоформа 2 имеет длину 835 аминокислот. Этот вариант короче, поскольку в нем отсутствует экзон в средней области (аминокислоты 522–574). Это не влияет ни на один из вышеупомянутых доменов.

Функция

HMGCR катализирует превращение HMG-CoA в мевалоновую кислоту , необходимый этап в биосинтезе холестерина:

Обычно в клетках млекопитающих этот фермент конкурентно подавляется холестерином, полученным из интернализации и деградации липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) через рецептор ЛПНП, а также окисленными видами холестерина. Конкурентные ингибиторы редуктазы вызывают экспрессию рецепторов ЛПНП в печени, что в свою очередь увеличивает катаболизм плазменного ЛПНП и снижает концентрацию холестерина в плазме, что считается, по мнению тех, кто принимает стандартную липидную гипотезу , важным фактором атеросклероза . [10] Таким образом, этот фермент является целью широко доступных препаратов для снижения уровня холестерина, известных под общим названием статины ( подробнее см. в разделе « Лекарственные препараты »).

У Drosophila melanogaster Hmgcr является гомологом человеческого HMGCR и играет важную роль в регуляции энергетического обмена и потребления пищи, а также гомеостаза сна посредством центральных механизмов, согласно этим исследованиям.

Аль-Сабри, МХ (2024). Раскрытие механизмов проблем со сном, связанных со статинами, и миопатии: механизмы лечения статинами, проблем со сном и миопатии (диссертация на степень доктора философии, Acta Universitatis Upsaliensis). Получено с https://urn.kb.se/resolve?urn=urn:nbn:se:uu:diva-525998

, https://www.mdpi.com/2073-4409/11/6/970 и https://www.mdpi.com/1424-8247/15/1/79

Интерактивная карта маршрутов

Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы перейти к соответствующим статьям. [§ 1]

  1. ^ Интерактивную карту путей можно редактировать на WikiPathways: «Statin_Pathway_WP430».

Ингибиторы

Наркотики

Препараты, ингибирующие ГМГ-КоА-редуктазу, известные под общим названием ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (или «статины»), используются для снижения уровня холестерина в сыворотке крови как средства снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний . [11]

Эти препараты включают розувастатин (CRESTOR), ловастатин (Mevacor), аторвастатин (Lipitor), правастатин (Pravachol), флувастатин (Lescol), питавастатин (Livalo) и симвастатин (Zocor). [12] Экстракт красного дрожжевого риса , один из грибковых источников, из которых были обнаружены статины, содержит несколько природных молекул, снижающих уровень холестерина, известных как монаколины. Наиболее активным из них является монаколин К, или ловастатин (ранее продававшийся под торговым названием Mevacor, а теперь доступный как дженерик ловастатин). [13]

Виторин — это препарат, сочетающий в себе симвастатин и эзетимиб , который замедляет образование холестерина каждой клеткой организма, а эзетимиб снижает всасывание холестерина из кишечника, как правило, примерно на 53%. [14]

Статины, ингибиторы HMG-CoA-редуктазы, способны снижать уровень холестерина и уменьшать сердечные заболевания. Однако существуют разногласия относительно потенциального увеличения статинами риска возникновения сахарного диабета (NOD). Эксперименты показали, что гомеостаз глюкозы и холестерина регулируется статинами. HMG-CoA-редуктаза (HMGCR) превращает HMG-CoA в мевалоновую кислоту. Таким образом, когда активность HMGCR снижается, связанный с клетками холестерин также снижается. Это приводит к активации сигнальных путей, опосредованных SREBP-2. Активация SREBP-2 для гомеостаза холестерина имеет решающее значение для повышения регуляции рецептора липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) (LDLR). Удаление частиц ЛПНП из кровообращения усиливается, когда увеличивается количество LDLR на гепатоцитах. Благодаря удалению атерогенных липопротеиновых частиц, таких как ЛПНП и липопротеины промежуточной плотности, ингибиторы HMGCR доказали свою эффективность в снижении сердечно-сосудистых заболеваний из кровообращения, что выражается в снижении уровня холестерина ЛПНП. Во многих исследованиях липофильные статины показаны как более диабетогенные, возможно, из-за того, что они могут легко диффундировать в клетки и подавлять выработку изопреноидов, которые становятся более мощными. Кроме того, было показано, что статины также изменяют уровень глюкозы. [15]

Гормоны

HMG-CoA-редуктаза активна при высоком уровне глюкозы в крови. Основные функции инсулина и глюкагона — поддержание гомеостаза глюкозы. Таким образом, контролируя уровень сахара в крови, они косвенно влияют на активность HMG-CoA-редуктазы, но снижение активности фермента вызывается АМФ-активируемой протеинкиназой , [16] которая реагирует на увеличение концентрации АМФ , а также на лептин .

