stringtranslate.com

Ибрутиниб

Ибрутиниб , продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Imbruvica , представляет собой низкомолекулярный препарат, который ингибирует пролиферацию и выживание B-клеток путем необратимого связывания белка тирозинкиназы Брутона (BTK). Блокирование BTK ингибирует путь рецептора B-клеток , который часто аберрантно активен при раке B-клеток . Поэтому ибрутиниб используется для лечения таких видов рака, включая мантийноклеточную лимфому , хронический лимфоцитарный лейкоз и макроглобулинемию Вальденстрема . [5] [6] Ибрутиниб также связывается с C-концевыми киназами Src. Это нецелевые рецепторы для ингибитора БТК. Ибрутиниб связывается с этими рецепторами и подавляет киназу, способствующую дифференцировке и росту клеток. Это приводит к множеству различных побочных эффектов, таких как увеличение левого предсердия и мерцательная аритмия во время лечения хронического лимфоцитарного лейкоза. [7]

Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [8]

Медицинское использование

Ибрутиниб показан для лечения мантийно-клеточной лимфомы (МКЛ), хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ)/малой лимфоцитарной лимфомы (МЛЛ), макроглобулинемии Вальденстрема (ВМ), лимфомы маргинальной зоны (МЗЛ) и хронической реакции «трансплантат против хозяина» (цРТПХ). . [4] [5] [6] [9] [10] [11] [12] [13]

Побочные эффекты

Очень частые (частота >10%) побочные эффекты включают пневмонию , инфекции верхних дыхательных путей , синусит , кожные инфекции, низкое количество нейтрофилов , низкое количество тромбоцитов , головную боль, кровотечение, синяки, диарею, рвоту, воспаление рта и губ , тошноту, запор. , сыпь, боль в суставах , мышечные спазмы, скелетно-мышечные боли, лихорадка и отеки . [4]

Частые (частота 1–10%) побочные эффекты включают сепсис , инфекцию мочевыводящих путей , немеланомный рак кожи ( базальноклеточный рак , плоскоклеточный рак ), низкое количество лейкоцитов , низкое количество лимфоцитов , интерстициальное заболевание легких , синдром лизиса опухоли . 14] высокий уровень мочевой кислоты , головокружение , помутнение зрения, мерцательная аритмия , субдуральная гематома , носовые кровотечения, небольшие синяки от поврежденных кровеносных сосудов , высокое кровяное давление , крапивница , а также покраснение кожи или румянец. [4]

Фармакология

Биодоступность ибрутиниба при пероральном приеме составляет 3,9% натощак, 8,4% натощак и 15,9% после употребления грейпфрутового сока . [15]

Механизм

Ибрутиниб является мощным необратимым ингибитором тирозинкиназы Брутона (БТК). Акриламидная группа ибрутиниба образует ковалентную связь с остатком цистеина C481 в активном центре ВТК, что приводит к устойчивому ингибированию ферментативной активности ВТК . BTK является важной сигнальной молекулой пути рецептора антигена B-клеток (BCR), которая играет роль в патогенезе некоторых злокачественных новообразований B-клеток, включая лимфому из мантийных клеток (MCL), диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому (DLBCL), фолликулярная лимфома и хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ). Доклинические исследования показали, что ибрутиниб эффективно ингибирует пролиферацию и выживаемость злокачественных В-клеток in vivo, а также миграцию клеток и адгезию субстрата in vitro. [6]

В ранних клинических исследованиях было описано, что активность ибрутиниба включает быстрое уменьшение лимфаденопатии, сопровождающееся транзиторным лимфоцитозом , что позволяет предположить, что препарат может оказывать прямое влияние на перемещение клеток или миграцию к факторам тканевого микроокружения. [16]

В доклинических исследованиях клеток хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ) сообщалось, что ибрутиниб способствует апоптозу, ингибирует пролиферацию, а также предотвращает реакцию клеток ХЛЛ на стимулы выживания, обеспечиваемые микроокружением. [17] Это также приводит к снижению уровня MCL1 (антиапоптотического белка) в злокачественных В-клетках. [17] Обработка активированных клеток ХЛЛ ибрутинибом привела к ингибированию фосфорилирования тирозина BTK, а также эффективно уничтожила последующие пути выживания, активированные этой киназой, включая ERK1/2 , PI3K и NF-κB . Кроме того, ибрутиниб ингибировал пролиферацию клеток ХЛЛ in vitro, эффективно блокируя сигналы выживания, передаваемые клеткам ХЛЛ из микроокружения, включая растворимые факторы ( BAFF , IL-6 , IL-4 и TNF-α ), вовлечение фибронектина и контакт стромальных клеток.

Сообщалось также, что ибрутиниб снижает хемотаксис клеток хронического лимфоцитарного лейкоза по отношению к хемокинам CXCL12 и CXCL13 и ингибирует клеточную адгезию после стимуляции B-клеточного рецептора (BCR). [18] [19] Кроме того, ибрутиниб снижает экспрессию CD20 (мишень ритуксимаба / офатумумаба ), воздействуя на ось CXCR4 /SDF1. [17] В совокупности эти данные согласуются с механистической моделью, согласно которой ибрутиниб блокирует передачу сигналов BCR, что приводит клетки к апоптозу и/или нарушает миграцию клеток и прикрепление к защитному микроокружению опухоли.

История

Ибрутиниб был создан учеными Celera Genomics как средство для изучения функции БТК; он ковалентно связывает свою мишень , что идеально подходит для реагентов, но обычно не считается идеальным для лекарств. [20]

В 2006 году, в ходе приобретения у Celera программы, ориентированной на HDAC, после того, как ее собственная первоначальная программа открытий потерпела неудачу, Pharmacyclics также приобрела у Celera программу открытия низкомолекулярных ингибиторов BTK за 2 миллиона долларов наличными и 1 миллион долларов на складе и назвала инструментальное соединение PCI-32765. [20] [21] В 2011 году, после завершения II фазы испытаний препарата, Johnson & Johnson и Pharmacyclics договорились о совместной разработке препарата, и J&J заплатила Pharmacyclics 150 миллионов долларов авансом и 825 миллионов долларов в виде поэтапных этапов. [22] Pharmacyclics была приобретена AbbVie в мае 2015 года, и Abbvie прогнозировала, что глобальные продажи составят 1 миллиард долларов США в 2016 году и 5 миллиардов долларов США в 2020 году. [23]

Он был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в ноябре 2013 года для лечения мантийноклеточной лимфомы . [9] В феврале 2014 года FDA расширило разрешенное использование ибрутиниба для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ). [24] [25] Он был одобрен для лечения макроглобулинемии Вальденстрема в 2015 году. [10] [26]

В марте 2015 года Pharmacyclics и AbbVie договорились, что Abbvie приобретет Pharmacyclics за 21 миллиард долларов; [27] сделка была завершена в мае того же года. [28]

В марте 2016 года в США было одобрено новое показание к назначению ибрутиниба для пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ). [29]

В мае 2016 года в США было одобрено новое показание к применению ибрутиниба при хроническом лимфоцитарном лейкозе (ХЛЛ) и малой лимфоцитарной лимфоме (МЛЛ). [30]

В январе 2017 года в США было одобрено новое показание к ибрутинибу для лечения взрослых с рецидивирующей/рефрактерной (R/R) лимфомой маргинальной зоны (МЗЛ), которым требуется системная терапия и которые ранее получали хотя бы один анти-CD20-антител. основанная терапия. [31]

В августе 2017 года FDA одобрило новое показание для ибрутиниба для лечения реакции «трансплантат против хозяина» . Это был первый препарат, одобренный FDA для лечения этого заболевания. [11] [12] [32]

В феврале 2018 года таблетированная форма ибрутиниба была одобрена для использования в США. [33]

В августе 2018 года ибрутиниб в сочетании с ритуксимабом был одобрен в США для лечения взрослых с макроглобулинемией Вальденстрема (WM), редким и неизлечимым типом неходжкинской лимфомы (НХЛ). [34]

В январе 2019 года ибрутиниб в сочетании с обинутузумабом был одобрен для лечения взрослых с ранее не леченным хроническим лимфоцитарным лейкозом/мелкой лимфоцитарной лимфомой (ХЛЛ/МЛЛ). [35]

В апреле 2020 года FDA расширило показания к применению ибрутиниба, включив в него его комбинацию с ритуксимабом для первоначального лечения взрослых с хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ) или малой лимфоцитарной лимфомой (МЛЛ). [36] Одобрение было основано на исследовании E1912 (NCT02048813), рандомизированном, многоцентровом, открытом, активно контролируемом исследовании 2:1 ибрутиниба с ритуксимабом по сравнению с флударабином, циклофосфамидом и ритуксимабом (FCR) у 529 взрослых субъектов в течение 70 лет. или младше с ранее не леченным ХЛЛ или СЛЛ, требующим системной терапии. [36]

Общество и культура

Экономика

В первой половине 2018 года компании Janssen Pharmaceutica и Pharmacyclics представили новую форму таблеток с разовой дозой с фиксированной структурой цен и прекратили выпуск капсул. Это вызвало протест, поскольку считалось, что это утроило стоимость препарата для среднего пациента. [37]

С тех пор компании Janssen Pharmaceutica и Pharmacyclics отменили решение о прекращении выпуска капсульной формы препарата, который в настоящее время доступен как в форме капсул, так и в форме таблеток. [38]

Ибрутиниб был добавлен в Австралийскую схему фармацевтических льгот в 2018 году. [39]

Дженерик ибрутиниба был добавлен в Индийскую схему фармацевтических льгот в 2020 году. [40]

Рекомендации

  1. ^ «Использование ибрутиниба (имбрувики) во время беременности» . Наркотики.com . 3 декабря 2019 года . Проверено 28 марта 2020 г.
  2. ^ «Лекарства, отпускаемые по рецепту: регистрация новых химических веществ в Австралии, 2015 г.» . Управление терапевтических товаров (TGA) . 21 июня 2022 г. Проверено 10 апреля 2023 г.
  3. ^ «Имбрувика, 140 мг Таблетки, покрытые пленочной оболочкой - Краткое описание характеристик продукта (SmPC)» . (эмс) . 16 января 2020 г. Проверено 28 марта 2020 г.
  4. ^ abcd "Этикетка ибрутиниба в Великобритании". Справочник электронных лекарств Великобритании. 25 августа 2016 г. Архивировано из оригинала 30 июля 2019 г. . Проверено 20 ноября 2016 г. .
  5. ^ abc «Капсула Имбрувика-ибрутиниба Таблетка Имбрувика-ибрутиниба, покрытая пленочной оболочкой». ДейлиМед . 8 апреля 2020 г. Проверено 21 апреля 2020 г.
  6. ^ abcd "Имбрувица ЭПАР". Европейское агентство лекарственных средств (EMA) . 8 июля 2021 г. Проверено 14 июля 2021 г.
  7. ^ Сяо Л., Салем Дж. Э., Клаусс С., Хэнли А., Бапат А., Хульсманс М. и др. (декабрь 2020 г.). «Ибрутиниб-опосредованная фибрилляция предсердий, связанная с ингибированием C-концевой киназы Src». Тираж . 142 (25): 2443–2455. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.049210. ПМЦ 9661397 . ПМИД  33092403. 
  8. ^ Всемирная организация здравоохранения (2021). Примерный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 22-й список (2021 г.) . Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/345533 . ВОЗ/MHP/HPS/EML/2021.02.
  9. ^ ab «FDA одобряет Имбрувику для лечения редкого рака крови» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) (пресс-релиз). 13 ноября 2013 г. Архивировано из оригинала 13 ноября 2013 г. Всеобщее достояниеВ данную статью включен текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .
  10. ^ ab «FDA расширяет одобренное использование Имбрувики для лечения редкой формы неходжкинской лимфомы» (пресс-релиз). Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). 29 января 2015 г. Архивировано из оригинала 1 февраля 2015 г. Всеобщее достояниеВ данную статью включен текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .
  11. ^ ab «FDA одобряет лечение хронической реакции трансплантат против хозяина» (пресс-релиз). Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). 2 августа 2017 г. Проверено 28 марта 2020 г. Всеобщее достояниеВ данную статью включен текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .
  12. ^ ab «FDA расширяет показания к применению ибрутиниба при хронической РТПХ». Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) . 2 августа 2017 г. Проверено 21 апреля 2020 г.
  13. ^ «FDA одобряет ибрутиниб для педиатрических пациентов с хронической болезнью трансплантат против хозяина, включая новую пероральную суспензию» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). 24 августа 2022 г. Проверено 24 августа 2022 г.
  14. ^ Каур В., Мехта П., Джонсурд Дж., Говиндараджан Р. (ноябрь 2014 г.). «Синдром лизиса опухоли, связанный с ибрутинибом, у пациента с хроническим лимфоцитарным лейкозом». Кровь . 124 (23): 3503–3505. doi : 10.1182/blood-2014-08-591875 . ПМИД  25431479.
  15. ^ де Врис Р., Смит Дж.В., Хеллеманс П., Цзяо Дж., Мерфи Дж., Ски Д. и др. (февраль 2016 г.). «Внутривенная микродоза, меченная стабильным изотопом, для абсолютной биодоступности и влияния грейпфрутового сока на ибрутиниб у здоровых взрослых». Британский журнал клинической фармакологии . 81 (2): 235–245. дои : 10.1111/bcp.12787. ПМЦ 4833163 . ПМИД  26382728. 
  16. ^ Браун-младший (март 2013 г.). «Ибрутиниб (PCI-32765), первый ингибитор BTK (тирозинкиназы Брутона), прошедший клинические испытания». Текущие отчеты о гематологических злокачественных новообразованиях . 8 (1): 1–6. дои : 10.1007/s11899-012-0147-9. ПМЦ 3584329 . ПМИД  23296407. 
  17. ^ abc Павласова Г., Борский М., Седа В., Черна К., Осицкова Дж., Дубек М. и др. (сентябрь 2016 г.). «Ибрутиниб ингибирует активацию CD20 В-клеток ХЛЛ, опосредованную осью CXCR4/SDF-1». Кровь . 128 (12): 1609–1613. doi : 10.1182/blood-2016-04-709519. ПМК 5291297 . ПМИД  27480113. 
  18. ^ Понадер С., Чен С.С., Багги Дж.Дж., Балакришнан К., Ганди В., Вирда В.Г. и др. (февраль 2012 г.). «Ингибитор тирозинкиназы Брутона PCI-32765 препятствует выживанию клеток хронического лимфоцитарного лейкоза и возвращению тканей in vitro и in vivo». Кровь . 119 (5): 1182–1189. doi : 10.1182/blood-2011-10-386417. ПМЦ 4916557 . ПМИД  22180443. 
  19. ^ де Ройдж М.Ф., Куил А., Гист Ч.Р., Элдеринг Э., Чанг БАЙ, Багги Дж.Дж. и др. (март 2012 г.). «Клинически активный ингибитор BTK PCI-32765 нацелен на адгезию и миграцию, контролируемую рецептором B-клеток и хемокинами, при хроническом лимфоцитарном лейкозе». Кровь . 119 (11): 2590–2594. дои : 10.1182/blood-2011-11-390989 . ПМИД  22279054.
  20. ^ аб Шайвиц Д. (5 апреля 2013 г.). «Дикая история многообещающего экспериментального лекарства от рака». Форбс .
  21. ^ Лангрет Р., Коффи Б. (26 февраля 2015 г.). «Лекарство от рака, когда-то купленное за 7 миллионов долларов, теперь может стоить 18 миллиардов долларов». Bloomberg.com .
  22. ^ Шеридан С (март 2012 г.). «Компании, стремящиеся к быстрому поиску иммунокиназы Btk». Природная биотехнология . 30 (3): 199–200. дои : 10.1038/nbt0312-199. PMID  22398595. S2CID  205266502.
  23. ^ Уокер Дж. (1 января 2016 г.). «Пациенты борются с высокими ценами на лекарства: наличные расходы на дорогие новые лекарства ставят даже некоторых застрахованных и относительно богатых пациентов перед трудным выбором, как их себе позволить» . Журнал "Уолл Стрит . Проверено 31 января 2019 г.
  24. ^ «Капсулы Имбрувика (ибрутиниб)» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) . 8 апреля 2015 года . Проверено 21 апреля 2020 г.
  25. ^ Азволинский А. «FDA одобряет ибрутиниб для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза». Раковая сеть. Архивировано из оригинала 22 февраля 2014 года . Проверено 14 февраля 2014 г.
  26. ^ «Имбрувика (ибрутиниб) теперь одобрена для лечения макроглобулинемии Вальденстрема в Европе» . ЭббВи . 10 июля 2015 года . Проверено 21 апреля 2020 г.
  27. ^ Rockoff JD, Loftus P (5 марта 2015 г.). «AbbVie купит фармацевтическую продукцию за 21 миллиард долларов» . Журнал "Уолл Стрит .
  28. ^ Сачдев А (26 мая 2015 г.). «AbbVie закрывает сделку с фармацевтической компанией на сумму 21 миллиард долларов» . Чикаго Трибьюн .
  29. ^ «Имбрувика (ибрутиниб) одобрена FDA США для лечения первой линии хронического лимфоцитарного лейкоза» . AbbVie (Пресс-релиз). 4 марта 2016 г. Проверено 21 апреля 2020 г.
  30. ^ «FDA США расширяет маркировку Имбрувики (ибрутиниба), включив в нее данные об общей выживаемости ранее не получавших лечения хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ) и новые показания для пациентов с небольшой лимфоцитарной лимфомой (SLL)» . AbbVie (Пресс-релиз). 9 мая 2016 года . Проверено 21 апреля 2020 г.
  31. ^ «FDA США одобрило Имбрувику (ибрутиниб) в качестве первого лечения, специально показанного при рецидивирующей / рефрактерной лимфоме маргинальной зоны (MZL) - редком типе неходжкинской лимфомы» . AbbVie (Пресс-релиз). 19 января 2017 года . Проверено 21 апреля 2020 г.
  32. ^ «FDA США одобряет Имбрувику (ибрутиниб) в качестве первого одобренного лечения специально для взрослых с хронической болезнью «трансплантат против хозяина» (cGVHD) - серьезным, потенциально опасным для жизни состоянием - после неудачи одной или нескольких линий системной терапии ". AbbVie (Пресс-релиз). 2 августа 2017 г. Проверено 21 апреля 2020 г.
  33. ^ «Пакет одобрения лекарств: Имбрувика (ибрутиниб)» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) . 26 октября 2018 года . Проверено 22 апреля 2020 г.
  34. ^ «AbbVie объявляет об одобрении FDA США имбрувики (ибрутиниба) плюс ритуксимаба в качестве первого комбинированного лечения без химиотерапии у взрослых с макроглобулинемией Вальденстрема, редким типом рака крови» . AbbVie (Пресс-релиз). 27 августа 2018 г. Проверено 21 апреля 2020 г.
  35. ^ «AbbVie объявляет об одобрении FDA США препарата Имбрувика (ибрутиниб) плюс обинутузумаб (ГАЗИВА) - первая не требующая химиотерапии комбинированная схема анти-CD20, одобренная для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза / мелкой лимфоцитарной лимфомы (ХЛЛ / МЛЛ) у ранее не лечившихся пациентов» . AbbVie (Пресс-релиз). 28 января 2019 года . Проверено 21 апреля 2020 г.
  36. ^ ab «FDA одобряет ибрутиниб плюс ритуксимаб для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) . 21 апреля 2020 г. Проверено 21 апреля 2020 г. Всеобщее достояниеВ данную статью включен текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .
  37. ^ Джонсон CY (18 апреля 2018 г.). «Наука намекнула, что больные раком могут принимать меньше лекарства, которое стоит 148 000 долларов в год. Его производитель утроил цену на таблетку». Вашингтон Пост . Проверено 19 апреля 2018 г.
  38. ^ Джонсон CY (15 мая 2018 г.). «После протестов производители лекарств решили не утроить цену на таблетку от рака». Вашингтон Пост . Проверено 13 июня 2018 г.
  39. ^ «MIL-OSI Австралия: инвестиции в размере 250 миллионов долларов в лекарства от рака, меняющие жизнь - ForeignAffairs.co.nz» . Foreignaffairs.co.nz . 16 июля 2018 г. Архивировано из оригинала 20 июля 2018 г. Проверено 20 июля 2018 г.
  40. ^ «Экономичность ибрутиниба [Имбрувика] в Индии, США, Великобритании и Австралии - Medixocentre.com» . Medixocentre.com . 10 февраля 2020 г. Проверено 15 февраля 2020 г.

дальнейшее чтение

Внешние ссылки