stringtranslate.com

Ибрутиниб

Ибрутиниб , продаваемый под торговой маркой Imbruvica , среди прочего, представляет собой препарат с небольшой молекулой , который подавляет пролиферацию и выживание В-клеток путем необратимого связывания белка тирозинкиназы Брутона (BTK). Блокирование BTK подавляет путь рецептора В-клеток , который часто аберрантно активен при раке В-клеток . Поэтому ибрутиниб используется для лечения таких видов рака, включая мантийноклеточную лимфому , хронический лимфолейкоз и макроглобулинемию Вальденстрема . [6] [7] Ибрутиниб также связывается с С-концевыми Src-киназами. Это нецелевые рецепторы для ингибитора BTK. Ибрутиниб связывается с этими рецепторами и подавляет киназу, способствуя дифференцировке и росту клеток. Это приводит к множеству различных побочных эффектов, таких как увеличение левого предсердия и мерцательная аритмия во время лечения хронического лимфолейкоза. [8]

Он включен в список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [9]

Медицинское применение

Ибрутиниб показан для лечения мантийноклеточной лимфомы (МКЛ), хронического лимфолейкоза (ХЛЛ)/мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы (МЛЛ), макроглобулинемии Вальденстрема (МВ), лимфомы маргинальной зоны (ЛМЗ) и хронической реакции «трансплантат против хозяина» (ХРТПХ). [5] [6] [7] [10] [11] [12] [13] [14]

Побочные эффекты

Очень распространенные (>10% частоты) побочные эффекты включают пневмонию , инфекцию верхних дыхательных путей , синусит , инфекцию кожи, низкий уровень нейтрофилов , низкий уровень тромбоцитов , головную боль, кровотечение, синяки, диарею, рвоту, воспаление полости рта и губ , тошноту, запор, сыпь, боль в суставах , мышечные спазмы, боль в опорно-двигательном аппарате, лихорадку и отек . [5]

Распространенные (частота 1–10%) побочные эффекты включают сепсис , инфекцию мочевыводящих путей , немеланомный рак кожи ( базальноклеточная карцинома , плоскоклеточная карцинома ), низкий уровень лейкоцитов , низкий уровень лимфоцитов , интерстициальное заболевание легких , синдром лизиса опухоли , [15] высокий уровень мочевой кислоты , головокружение , нечеткость зрения, мерцательную аритмию , субдуральную гематому , носовые кровотечения, небольшие синяки от лопнувших кровеносных сосудов , высокое кровяное давление , крапивницу и покраснение кожи или румянец. [5]

Фармакология

Биодоступность ибрутиниба при приеме внутрь составляет 3,9% натощак, 8,4% после приема пищи и 15,9% после употребления грейпфрутового сока . [16]

Механизм

Ибрутиниб является мощным необратимым ингибитором тирозинкиназы Брутона (BTK). Акриламидная группа ибрутиниба образует ковалентную связь с остатком цистеина C481 в активном центре BTK, что приводит к устойчивому ингибированию ферментативной активности BTK. BTK является важной сигнальной молекулой пути рецептора антигена B-клеток (BCR), который играет роль в патогенезе нескольких злокачественных новообразований B-клеток, включая мантийноклеточную лимфому (MCL), диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому (DLBCL), фолликулярную лимфому и хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL). Доклинические исследования показали, что ибрутиниб эффективно ингибирует злокачественную пролиферацию B-клеток и выживание in vivo, а также миграцию клеток и адгезию субстрата in vitro. [7]

В ранних клинических исследованиях было описано, что действие ибрутиниба включает быстрое уменьшение лимфаденопатии, сопровождающееся транзиторным лимфоцитозом , что позволяет предположить, что препарат может оказывать прямое воздействие на хоуминг клеток или миграцию к факторам в тканевой микросреде. [17]

В доклинических исследованиях клеток хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ) сообщалось, что ибрутиниб способствует апоптозу, подавляет пролиферацию, а также препятствует реакции клеток ХЛЛ на стимулы выживания, предоставляемые микроокружением. [18] Это также приводит к снижению уровней MCL1 (антиапоптотического белка) в злокачественных В-клетках. [18] Обработка активированных клеток ХЛЛ ибрутинибом привела к ингибированию фосфорилирования тирозина BTK, а также эффективно отменила нисходящие пути выживания, активируемые этой киназой, включая ERK1/2 , PI3K и NF-κB . Кроме того, ибрутиниб ингибировал пролиферацию клеток ХЛЛ in vitro, эффективно блокируя сигналы выживания, поступающие к клеткам ХЛЛ из микросреды, включая растворимые факторы ( BAFF , IL-6 , IL-4 и TNF-α ), взаимодействие фибронектина и контакт со стромальными клетками.