Клиническое значение

Поскольку реакция, катализируемая HMG-CoA-редуктазой, является этапом, ограничивающим скорость синтеза холестерина, этот фермент представляет собой единственную основную лекарственную мишень для современных препаратов, снижающих уровень холестерина у людей. Медицинское значение HMG-CoA-редуктазы продолжало расширяться за пределы ее прямой роли в синтезе холестерина после открытия того, что статины могут обеспечивать преимущества для здоровья сердечно-сосудистой системы независимо от снижения уровня холестерина. [17] Было показано, что статины обладают противовоспалительными свойствами, [18] скорее всего, в результате их способности ограничивать выработку ключевых изопреноидов , которые требуются для частей воспалительной реакции. Можно отметить, что блокирование синтеза изопреноидов статинами показало многообещающие результаты при лечении мышиной модели рассеянного склероза , воспалительного аутоиммунного заболевания. [19]

Ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы статинами снижается у пациентов с диабетом 2 типа , что приводит к снижению ингибирования развития коронарных атеросклеротических бляшек . [20]

HMG-CoA-редуктаза является важным ферментом развития. Ингибирование его активности и сопутствующий дефицит изопреноидов, которые при этом образуются, могут привести к дефектам миграции зародышевых клеток [21], а также к внутримозговому кровоизлиянию. [22]

Гомозиготная мутация HMGCR может привести к форме миопатии конечностей, которая может иметь общие черты с легкой миопатией, вызванной статинами. Клинический синдром был частично устранен в модельной системе путем добавления метаболита мевалонолактона. [23]

Наличие антител к редуктазе HMG-CoA наблюдается у людей со статин-ассоциированной аутоиммунной миопатией , которая является очень редкой формой повреждения мышц, вызванного иммунной системой у людей, принимающих статины . [24] Точный механизм неясен. Сочетание последовательных результатов физического обследования, наличие антител к редуктазе HMG-CoA у человека с миопатией , доказательство распада мышц и биопсия мышц диагностируют SAAM. [25]

Регулирование

HMG-CoA-редуктаза- субстратный комплекс (синий: кофермент A , красный: HMG, зеленый: НАДФ )

Регуляция ГМГ-КоА-редуктазы осуществляется на нескольких уровнях: транскрипции, трансляции, деградации и фосфорилирования.

Транскрипция

Транскрипция гена редуктазы усиливается белком, связывающим регуляторный элемент стерола (SREBP). Этот белок связывается с регуляторным элементом стерола (SRE), расположенным на 5'-конце гена редуктазы после контролируемой протеолитической обработки. Когда SREBP неактивен, он связан с ER или ядерной мембраной с помощью другого белка, называемого активирующим расщепление белком SREBP (SCAP). SCAP определяет низкую концентрацию холестерина и переносит SREBP в мембрану Гольджи, где последовательный протеолиз S1P и S2P расщепляет SREBP на активную ядерную форму, nSREBP. nSREBP мигрируют в ядро ​​и активируют транскрипцию генов, содержащих SRE. Фактор транскрипции nSREBP недолговечен. Когда уровень холестерина повышается, Insigs сохраняет комплекс SCAP-SREBP в мембране ER, предотвращая его включение в везикулы COPII. [26] [27]

Перевод

Трансляция мРНК ингибируется производным мевалоната , которое, как сообщается, является изопреноидом фарнезолом , [ 28] [29], хотя эта роль оспаривается. [30]

Деградация

Повышение уровня стеролов увеличивает восприимчивость фермента редуктазы к ER-ассоциированной деградации ( ERAD ) и протеолизу . Считается, что спирали 2-6 (всего 8) трансмембранного домена HMG-CoA-редуктазы воспринимают повышенные уровни холестерина (прямое связывание стеролов с SSD HMG-CoA-редуктазы не было продемонстрировано). Остатки лизина 89 и 248 могут стать убиквинированными ER-резидентными E3-лигазами. Идентификация множественных E3-лигаз, участвующих в деградации HMG-CoA, является спорной, и предполагаемыми кандидатами являются AMFR, [31] Trc8, [32] и RNF145 [33] [34] Участие AMFR и Trc8 оспаривается. [35]

