stringtranslate.com

Белок распознавания пептидогликана 3

Расположение гена PGLYRP3 человека на хромосоме 1 и схематические структуры гена, кДНК и белка с указанием экзонов, интронов и доменов белка.

Белок распознавания пептидогликана 3 ( PGLYRP3 , ранее PGRP-Iα) — это антибактериальный и противовоспалительный белок врожденного иммунитета , который у людей кодируется геном PGLYRP3 . [5] [6] [7] [8]

Открытие

PGLYRP3 (ранее PGRP-Iα), член семейства белков распознавания пептидогликана человека (PGRP), был открыт в 2001 году Романом Дзиарским и его коллегами, которые клонировали и идентифицировали гены трех человеческих PGRP, PGRP-L, PGRP-Iα и PGRP-Iβ (названных так из-за длинных и средних размеров транскриптов) [5] и установили, что геном человека кодирует семейство из 4 PGRP: PGRP-S (короткий PGRP или PGRP-S) [9] и PGRP-L, PGRP-Iα и PGRP-Iβ. [5] Впоследствии Комитет по номенклатуре генов Организации генома человека изменил символы генов PGRP-S, PGRP-L, PGRP-Iα и PGRP-Iβ на PGLYRP1 ( белок распознавания пептидогликана 1 ), PGLYRP2 ( белок распознавания пептидогликана 2 ), PGLYRP3 (белок распознавания пептидогликана 3) и PGLYRP4 ( белок распознавания пептидогликана 4 ) соответственно, и эта номенклатура в настоящее время также используется для других PGRP млекопитающих .

Распределение в тканях и секреция

PGLYRP3 имеет схожую экспрессию с PGLYRP4 ( белок распознавания пептидогликана 4 ) , но не идентичную. [5] [6] PGLYRP3 конститутивно экспрессируется в коже, глазах и слизистых оболочках языка , горла и пищевода , и на гораздо более низком уровне в остальных частях кишечного тракта . [5] [6] [10] [11] Бактерии и их продукты увеличивают экспрессию PGLYRP3 в кератиноцитах и ​​эпителиальных клетках полости рта . [6] [12] Мышиный PGLYRP3 также дифференциально экспрессируется в развивающемся мозге, и эта экспрессия зависит от кишечного микробиома . [13] PGLYRP3 секретируется и образует дисульфидно -связанные димеры. [6]

Структура

PGLYRP3, подобно PGLYRP4, имеет два пептидогликан-связывающих домена амидазы типа 2 (также известных как домены PGRP), которые не идентичны (имеют 38% идентичности аминокислот у людей) [5] [14] и не обладают ферментативной активностью амидазы . [15] PGLYRP3 секретируется, гликозилируется , и его гликозилирование требуется для его бактерицидной активности. [6] PGLYRP3 образует гомодимеры с дисульфидными связями, но при экспрессии в тех же клетках, что и PGLYRP4, он образует гетеродимеры PGLYRP3:PGLYRP4 с дисульфидными связями. [6]

С-концевой пептидогликан -связывающий домен человеческого PGLYRP3 был кристаллизован, и его структура решена [16], и он похож на человеческий PGLYRP1. [17] С-концевой домен PGRP PGLYRP3 содержит центральный β-слой, состоящий из пяти β-нитей и трех α-спиралей, а также N-концевой сегмент, уникальный для PGRP и не обнаруженный в бактериофагах и прокариотических амидазах. [16]

С-концевой домен PGRP человеческого PGLYRP3, аналогичный PGLYRP1, [17] имеет три пары цистеинов , которые образуют три дисульфидные связи в положениях 178–300, 194–238 и 214–220. [16] Дисульфид Cys214–Cys220 широко распространен в PRGP беспозвоночных и позвоночных , дисульфид Cys178–Cys300 распространен во всех PGRP млекопитающих, а дисульфид Cys194–238 уникален для PGLYRP1, PGLYRP3 и PGLYRP4 млекопитающих, но не обнаружен в амидазо-активном PGLYRP2. [5] [15] [16] [17] Структуры всей молекулы PGLYRP3 (с двумя доменами PGRP) и димера, связанного дисульфидными связями, неизвестны.