Также сообщалось, что ибрутиниб снижает хемотаксис клеток хронического лимфоцитарного лейкоза по отношению к хемокинам CXCL12 и CXCL13 и подавляет клеточную адгезию после стимуляции рецептора В-клеток (BCR). [19] [20] Кроме того, ибрутиниб снижает экспрессию CD20 (цель ритуксимаба / офатумумаба ), воздействуя на ось CXCR4 /SDF1. [18] В совокупности эти данные согласуются с механистической моделью, согласно которой ибрутиниб блокирует сигнализацию BCR, что приводит клетки к апоптозу и/или нарушает миграцию клеток и прилипание к защитному микроокружению опухоли.

История

Ибрутиниб был создан учеными из Celera Genomics как инструментальное соединение для изучения функции BTK; он ковалентно связывает свою цель , что идеально подходит для реагента, но обычно не считается идеальным для лекарственных препаратов. [21]

В 2006 году, в ходе приобретения программы, ориентированной на HDAC, у Celera после того, как ее собственная первоначальная программа по исследованию не удалась, Pharmacyclics также приобрела программу Celera по исследованию ингибиторов BTK малых молекул за 2 миллиона долларов наличными и 1 миллион долларов акциями и назвала инструментальное соединение PCI-32765. [21] [22] В 2011 году, после того как препарат завершил испытания фазы II, Johnson & Johnson и Pharmacyclics договорились о совместной разработке препарата, и J&J заплатила Pharmacyclics 150 миллионов долларов авансом и 825 миллионов долларов поэтапно. [23] Pharmacyclics была приобретена AbbVie в мае 2015 года, и Abbvie прогнозировала глобальные продажи в размере 1 миллиарда долларов США в 2016 году и 5 миллиардов долларов в 2020 году. [24]

Он был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в ноябре 2013 года для лечения мантийноклеточной лимфомы . [10] В феврале 2014 года FDA расширило одобренное использование ибрутиниба на хронический лимфолейкоз (ХЛЛ). [25] [26] Он был одобрен для лечения макроглобулинемии Вальденстрема в 2015 году. [11] [27]

В марте 2015 года Pharmacyclics и AbbVie договорились, что Abbvie приобретет Pharmacyclics за 21 миллиард долларов; [28] сделка была завершена в мае того же года. [29]

В марте 2016 года в США было одобрено новое показание к применению ибрутиниба для пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ). [30]

В мае 2016 года в США было одобрено новое показание к применению ибрутиниба при хроническом лимфолейкозе (ХЛЛ) и мелкоклеточной лимфоцитарной лимфоме (МЛЛ). [31]

В январе 2017 года в США было одобрено новое показание к применению ибрутиниба для лечения взрослых с рецидивирующей/рефрактерной (Р/Р) лимфомой маргинальной зоны (МЗЛ), которым требуется системная терапия и которые ранее получили по крайней мере одну терапию на основе анти-CD20. [32]

В августе 2017 года FDA одобрило новое показание для ибрутиниба для лечения реакции «трансплантат против хозяина» . Это был первый препарат, одобренный FDA для этого состояния. [12] [13] [33]

В феврале 2018 года таблетированная форма ибрутиниба была одобрена для использования в Соединенных Штатах. [34]

В августе 2018 года ибрутиниб в сочетании с ритуксимабом был одобрен в США для лечения взрослых с макроглобулинемией Вальденстрема (МВ), редким и неизлечимым типом неходжкинской лимфомы (НХЛ). [35]

В январе 2019 года ибрутиниб в сочетании с обинутузумабом был одобрен для лечения взрослых с ранее нелеченным хроническим лимфолейкозом/мелкоклеточной лимфомой (ХЛЛ/МЛЛ). [36]