Фосфорилирование

Краткосрочная регуляция HMG-CoA-редуктазы достигается путем ингибирования фосфорилированием (серина 872 у людей [36] ). Десятилетия назад считалось, что каскад ферментов контролирует активность HMG-CoA-редуктазы: считалось, что киназа HMG-CoA-редуктазы инактивирует фермент, а киназа, в свою очередь, активируется посредством фосфорилирования киназой киназы HMG-CoA-редуктазы. Превосходный обзор регуляции мевалонатного пути, написанный лауреатами Нобелевской премии Джозефом Голдштейном и Майклом Брауном, добавляет конкретику: HMG-CoA-редуктаза фосфорилируется и инактивируется протеинкиназой , активируемой AMP , которая также фосфорилирует и инактивирует ацетил-CoA-карбоксилазу , фермент, ограничивающий скорость биосинтеза жирных кислот. [37] Таким образом, оба пути, использующие ацетил-КоА для синтеза липидов, инактивируются, когда энергетический заряд в клетке низкий, а концентрация АМФ повышается. Было проведено много исследований по идентификации восходящих киназ, которые фосфорилируют и активируют АМФ-активируемую протеинкиназу . [38]

Совсем недавно LKB1 был идентифицирован как вероятная киназа AMP-киназы, [39], которая, по-видимому, связана с сигнализацией кальция/кальмодулина. Этот путь, вероятно, передает сигналы от лептина , адипонектина и других сигнальных молекул. [38]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000113161 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000021670 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Roitelman J, Olender EH, Bar-Nun S, Dunn WA, Simoni RD (июнь 1992 г.). «Иммунологические доказательства восьми пролетов в мембранном домене 3-гидрокси-3-метилглутарил кофермента А редуктазы: последствия для деградации фермента в эндоплазматическом ретикулуме». Журнал клеточной биологии . 117 (5): 959–973. doi :10.1083/jcb.117.5.959. PMC 2289486. PMID  1374417 . 
  6. ^ Линдгрен В., Ласки К. Л., Рассел Д. В., Франке У. (декабрь 1985 г.). «Человеческие гены, вовлеченные в метаболизм холестерина: хромосомное картирование локусов для рецептора липопротеинов низкой плотности и 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А-редуктазы с помощью зондов кДНК». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 82 (24): 8567–8571. Bibcode : 1985PNAS...82.8567L. doi : 10.1073 /pnas.82.24.8567 . PMC 390958. PMID  3866240. 
  7. ^ Brown MS, Radhakrishnan A, Goldstein JL (июнь 2018 г.). «Ретроспектива гомеостаза холестерина: центральная роль Scap». Annual Review of Biochemistry . 87 : 783–807. doi : 10.1146/annurev-biochem-062917-011852. PMC 5828883. PMID  28841344 . 
  8. ^ Радхакришнан А, Сан ЛП, Квон ХДж, Браун М.С., Голдштейн Дж.Л. (июль 2004 г.). «Прямое связывание холестерина с очищенной мембранной областью SCAP: механизм для домена, чувствительного к стерину». Molecular Cell . 15 (2): 259–268. doi : 10.1016/j.molcel.2004.06.019 . PMID  15260976.
  9. ^ Costa CH, Oliveira AR, Dos Santos AM, da Costa KS, Lima AH, Alves CN, Lameira J (октябрь 2019 г.). «Вычислительное исследование конформационных изменений в человеческой 3-гидрокси-3-метилглутарил кофермент редуктазе, вызванных связыванием субстрата». Журнал биомолекулярной структуры и динамики . 37 (16): 4374–4383. doi :10.1080/07391102.2018.1549508. PMID  30470158. S2CID  53717806.
  10. ^ «Ген Энтреза: HMGCR 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А редуктаза».
  11. ^ Farmer JA (1998). «Агрессивная липидная терапия в эпоху статинов». Прогресс в сердечно-сосудистых заболеваниях . 41 (2): 71–94. doi :10.1016/S0033-0620(98)80006-6. PMID  9790411.
  12. ^ «Существует ли «лучший» статиновый препарат?». Медицинское письмо Университета Джонса Хопкинса. Здоровье после 50. 15 ( 11): 4–5. Январь 2004 г. PMID  14983817.