PGLYRP3 C-концевой домен PGRP содержит сайт связывания пептидогликана, который представляет собой длинную щель, стенки которой образованы α-спиралью и пятью β-петлями, а пол — β-листом. Этот сайт связывает мурамил-трипептид (MurNAc-L-Ala-D-isoGln-L-Lys), но также может вмещать более крупные фрагменты пептидогликана, такие как дисахарид-пентапептид. [18] Напротив щели связывания пептидогликана расположена большая гидрофобная бороздка, образованная остатками 177–198 (специфический для PGRP сегмент). [18]

Функции

Белок PGLYRP3 играет важную роль во врожденных иммунных реакциях.

Связывание пептидогликана

PGLYRP3 связывает пептидогликан, полимер β(1-4)-связанного N -ацетилглюкозамина (GlcNAc) и N -ацетилмурамовой кислоты (MurNAc), сшитый короткими пептидами , основной компонент клеточной стенки бактерий . [5] [6] [18] [19] [20] Наименьший фрагмент пептидогликана, который связывается с человеческим PGLYRP3, - это MurNAc-трипептид (MurNAc-L-Ala-D-isoGln-L-Lys), который связывается с низкой аффинностью (Kd = 4,5 x 10−4 M ), тогда как более крупный фрагмент, MurNAc-пентапептид (MurNAc-L-Ala-γ-D-Gln-L-Lys-D-Ala-D-Ala), связывается с более высокой аффинностью (Kd = 6 x 10−6 M  ). [19] [20] [21] Человеческий PGLYRP3, в отличие от PGLYRP1, не связывает фрагмент, содержащий мезо-диаминопимелиновую кислоту ( m -DAP) (MurNAc-L-Ala-γ-D-Gln-DAP-D-Ala-D-Ala). [19] [20] [21] m -DAP присутствует в третьей позиции пептидогликана у грамотрицательных бактерий и грамположительных бацилл, тогда как L- лизин находится в этой позиции в пептидогликана у грамположительных кокков. Таким образом, C-концевой домен PGRP PGLYRP3 имеет предпочтение связыванию фрагментов пептидогликана из грамположительных кокков. Связывание MurNAc-пентапептида вызывает структурные перестройки в сайте связывания, которые необходимы для проникновения лиганда, и фиксирует лиганд в щели связывания. [22] Точная специфичность N-концевого домена PGRP PGLYRP3 неизвестна.

Бактерицидная активность

Человеческий PGLYRP3 оказывает непосредственное бактерицидное действие как на грамположительные ( Bacillus subtilis , Bacillus licheniformis , Bacillus cereus , Lactobacillus acidophilus , Listeria monocytogenes , Staphylococcus aureus , Streptococcus pyogenes ), так и на грамотрицательные ( Escherichia coli , Proteus vulgaris , Salmonella enterica , Shigella sonnei , Pseudomonas aeruginosa ) бактерии. [6] [23] [24] [25]

Механизм уничтожения бактерий с помощью PGLYRP3 основан на индукции летального стресса оболочки, который в конечном итоге приводит к остановке транскрипции и трансляции . [24] Уничтожение, вызванное PGLYRP3, включает одновременную индукцию трех стрессовых реакций как у грамположительных, так и у грамотрицательных бактерий: окислительный стресс из-за продукции активных форм кислорода ( перекись водорода и гидроксильные радикалы ), тиоловый стресс из-за истощения ( окисления ) клеточных тиолов и металлический стресс из-за увеличения внутриклеточных свободных (лабильных) ионов металлов. [24] [25] Уничтожение бактерий, вызванное PGLYRP3, не включает пермеабилизацию клеточной мембраны, что типично для дефензинов и других антимикробных пептидов , гидролиз клеточной стенки или осмотический шок . [6] [23] [24] Человеческий PGLYRP3 обладает синергической бактерицидной активностью с антибактериальными пептидами. [23]