В апреле 2020 года FDA расширило показания к применению ибрутиниба, включив его комбинацию с ритуксимабом для первоначального лечения взрослых с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) или малой лимфоцитарной лимфомой (МЛЛ). [37] Одобрение было основано на исследовании E1912 (NCT02048813), рандомизированном, многоцентровом, открытом, активно контролируемом исследовании 2:1 ибрутиниба с ритуксимабом по сравнению с флударабином, циклофосфамидом и ритуксимабом (FCR) у 529 взрослых пациентов в возрасте 70 лет и моложе с ранее нелеченным ХЛЛ или МЛЛ, требующим системной терапии. [37]

Общество и культура

Экономика

Janssen Pharmaceutica и Pharmacyclics представили новую формулу таблеток с одной дозой и фиксированной ценовой структурой в первой половине 2018 года и прекратили выпуск капсульной формулы. Это вызвало возмущение, поскольку было воспринято как утроение стоимости препарата для среднего пациента. [38]

С тех пор компании Janssen Pharmaceutica и Pharmacyclics отменили решение о прекращении выпуска капсульной формы, при этом в настоящее время препарат доступен как в форме капсул, так и таблеток. [39]

Ибрутиниб был добавлен в Австралийскую схему фармацевтических льгот в 2018 году. [40]

В 2020 году дженерик ибрутиниба был добавлен в Индийскую схему фармацевтических льгот. [41]

В 2023 году препарат Имбрувика был назван одним из первых 10 препаратов, цены на которые будут обсуждаться в рамках Medicare в соответствии с Законом о снижении инфляции . [42]