  13. ^ Lin YL, Wang TH, Lee MH, Su NW (январь 2008 г.). «Биологически активные компоненты и нутрицевтики в ферментированном рисе Monascus: обзор» (PDF) . Applied Microbiology and Biotechnology . 77 (5): 965–973. doi :10.1007/s00253-007-1256-6. PMID  18038131. S2CID  33299544.
  14. ^ Flores NA (сентябрь 2004 г.). «Эзетимиб + симвастатин (Merck/Schering-Plough)». Current Opinion in Investigational Drugs . 5 (9): 984–992. PMID  15503655.
  15. ^ Han KH (ноябрь 2018 г.). «Функциональные последствия ингибирования HMG-CoA-редуктазы на метаболизм глюкозы». Korean Circulation Journal . 48 (11). Корейское общество кардиологов: 951–963. doi : 10.4070/kcj.2018.0307. PMC 6196158. PMID  30334382 . 
  16. ^ Hardie DG (февраль 1992). «Регуляция метаболизма жирных кислот и холестерина с помощью AMP-активируемой протеинкиназы». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Липиды и липидный метаболизм . 1123 (3): 231–238. doi :10.1016/0005-2760(92)90001-c. PMID  1536860.
  17. ^ Arnaud C, Veillard NR, Mach F (апрель 2005 г.). «Независимые от холестерина эффекты статинов при воспалении, иммуномодуляции и атеросклерозе». Current Drug Targets. Cardiovascular & Hematological Disorders . 5 (2): 127–134. doi :10.2174/1568006043586198. PMID  15853754.
  18. ^ Sorrentino S, Landmesser U (декабрь 2005 г.). «Нелипидоснижающие эффекты статинов». Current Treatment Options in Cardiovascular Medicine . 7 (6): 459–466. doi :10.1007/s11936-005-0031-1. PMID  16283973. S2CID  44918429.
  19. ^ Stüve O, Youssef S, Steinman L, Zamvil SS (июнь 2003 г.). «Статины как потенциальные терапевтические агенты при нейровоспалительных расстройствах». Current Opinion in Neurology . 16 (3): 393–401. doi :10.1097/00019052-200306000-00021. PMID  12858078.
  20. ^ Mashayekhi-Sardoo H, Atkin SL, Montecucco F, Sahebkar A (2021). «Потенциальное изменение фармакологических характеристик, связанных со статинами, при сахарном диабете». BioMed Research International . 2021 : 6698743. doi : 10.1155/2021/6698743 . PMC 8018846. PMID  33834073 . 
  21. ^ Thorpe JL, Doitsidou M, Ho SY, Raz E, Farber SA (февраль 2004 г.). «Миграция зародышевых клеток у данио-рерио зависит от активности редуктазы HMGCoA и пренилирования». Developmental Cell . 6 (2): 295–302. doi : 10.1016/S1534-5807(04)00032-2 . hdl : 11858/00-001M-0000-0012-EE5B-7 . PMID  14960282.
  22. ^ Eisa-Beygi S, Hatch G, Noble S, Ekker M, Moon TW (январь 2013 г.). «Путь 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктазы (HMGCR) регулирует развивающуюся церебрально-сосудистую стабильность через сигнальный путь, зависимый от пренилирования». Developmental Biology . 373 (2): 258–266. doi : 10.1016/j.ydbio.2012.11.024 . PMID  23206891.
  23. ^ Yogev Y, Shorer Z, Koifman A, Wormser O, Drabkin M, Halperin D, Dolgin V, Proskorovski-Ohayon R, Hadar N, Davidov G, Nudelman H, Zarivach R, Shelef I, Perez Y, Birk OS (февраль 2023 г.). "Поясно-мышечное заболевание конечностей, вызванное мутацией HMGCR, и миопатия, вызванная статинами, поддающаяся лечению мевалонолактоном". Proc Natl Acad Sci USA . 120 (7): e2217831120. Bibcode : 2023PNAS..12017831Y. doi : 10.1073/pnas.2217831120 . PMC 9963716. PMID  36745799 . 
  24. ^ Thompson PD, Panza G, Zaleski A, Taylor B (май 2016 г.). «Побочные эффекты, связанные со статинами». Журнал Американского колледжа кардиологии (обзор). 67 (20): 2395–2410. doi :10.1016/j.jacc.2016.02.071. PMID  27199064.
  25. ^ Mammen AL (февраль 2016 г.). «Аутоиммунная миопатия, связанная со статинами». The New England Journal of Medicine (обзор). 374 (7): 664–669. doi :10.1056/NEJMra1515161. PMID  26886523.
  26. ^ Sun LP, Seemann J, Goldstein JL, Brown MS (апрель 2007 г.). «Регулируемый стеролами транспорт SREBP из эндоплазматического ретикулума в аппарат Гольджи: Insig делает сортировочный сигнал в Scap недоступным для белков COPII». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (16): 6519–6526. Bibcode : 2007PNAS..104.6519S. doi : 10.1073/pnas.0700907104 . PMC 1851663. PMID  17428919 . 