Защита от инфекций

PGLYRP3 играет ограниченную роль в защите хозяина от инфекций . Интраназальное введение PGLYRP3 защищает мышей от легочной инфекции, вызванной S. aureus и E. coli , [6] [26], но мыши с дефицитом PGLYRP3 не имеют измененной чувствительности к пневмонии , вызванной Streptococcus pneumoniae . [27]

Поддержание микробиома

Мышиный PGLYRP3 играет роль в поддержании здорового микробиома , поскольку у мышей с дефицитом PGLYRP3 наблюдаются значительные изменения в составе кишечного микробиома, которые влияют на их чувствительность к колиту . [11] [28] [29]

Воздействие на воспаление

Мышиный PGLYRP3 играет роль в поддержании противовоспалительного и провоспалительного гомеостаза в кишечнике и коже. Мыши с дефицитом PGLYRP3 более чувствительны, чем мыши дикого типа, к колиту, вызванному декстраном сульфатом натрия (DSS), что указывает на то, что PGLYRP3 защищает мышей от колита, вызванного DSS. [11] [29] Противовоспалительное действие PGLYRP3 на колит, вызванный DSS, зависит от кишечного микробиома, регулируемого PGLYRP3, поскольку эта большая чувствительность мышей с дефицитом PGLYRP3 к колиту, вызванному DSS, может быть передана мышам дикого типа без микробов или мышам, леченным антибиотиками, путем трансплантации микробиома от мышей с дефицитом PGLYRP3 [11] [29] или регулируемых PGLYRP3 бактерий. [28] PGLYRP3 также оказывает непосредственное противовоспалительное действие на эпителиальные клетки кишечника . [30] [31] [32]

Мыши с дефицитом PGLYRP3 более чувствительны к экспериментально вызванному атопическому дерматиту , чем мыши дикого типа . [33] Эти результаты показывают, что мышиный PGLYRP3 является противовоспалительным и защищает кожу от воспаления . Этот противовоспалительный эффект обусловлен снижением количества и активности клеток T-хелперов 17 (Th17) и увеличением количества регуляторных клеток T (Treg). [33]

Медицинская значимость

Генетические варианты PGLYRP3 связаны с некоторыми заболеваниями. Пациенты с воспалительным заболеванием кишечника (ВЗК), которое включает болезнь Крона и язвенный колит , имеют значительно более частые миссенс-варианты в гене PGLYRP3 (а также в трех других генах PGLYRP ), чем здоровые контрольные группы. [14] Варианты PGLYRP3 также связаны с болезнью Паркинсона [34] и псориазом . [35] [36] Эти результаты показывают, что PGLYRP3 защищает людей от этих заболеваний, и что мутации в гене PGLYRP3 являются одними из генетических факторов, предрасполагающих к этим заболеваниям. Варианты PGLYRP3 также связаны с составом микробиома дыхательных путей. [37]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000159527 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000042244 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ abcdefgh Liu C, Xu Z, Gupta D, Dziarski R (сентябрь 2001 г.). «Белки распознавания пептидогликана: новое семейство из четырех молекул распознавания паттернов врожденного иммунитета человека». Журнал биологической химии . 276 (37): 34686–94. doi : 10.1074/jbc.M105566200 . PMID  11461926. S2CID  44619852.
  6. ^ abcdefghijk Lu X, Wang M, Qi J, Wang H, Li X, Gupta D, Dziarski R (март 2006 г.). «Белки распознавания пептидогликана — новый класс человеческих бактерицидных белков». Журнал биологической химии . 281 (9): 5895–907. doi : 10.1074/jbc.M511631200 . PMID  16354652. S2CID  21943426.
  7. ^ "PGLYRP3 пептидогликановый распознающий белок 3 [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov . Получено 2020-11-02 .
  8. ^ "PGLYRP3 - Предшественник белка распознавания пептидогликана 3 - Homo sapiens (Человек) - Ген и белок PGLYRP3". www.uniprot.org . Получено 2020-11-02 .
  9. ^ Kang D, Liu G, Lundström A, Gelius E, Steiner H (август 1998 г.). «Белок распознавания пептидогликана во врожденном иммунитете, сохранившийся от насекомых до людей». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (17): 10078–82. Bibcode : 1998PNAS...9510078K. doi : 10.1073 /pnas.95.17.10078 . PMC 21464. PMID  9707603. 
  10. ^ Mathur P, Murray B, Crowell T, Gardner H, Allaire N, Hsu YM и др. (июнь 2004 г.). «Мышиные белки распознавания пептидогликана PglyrpIalpha и PglyrpIbeta кодируются в комплексе эпидермальной дифференцировки и экспрессируются в эпидермальных и кроветворных тканях». Genomics . 83 (6): 1151–63. doi :10.1016/j.ygeno.2004.01.003. PMID  15177568.
  11. ^ abcd Saha S, Jing X, Park SY, Wang S, Li X, Gupta D, Dziarski R (август 2010 г.). «Белки распознавания пептидогликана защищают мышей от экспериментального колита, способствуя нормальной кишечной флоре и предотвращая индукцию интерферона-гамма». Cell Host & Microbe . 8 (2): 147–62. doi :10.1016/j.chom.2010.07.005. PMC 2998413 . PMID  20709292. 
  12. ^ Uehara A, Sugawara Y, Kurata S, Fujimoto Y, Fukase K, Kusumoto S и др. (май 2005 г.). «Химически синтезированные патоген-ассоциированные молекулярные паттерны увеличивают экспрессию белков распознавания пептидогликана через толл-подобные рецепторы, NOD1 и NOD2 в эпителиальных клетках ротовой полости человека». Cellular Microbiology . 7 (5): 675–86. doi : 10.1111/j.1462-5822.2004.00500.x . PMID  15839897. S2CID  20544993.
  13. ^ Arentsen T, Qian Y, Gkotzis S, Femenia T, Wang T, Udekwu K и др. (февраль 2017 г.). «Бактериальная молекула Pglyrp2, чувствительная к пептидогликану, модулирует развитие мозга и поведение». Молекулярная психиатрия . 22 (2): 257–266. doi :10.1038/mp.2016.182. PMC 5285465. PMID  27843150 . 
  14. ^ аб Зульфикар Ф, Хозо I, Рангараджан С, Мариуцца Р.А., Дзиарски Р., Гупта Д. (2013). «Генетическая ассоциация вариантов белка распознавания пептидогликана с воспалительным заболеванием кишечника». ПЛОС ОДИН . 8 (6): e67393. Бибкод : 2013PLoSO...867393Z. дои : 10.1371/journal.pone.0067393 . ПМЦ 3686734 . ПМИД  23840689. 
  15. ^ ab Wang ZM, Li X, Cocklin RR, Wang M, Wang M, Fukase K, et al. (декабрь 2003 г.). "Человеческий белок распознавания пептидогликана-L является N-ацетилмурамоил-L-аланинамидазой". Журнал биологической химии . 278 (49): 49044–52. doi : 10.1074/jbc.M307758200 . PMID  14506276. S2CID  35373818.
  16. ^ abcd Guan R, Malchiodi EL, Wang Q, Schuck P, Mariuzza RA (июль 2004 г.). «Кристаллическая структура домена связывания С-концевого пептидогликана белка распознавания человеческого пептидогликана Ialpha». Журнал биологической химии . 279 (30): 31873–82. doi : 10.1074/jbc.M404920200 . PMID  15140887. S2CID  29969809.
  17. ^ abc Guan R, Wang Q, Sundberg EJ, Mariuzza RA (апрель 2005 г.). «Кристаллическая структура белка распознавания пептидогликана человека S (PGRP-S) при разрешении 1,70 А». Журнал молекулярной биологии . 347 (4): 683–91. doi :10.1016/j.jmb.2005.01.070. PMID  15769462.
  18. ^ abc Guan R, Roychowdhury A, Ember B, Kumar S, Boons GJ, Mariuzza RA (декабрь 2004 г.). «Структурная основа связывания пептидогликана белками распознавания пептидогликана». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (49): 17168–73. Bibcode : 2004PNAS..10117168G. doi : 10.1073/pnas.0407856101 . PMC 535381. PMID  15572450 . 
  19. ^ abc Kumar S, Roychowdhury A, Ember B, Wang Q, Guan R, Mariuzza RA, Boons GJ (ноябрь 2005 г.). "Избирательное распознавание фрагментов синтетического лизина и мезо-диаминопимелиновой кислоты типа пептидогликана белками распознавания пептидогликана человека I{альфа} и S". Журнал биологической химии . 280 (44): 37005–12. doi : 10.1074/jbc.M506385200 . PMID  16129677. S2CID  44913130.
  20. ^ abc Swaminathan CP, Brown PH, Roychowdhury A, Wang Q, Guan R, Silverman N, et al. (январь 2006 г.). «Двойные стратегии дискриминации пептидогликана белками распознавания пептидогликана (PGRP)». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 103 (3): 684–9. Bibcode : 2006PNAS..103..684S. doi : 10.1073/pnas.0507656103 . PMC 1334652. PMID  16407132 . 
  21. ^ ab Cho S, Wang Q, Swaminathan CP, Hesek D, Lee M, Boons GJ и др. (май 2007 г.). «Структурное понимание бактерицидного механизма белков распознавания пептидогликана человека». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (21): 8761–6. Bibcode : 2007PNAS..104.8761C. doi : 10.1073/pnas.0701453104 . PMC 1885576. PMID  17502600 . 
  22. ^ Guan R, Brown PH, Swaminathan CP, Roychowdhury A, Boons GJ, Mariuzza RA (май 2006 г.). «Кристаллическая структура человеческого белка распознавания пептидогликана I альфа, связанного с мурамилпентапептидом из грамположительных бактерий». Protein Science . 15 (5): 1199–206. doi :10.1110/ps.062077606. PMC 2242522 . PMID  16641493. 
  23. ^ abc Wang M, Liu LH, Wang S, Li X, Lu X, Gupta D, Dziarski R (март 2007 г.). «Человеческие белки распознавания пептидогликана требуют цинка для уничтожения как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий и являются синергистами с антибактериальными пептидами». Журнал иммунологии . 178 (5): 3116–25. doi : 10.4049/jimmunol.178.5.3116 . PMID  17312159. S2CID  22160694.
  24. ^ abcd Kashyap DR, Wang M, Liu LH, Boons GJ, Gupta D, Dziarski R (июнь 2011 г.). «Белки распознавания пептидогликана убивают бактерии, активируя двухкомпонентные системы распознавания белков». Nature Medicine . 17 (6): 676–83. doi :10.1038/nm.2357. PMC 3176504 . PMID  21602801. 
  25. ^ ab Kashyap DR, Rompca A, Gaballa A, Helmann JD, Chan J, Chang CJ и др. (июль 2014 г.). «Белки распознавания пептидогликана убивают бактерии, вызывая окислительный, тиоловый и металлический стресс». PLOS Pathogens . 10 (7): e1004280. doi : 10.1371/journal.ppat.1004280 . PMC 4102600. PMID  25032698 . 
  26. ^ Dziarski R, Kashyap DR, Gupta D (июнь 2012 г.). «Белки распознавания пептидогликана млекопитающих убивают бактерии, активируя двухкомпонентные системы, и модулируют микробиом и воспаление». Microbial Drug Resistance . 18 (3): 280–5. doi :10.1089/mdr.2012.0002. PMC 3412580. PMID  22432705 . 
  27. ^ Шривастав А., Дабровски А.Н., Конрад С., Баал Н., Хакштейн Х., Плог С. и др. (2018). «Белок распознавания пептидогликана 3 не влияет на исход пневмококковой пневмонии у мышей». Frontiers in Microbiology . 9 : 103. doi : 10.3389/fmicb.2018.00103 . PMC 5799233. PMID  29449834 . 
  28. ^ Аб Дзиарски Р., Пак С.Ю., Кашьяп Д.Р., Дауд С.Е., Гупта Д. (2016). «Pglyrp-регулируемая микрофлора кишечника Prevotella falsenii, Parabacteroides distasonis и Bacteroides eggerthii усиливает, а Alistipes Finegoldii ослабляет колит у мышей». ПЛОС ОДИН . 11 (1): e0146162. Бибкод : 2016PLoSO..1146162D. дои : 10.1371/journal.pone.0146162 . ПМК 4699708 . ПМИД  26727498. 
  29. ^ abc Jing X, Zulfiqar F, Park SY, Núñez G, Dziarski R, Gupta D (сентябрь 2014 г.). «Белок распознавания пептидогликана 3 и Nod2 синергически защищают мышей от колита, вызванного декстраном сульфатом натрия». Журнал иммунологии . 193 (6): 3055–69. doi :10.4049/jimmunol.1301548. PMC 4157132. PMID  25114103 . 
  30. ^ Zenhom M, Hyder A, Kraus-Stojanowic I, Auinger A, Roeder T, Schrezenmeir J (июнь 2011 г.). «PPARγ-зависимая экспрессия белка распознавания пептидогликана 3 (PGlyRP3) регулирует провоспалительные цитокины микробными и диетическими жирными кислотами». Иммунобиология . 216 (6): 715–24. doi :10.1016/j.imbio.2010.10.008. PMID  21176858.
  31. ^ Zenhom M, Hyder A, de Vrese M, Heller KJ, Roeder T, Schrezenmeir J (апрель 2012 г.). «Белок распознавания пептидогликана 3 (PglyRP3) играет противовоспалительную роль в эпителиальных клетках кишечника». Immunobiology . 217 (4): 412–9. doi :10.1016/j.imbio.2011.10.013. PMID  22099350.
  32. ^ Zenhom M, Hyder A, de Vrese M, Heller KJ, Roeder T, Schrezenmeir J (май 2011 г.). «Пребиотические олигосахариды снижают уровень провоспалительных цитокинов в кишечных клетках Caco-2 посредством активации PPARγ и белка распознавания пептидогликана 3». Журнал питания . 141 (5): 971–7. doi : 10.3945/jn.110.136176 . PMID  21451128.
  33. ^ ab Park SY, Gupta D, Kim CH, Dziarski R (2011). "Дифференциальные эффекты белков распознавания пептидогликана на экспериментальный атопический и контактный дерматит, опосредованный клетками Treg и Th17". PLOS ONE . ​​6 (9): e24961. Bibcode :2011PLoSO...624961P. doi : 10.1371/journal.pone.0024961 . PMC 3174980 . PMID  21949809. 
  34. ^ Goldman SM, Kamel F, Ross GW, Jewell SA, Marras C, Hoppin JA и др. (август 2014 г.). «Гены белка распознавания пептидогликана и риск болезни Паркинсона». Movement Disorders . 29 (9): 1171–80. doi :10.1002/mds.25895. PMC 4777298 . PMID  24838182. 
  35. ^ Sun C, Mathur P, Dupuis J, Tizard R, Ticho B, Crowell T и др. (март 2006 г.). «Белки распознавания пептидогликана Pglyrp3 и Pglyrp4 кодируются комплексом эпидермальной дифференцировки и являются генами-кандидатами для локуса Psors4 на хромосоме 1q21». Генетика человека . 119 (1–2): 113–25. doi :10.1007/s00439-005-0115-8. PMID  16362825. S2CID  31486449.
  36. ^ Kainu K, Kivinen K, Zucchelli M, Suomela S, Kere J, Inerot A и др. (февраль 2009 г.). «Связь псориаза с генами PGLYRP и SPRR в локусе PSORS4 на 1q показывает гетерогенность между финскими, шведскими и ирландскими семьями». Experimental Dermatology . 18 (2): 109–15. doi :10.1111/j.1600-0625.2008.00769.x. PMID  18643845. S2CID  5771478.
  37. ^ Igartua C, Davenport ER, Gilad Y, Nicolae DL, Pinto J, Ober C (февраль 2017 г.). «Генетическая изменчивость хозяина в путях иммунитета слизистой оболочки влияет на микробиом верхних дыхательных путей». Microbiome . 5 (1): 16. doi : 10.1186/s40168-016-0227-5 . PMC 5286564 . PMID  28143570. 

Дальнейшее чтение