Ссылки

  1. ^ "Использование Ибрутиниба (Имбрувицы) во время беременности". Drugs.com . 3 декабря 2019 г. . Получено 28 марта 2020 г. .
  2. ^ "Рецептурные лекарства: регистрация новых химических веществ в Австралии, 2015". Управление по контролю за лекарственными средствами (TGA) . 21 июня 2022 г. Получено 10 апреля 2023 г.
  3. ^ "Regulatory Decision Summary for Imbruvica". Портал лекарственных средств и товаров медицинского назначения . 4 августа 2023 г. Получено 2 апреля 2024 г.
  4. ^ "Imbruvica 140 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой - Краткое описание характеристик продукта (SmPC)". (emc) . 16 января 2020 г. . Получено 28 марта 2020 г. .
  5. ^ abcd "UK Ibrutinib label". UK Electronic Medicines Compendium. 25 августа 2016 г. Архивировано из оригинала 30 июля 2019 г. Получено 20 ноября 2016 г.
  6. ^ abc "Imbruvica-ibrutinib capsule Imbruvica-ibrutinib tablet, film coated". DailyMed . 8 апреля 2020 г. Получено 21 апреля 2020 г.
  7. ^ abcd "Imbruvica EPAR". Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 8 июля 2021 г. Получено 14 июля 2021 г.
  8. ^ Сяо Л., Салем Дж. Э., Клаусс С., Хэнли А., Бапат А., Хульсманс М. и др. (декабрь 2020 г.). «Ибрутиниб-опосредованная фибрилляция предсердий, связанная с ингибированием C-концевой киназы Src». Тираж . 142 (25): 2443–2455. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.049210. ПМЦ 9661397 . ПМИД  33092403. 
  9. ^ Всемирная организация здравоохранения (2021). Примерный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 22-й список (2021) . Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/345533 . WHO/MHP/HPS/EML/2021.02.
  10. ^ ab "FDA одобряет препарат Имбрувика для лечения редкого рака крови". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) (пресс-релиз). 13 ноября 2013 г. Архивировано из оригинала 13 ноября 2013 г. Общественное достояниеВ данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .
  11. ^ ab "FDA расширяет одобренное использование препарата Имбрувика при редкой форме неходжкинской лимфомы" (пресс-релиз). Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). 29 января 2015 г. Архивировано из оригинала 1 февраля 2015 г. Общественное достояниеВ данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .
  12. ^ ab "FDA одобряет лечение хронической реакции "трансплантат против хозяина" (пресс-релиз). Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). 2 августа 2017 г. Получено 28 марта 2020 г. Общественное достояниеВ данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .
  13. ^ ab "FDA расширяет показания к применению ибрутиниба до хронической РТПХ". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 2 августа 2017 г. Получено 21 апреля 2020 г.
  14. ^ "FDA одобряет ибрутиниб для детей с хронической реакцией «трансплантат против хозяина», включая новую пероральную суспензию". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). 24 августа 2022 г. Получено 24 августа 2022 г.
  15. ^ Каур В., Мехта П., Джонсурд Дж., Говиндараджан Р. (ноябрь 2014 г.). «Синдром лизиса опухоли, связанный с ибрутинибом, у пациента с хроническим лимфоцитарным лейкозом». Кровь . 124 (23): 3503–3505. doi : 10.1182/blood-2014-08-591875 . PMID  25431479.
  16. ^ de Vries R, Smit JW, Hellemans P, Jiao J, Murphy J, Skee D и др. (февраль 2016 г.). «Меченая стабильным изотопом внутривенная микродоза для абсолютной биодоступности и влияние грейпфрутового сока на ибрутиниб у здоровых взрослых». British Journal of Clinical Pharmacology . 81 (2): 235–245. doi :10.1111/bcp.12787. PMC 4833163 . PMID  26382728. 
  17. ^ Brown JR (март 2013 г.). «Ибрутиниб (PCI-32765), первый ингибитор BTK (тирозинкиназы Брутона) в клинических испытаниях». Current Hematologic Malignancy Reports . 8 (1): 1–6. doi :10.1007/s11899-012-0147-9. PMC 3584329. PMID  23296407 . 
  18. ^ abc Павласова Г, Борский М, Седа В, Черна К, Осицкова Дж, Дубек М и др. (сентябрь 2016 г.). «Ибрутиниб ингибирует повышение регуляции CD20 на клетках ХЛЛ В, опосредованное осью CXCR4/SDF-1». Кровь . 128 (12): 1609–1613. doi :10.1182/blood-2016-04-709519. PMC 5291297 . PMID  27480113. 
  19. ^ Ponader S, Chen SS, Buggy JJ, Balakrishnan K, Gandhi V, Wierda WG и др. (февраль 2012 г.). «Ингибитор тирозинкиназы Брутона PCI-32765 препятствует выживанию клеток хронического лимфоцитарного лейкоза и самонаведению тканей in vitro и in vivo». Blood . 119 (5): 1182–1189. doi :10.1182/blood-2011-10-386417. PMC 4916557 . PMID  22180443. 
  20. ^ de Rooij MF, Kuil A, Geest CR, Eldering E, Chang BY, Buggy JJ и др. (март 2012 г.). «Клинически активный ингибитор BTK PCI-32765 воздействует на адгезию и миграцию, контролируемые рецепторами и хемокинами В-клеток при хроническом лимфоцитарном лейкозе». Blood . 119 (11): 2590–2594. doi : 10.1182/blood-2011-11-390989 . PMID  22279054.
  21. ^ ab Shaywitz D (5 апреля 2013 г.). «Дикая история, стоящая за многообещающим экспериментальным лекарством от рака». Forbes .
  22. ^ Лангрет Р., Коффи Б. (26 февраля 2015 г.). «Лекарство от рака, когда-то купленное за 7 миллионов долларов, теперь может стоить 18 миллиардов долларов». Bloomberg.com .
  23. ^ Sheridan C (март 2012 г.). «Компании в быстром поиске иммунокиназы Btk». Nature Biotechnology . 30 (3): 199–200. doi :10.1038/nbt0312-199. PMID  22398595. S2CID  205266502.
  24. ^ Walker J (1 января 2016 г.). «Пациенты борются с высокими ценами на лекарства: расходы из собственного кармана на дорогие новые лекарства ставят даже некоторых застрахованных и относительно обеспеченных пациентов перед сложным выбором, как их себе позволить» . The Wall Street Journal . Получено 31 января 2019 г.
  25. ^ "Imbruvica (ibrutinib) Capsules". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 8 апреля 2015 г. Получено 21 апреля 2020 г.
  26. ^ Azvolinsky A. "FDA Approves Ibrutinib for Chronic Lymphocytic Leukemia". Cancer Network. Архивировано из оригинала 22 февраля 2014 года . Получено 14 февраля 2014 года .
  27. ^ «Imbruvica (ibrutinib) Now Approved for Treat Waldenstrom’s Macroglobulinemia in Europe» (Имбровика (ибрутиниб)) теперь одобрен для лечения макроглобулинемии Вальденстрема в Европе. AbbVie . 10 июля 2015 г. Архивировано из оригинала 13 июля 2020 г. Получено 21 апреля 2020 г.
  28. ^ Рокофф JD, Лофтус P (5 марта 2015 г.). "AbbVie купит Pharmacyclics за 21 миллиард долларов" . The Wall Street Journal .
  29. ^ Сачдев А. (26 мая 2015 г.). «AbbVie закрывает сделку на 21 миллиард долларов по Pharmacyclics». Chicago Tribune .
  30. ^ «Imbruvica (ibrutinib) Approved by US FDA for the First-line Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia» (Имбрувика (ибрутиниб)) одобрен FDA для лечения хронического лимфолейкоза первой линии. AbbVie (пресс-релиз). 4 марта 2016 г. Архивировано из оригинала 22 апреля 2020 г. Получено 21 апреля 2020 г.
  31. ^ "US FDA расширяет маркировку препарата Imbruvica (ibrutinib), чтобы включить общие данные о выживаемости у ранее нелеченных пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ) и новое показание для пациентов с мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомой (МЛЛ)". AbbVie (пресс-релиз). 9 мая 2016 г. Архивировано из оригинала 22 апреля 2020 г. Получено 21 апреля 2020 г.
  32. ^ «US FDA одобряет препарат Имбрувика (ибрутиниб) в качестве первого метода лечения, специально предназначенного для рецидивирующей/рефрактерной лимфомы маргинальной зоны (МЗЛ) — редкого типа неходжкинской лимфомы». AbbVie (пресс-релиз). 19 января 2017 г. Получено 21 апреля 2020 г.
  33. ^ «US FDA одобряет препарат Imbruvica (ibrutinib) в качестве первого одобренного лечения специально для взрослых с хронической реакцией «трансплантат против хозяина» (cGVHD) — серьезным, потенциально опасным для жизни состоянием — после неэффективности одной или нескольких линий системной терапии». AbbVie (пресс-релиз). 2 августа 2017 г. Получено 21 апреля 2020 г.
  34. ^ "Пакет одобрения препарата: Имбрувика (ибрутиниб)". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 26 октября 2018 г. Получено 22 апреля 2020 г.
  35. ^ "AbbVie объявляет об одобрении препарата Имбрувика (ибрутиниб) плюс ритуксимаб Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США в качестве первого комбинированного лечения без химиотерапии у взрослых с макроглобулинемией Вальденстрема, редким типом рака крови". AbbVie (пресс-релиз). 27 августа 2018 г. Получено 21 апреля 2020 г.
  36. ^ "AbbVie объявляет об одобрении FDA США препарата Imbruvica (ibrutinib) Plus Obinutuzumab (GAZYVA) — первой безхимиотерапии комбинированной схемы лечения анти-CD20, одобренной для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза/мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы (CLL/SLL) у ранее не леченных пациентов". AbbVie (пресс-релиз). 28 января 2019 г. Получено 21 апреля 2020 г.
  37. ^ ab "FDA одобряет ибрутиниб и ритуксимаб для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 21 апреля 2020 г. Получено 21 апреля 2020 г. Общественное достояниеВ данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .
  38. ^ Джонсон CY (18 апреля 2018 г.). «Наука намекнула, что больные раком могут принимать меньше препарата стоимостью 148 000 долларов в год. Его производитель утроил цену таблетки». The Washington Post . Получено 19 апреля 2018 г.
  39. ^ Джонсон CY (15 мая 2018 г.). «После возмущения производители лекарств решили не утраивать цену на таблетку от рака». The Washington Post . Получено 13 июня 2018 г.
  40. ^ "MIL-OSI Australia: инвестиции в размере 250 миллионов долларов в лекарства от рака, меняющие жизнь – ForeignAffairs.co.nz". Foreignaffairs.co.nz . 16 июля 2018 г. Архивировано из оригинала 20 июля 2018 г. Получено 20 июля 2018 г.
  41. ^ «Экономическая эффективность Ибрутиниба [Имбрувицы] в Индии, США, Великобритании и Австралии – Medixocentre.com». Medixocentre.com . 10 февраля 2020 г. . Получено 15 февраля 2020 г. .
  42. ^ "CMS публикует список из 10 препаратов, подлежащих ценовому обсуждению в рамках IRA". AJMC . 29 августа 2023 г. Получено 17 марта 2024 г.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки