Ингибитор фосфодиэстеразы 5-го типа ( ингибитор ФДЭ5 ) представляет собой сосудорасширяющий препарат , который блокирует деградационное действие цГМФ-специфической фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ5) на циклический ГМФ в гладкомышечных клетках, выстилающих кровеносные сосуды, снабжающие различные ткани. Эти препараты расширяют кавернозные тела полового члена , облегчая эрекцию при сексуальной стимуляции, и используются при лечении эректильной дисфункции (ЭД). Силденафил был первым эффективным пероральным препаратом для лечения ЭД. Поскольку ФДЭ5 также присутствует в гладких мышцах стенок артериол легких , два ингибитора ФДЭ5, силденафил и тадалафил, одобрены FDA для лечения легочной гипертензии . По состоянию на 2019 год оцениваются более широкие сердечно-сосудистые преимущества ингибиторов ФДЭ5. [1]
Ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (ФДЭ5), такие как силденафил (Виагра), тадалафил (Сиалис), варденафил (Левитра) и аванафил (Стендра), клинически показаны для лечения эректильной дисфункции . [2] Силденафил и тадалафил также показаны для лечения некоторых подтипов легочной гипертензии , тогда как тадалафил также разрешен для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы . [1]
Ингибиторы ФДЭ5 использовались в качестве терапии второй линии в тяжелых случаях феномена Рейно, когда он связан с системным склерозом, в соответствии с рекомендациями Европейского общества сосудистой медицины. [3]
Силденафил, прототип ингибитора ФДЭ5, был первоначально обнаружен во время поиска нового метода лечения стенокардии . Исследования 2002 года изучали его потенциал в усилении нейрогенеза после инсульта [4] , но клинические доказательства его пользы при цереброваскулярных заболеваниях в настоящее время отсутствуют. [1]
Ингибиторы ФДЭ5 противопоказаны в течение 24 часов (или 48 часов с тадалафилом) после приема альфа-блокаторов , стимуляторов растворимой гуанилатциклазы или нитратных препаратов, таких как изосорбидмононитрат или изосорбиддинитрат . [1] Одновременное применение этих препаратов может привести к опасному для жизни низкому кровяному давлению . [5] Ингибиторы ФДЭ5 также противопоказаны пациентам с предшествующей неартериальной передней ишемической нейропатией зрительного нерва и наследственными заболеваниями глаз. [1]
Несмотря на первоначальные опасения по поводу неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов, которым назначали ингибиторы ФДЭ5, несколько долгосрочных исследований установили безопасность препаратов как у здоровых пациентов, так и у пациентов с факторами сердечно-сосудистого риска. [1]
Все ингибиторы ФДЭ5 обычно хорошо переносятся. [1] Возникновение побочных эффектов или нежелательных лекарственных реакций (НЛР) при применении ингибиторов ФДЭ5 зависит от дозы и типа препарата. [1] Головная боль — очень распространенное нежелательное явление, встречающееся у > 10% пациентов. Другие распространенные побочные реакции включают: головокружение, приливы крови к лицу, диспепсию , заложенность носа или ринит. [6] Боль в спине и мышечные боли также чаще встречаются у пациентов, принимающих тадалафил. [1]
В 2007 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) объявило, что на этикетках ингибиторов ФДЭ5 будет добавлено предупреждение о возможной внезапной потере слуха . [7]
С 2007 года появились данные, позволяющие предположить, что ингибиторы ФДЭ5 могут вызывать переднюю нейропатию зрительного нерва [8] , хотя абсолютное увеличение риска невелико. [1]
Наконец, существуют опасения, что ингибиторы ФДЭ5 могут увеличить риск неонатальной смертности у беременных женщин, а исследования по использованию препаратов для ограничения роста плода были приостановлены. [1]
Ингибиторы ФДЭ5 в первую очередь метаболизируются ферментной системой цитохрома Р450 , особенно CYP3A4 . Существует вероятность неблагоприятного взаимодействия лекарств с другими лекарственными средствами, которые ингибируют или индуцируют CYP3A4, включая ингибиторы протеазы ВИЧ , кетоконазол и итраконазол , [6] , хотя одновременное применение не было связано с изменениями в безопасности или эффективности любого из агентов. [1] Комбинация с нитровазодилататорами, такими как нитроглицерин и ТЭН, противопоказана, поскольку может возникнуть потенциально опасная для жизни гипотония . [9] Ингибиторы ФДЭ5 не взаимодействуют синергически с другими антигипертензивными препаратами. [1]
История ингибиторов ФДЭ5 начинается с работы британского врача и физиолога Генри Хайда Солтера, который в 1886 году заметил, что симптомы его астмы облегчаются после употребления чашки крепкого кофе. Теперь мы знаем, что это произошло из-за бронхолитических свойств кофеина , неселективного, хотя и слабого ингибитора ФДЭ5. [10] В 1986 году ученые Pfizer в Сэндвиче, Великобритания , начали доклиническую работу по разработке ингибитора ФДЭ5 (позже известного как цитрат силденафила ) для лечения стенокардии .
Силденафил , тадалафил , варденафил и аванафил являются основными препаратами, продаваемыми во всем мире, хотя мироденафил , уденафил , гисаденафил, йонкенафил (тунодафил) и лоденафил доступны в некоторых странах. [1] Другие агенты со слабыми ингибирующими свойствами ФДЭ5 включают фенспирид , MBCQ, запринаст и икариин . [11]
Хотя все ингибиторы ФДЭ5 имеют один и тот же механизм действия, каждый агент имеет различную фармакокинетику и фармакодинамику , которые влияют на скорость его действия, продолжительность его действия и побочные эффекты. [1] Примечательно, что хотя все ингибиторы ФДЭ5 преимущественно ингибируют ФДЭ5, степень, в которой они также ингибируют другие фосфодиэстеразы, влияет на профиль их побочных эффектов. [1] Например, силденафил также ингибирует ФДЭ6 , которая присутствует в сетчатке глаза; Считается, что эта реакция является причиной временных изменений зрения, которые наблюдаются у некоторых пациентов, принимающих силденафил. Аналогичным образом тадалафил также ингибирует ФДЭ11 , который присутствует в простате, хотя о влиянии на фертильность не сообщалось. [1] Хотя препараты, более селективные в отношении ФДЭ5, находились в разработке, эти исследования были приостановлены, вероятно, из-за насыщения рынка введением агентов с широкими сердечно-сосудистыми преимуществами, таких как ингибиторы SGLT2 и антагонисты рецепторов эндотелина . [1]
Тем не менее, ингибиторы ФДЭ5, уже представленные на рынке для лечения эректильной дисфункции и легочной артериальной гипертензии, проходят исследования при ряде состояний, таких как резистентная гипертензия , инфаркт миокарда , сердечная недостаточность , перемежающаяся хромота , синдром Рейно , хроническое заболевание почек и сахарный диабет , поскольку мы более широко ценим их эффективность. широкие физиологические свойства. [1]
Существуют некоторые ингибиторы ФДЭ5, обычно не одобренные никаким регулирующим органом здравоохранения, которые были обнаружены в качестве недекларированных ингредиентов или примесей в различных добавках, которые продаются как «натуральные» или «травяные» продукты для повышения сексуальной активности. Примерами являются ацетилденафил , айлденафил , гомосилденафил , нитрозопроденафил и сульфоаилденафил , тиоквинапиперифил.
Часть физиологического процесса расширения сосудов включает высвобождение оксида азота (NO) эндотелиальными клетками сосудов, который затем диффундирует в близлежащие гладкомышечные клетки сосудов. Там NO активирует растворимую гуанилатциклазу , которая превращает гуанозинтрифосфат (ГТФ) в циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ), главный эффектор системы. Например, в половом члене высвобождение NO в больших количествах из эндотелиальных клеток и нервов полового члена во время сексуальной стимуляции приводит к расслаблению гладкой сосудистой сети кавернозного тела , вызывая вазоконгестию и устойчивую эрекцию. [1]
Ингибиторы ФДЭ5 продлевают действие цГМФ, ингибируя его расщепление ферментом ФДЭ5, который присутствует во всем организме. В половом члене ингибиторы ФДЭ5 усиливают действие цГМФ, продлевая эрекцию и повышая сексуальное удовлетворение. [12] Однако ингибиторы ФДЭ5 не вызывают эрекции без сексуальной стимуляции.
В нескольких экспериментах было показано, что помимо гемодинамических эффектов ингибиторы ФДЭ5 обладают противовоспалительными, антиоксидантными, антипролиферативными и метаболическими свойствами. [1] Однако необходимы более масштабные и долгосрочные исследования, чтобы установить их эффективность и безопасность по сравнению с другими лекарствами при других заболеваниях.