  27. ^ Sun LP, Li L, Goldstein JL, Brown MS (июль 2005 г.). «Insig, необходимый для опосредованного стеролом ингибирования связывания Scap/SREBP с белками COPII in vitro». Журнал биологической химии . 280 (28): 26483–26490. doi : 10.1074/jbc.M504041200 . PMID  15899885.
  28. ^ Meigs TE, Roseman DS, Simoni RD (апрель 1996 г.). «Регулирование деградации 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А-редуктазы нестериновым метаболитом мевалоната фарнезолом in vivo». Журнал биологической химии . 271 (14): 7916–7922. doi : 10.1074/jbc.271.14.7916 . PMID  8626470.
  29. ^ Meigs TE, Simoni RD (сентябрь 1997 г.). «Фарнезол как регулятор деградации HMG-CoA-редуктазы: характеристика и роль фарнезилпирофосфатазы». Архивы биохимии и биофизики . 345 (1): 1–9. doi : 10.1006/abbi.1997.0200 . PMID  9281305.
  30. ^ Keller RK, Zhao Z, Chambers C, Ness GC (апрель 1996 г.). «Фарнезол не является нестероловым регулятором, опосредующим деградацию HMG-CoA-редуктазы в печени крысы». Архивы биохимии и биофизики . 328 (2): 324–330. doi :10.1006/abbi.1996.0180. PMID  8645011.
  31. ^ Song BL, Sever N, DeBose-Boyd RA (сентябрь 2005 г.). «Gp78, мембранно-заякоренная убиквитинлигаза, ассоциируется с Insig-1 и связывает регулируемое стеролом убиквитинирование с деградацией HMG CoA-редуктазы». Molecular Cell . 19 (6): 829–840. doi : 10.1016/j.molcel.2005.08.009 . PMID  16168377.
  32. ^ Jo Y, Lee PC, Sguigna PV, DeBose-Boyd RA (декабрь 2011 г.). «Стерол-индуцированная деградация HMG CoA-редуктазы зависит от взаимодействия двух Insigs и двух убиквитинлигаз, gp78 и Trc8». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 108 (51): 20503–20508. Bibcode : 2011PNAS..10820503J. doi : 10.1073/pnas.1112831108 . PMC 3251157. PMID  22143767 . 
  33. ^ Jiang LY, Jiang W, Tian N, Xiong YN, Liu J, Wei J и др. (март 2018 г.). «Ring finger protein 145 (RNF145) is a ubiquitin ligase for sterol-induced decitation of HMG-CoA reductase». Журнал биологической химии . 293 (11): 4047–4055. doi : 10.1074/jbc.RA117.001260 . PMC 5857978. PMID  29374057 . 
  34. ^ Menzies SA, Volkmar N, van den Boomen DJ, Timms RT, Dickson AS, Nathan JA, Lehner PJ (декабрь 2018 г.). «Стерол-чувствительная убиквитинлигаза RNF145 E3 опосредует деградацию редуктазы HMG-CoA вместе с gp78 и Hrd1». eLife . 7 . doi : 10.7554/eLife.40009 . PMC 6292692 . PMID  30543180. 
  35. ^ Tsai YC, Leichner GS, Pearce MM, Wilson GL, Wojcikiewicz RJ, Roitelman J, Weissman AM (декабрь 2012 г.). «Дифференциальная регуляция HMG-CoA-редуктазы и Insig-1 ферментами убиквитин-протеасомной системы». Молекулярная биология клетки . 23 (23): 4484–4494. doi :10.1091/mbc.E12-08-0631. PMC 3510011. PMID  23087214 . 
  36. ^ Istvan ES, Palnitkar M, Buchanan SK, Deisenhofer J (март 2000 г.). «Кристаллическая структура каталитической части человеческой HMG-CoA-редуктазы: взгляд на регуляцию активности и катализ». The EMBO Journal . 19 (5): 819–830. doi :10.1093/emboj/19.5.819. PMC 305622. PMID  10698924 . 
  37. ^ Goldstein JL, Brown MS (февраль 1990). «Регуляция мевалонатного пути». Nature . 343 (6257): 425–430. Bibcode :1990Natur.343..425G. doi :10.1038/343425a0. PMID  1967820. S2CID  30477478.
  38. ^ ab Hardie DG, Scott JW, Pan DA, Hudson ER (июль 2003 г.). «Управление клеточной энергией с помощью системы протеинкиназы, активируемой AMP». FEBS Letters . 546 (1): 113–120. Bibcode : 2003FEBSL.546..113H. doi : 10.1016/S0014-5793(03)00560-X . PMID  12829246. S2CID  42881381.
  39. ^ Witters LA, Kemp BE, Means AR (январь 2006 г.). «Желоба и лестницы: поиск протеинкиназ, действующих на AMPK». Trends in Biochemical Sciences . 31 (1): 13–16. doi :10.1016/j.tibs.2005.11.009. PMID  16356723.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки