Рецептор дельта, активируемый пролифератором пероксисом

Ядерный рецепторный белок, обнаруженный у людей

Рецептор, активируемый пролифератором пероксисом дельта (PPAR-дельта) или (PPAR-бета) , также известный как ядерный гормональный рецептор 1 (NUC1), представляет собой ядерный рецептор , который у людей кодируется геном PPARD . [ ^5]

Этот ген кодирует член семейства рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом (PPAR). Впервые он был обнаружен у Xenopus в 1993 году. ^[6]

Функция

PPAR-дельта — это ядерный гормональный рецептор , который управляет различными биологическими процессами и может быть вовлечен в развитие нескольких хронических заболеваний, включая диабет, ожирение, атеросклероз и рак. ^{[7] [8]}

В мышцах экспрессия PPARD увеличивается при физических упражнениях, что приводит к повышению окислительной (сжигающей жир) способности и увеличению волокон типа I. ^[9] Агонисты PPAR-дельта и AMPK считаются имитаторами физических упражнений . ^[10] В жировой ткани PPAR-β/δ увеличивает как окисление , так и разобщение окислительного фосфорилирования . ^[9]

PPAR-дельта может функционировать как интегратор репрессии транскрипции и сигнализации ядерного рецептора. Он активирует транскрипцию различных целевых генов путем связывания со специфическими элементами ДНК. Хорошо описанные целевые гены PPARδ включают PDK4 , ANGPTL4 , PLIN2 и CD36 . Экспрессия этого гена, как обнаружено, повышена в клетках колоректального рака . ^[11] Повышенная экспрессия может быть подавлена ​​аденоматозным полипозом толстой кишки ( APC ), белком-супрессором опухолей, участвующим в сигнальном пути APC/ бета-катенина . Исследования нокаута на мышах предположили роль этого белка в миелинизации мозолистого тела , пролиферации эпидермальных клеток и метаболизме глюкозы ^[12] и липидов. ^[13]

Было показано, что этот белок участвует в дифференциации, накоплении липидов, ^[14] направленном распознавании, поляризации и миграции в кератиноцитах . ^[15]

Роль в раке

Исследования роли PPAR-дельта в раке дали противоречивые результаты. Хотя есть некоторые противоречия, большинство исследований предполагают, что активация PPAR-дельта может привести к изменениям, благоприятным для прогрессирования рака. ^[16] PPAR-дельта способствует ангиогенезу опухоли. ^[17]

Распределение в тканях

PPAR-дельта высоко экспрессируется во многих тканях, включая толстую кишку , тонкую кишку , печень и кератиноциты , а также в сердце , селезенке , скелетных мышцах , легких , мозге и тимусе . ^[18]

Исследования нокаутов

Нокаутные мыши, у которых отсутствует домен связывания лиганда PPAR-дельта, жизнеспособны. Однако эти мыши меньше, чем дикий тип, как неонатально, так и постнатально . Кроме того, жировые запасы в гонадах мутантов меньше. Мутанты также демонстрируют повышенную эпидермальную гиперплазию при индукции с помощью TPA . ^[19]

Лиганды

PPAR-дельта активируется в клетке различными жирными кислотами и производными жирных кислот. ^[7] Примерами природных жирных кислот, которые связываются с PPAR-дельта и активируют его, являются арахидоновая кислота и некоторые члены семейства 15-гидроксиикозатетраеновой кислоты метаболитов арахидоновой кислоты, включая 15( S )-HETE, 15( R )-HETE и 15-HpETE. ^[20] Было разработано несколько лигандов с высоким сродством к PPAR-дельта, включая GW501516 и GW0742 , которые играют важную роль в исследованиях. В одном исследовании с использованием такого лиганда было показано, что агонизм PPARδ изменяет предпочтение организма в качестве топлива с глюкозы на липиды. ^[21] Первоначально агонисты PPAR-дельта считались перспективными методами лечения в качестве имитаторов физических упражнений, которые могли бы лечить метаболический синдром , но позже было обнаружено больше доказательств их возможного проракового воздействия. ^[16]

Было показано, что атипичный антидепрессант тианептин является высокоэффективным агонистом PPAR-дельта. ^[22]

Агонисты

• GW501516
• GW0742 ^[23]
• Селадельпар ^[24]
• Телмисартан
• Тианептин

Хотя разработка препарата была прекращена из-за исследований на животных, показавших повышенный риск развития рака, GW501516 использовался в качестве препарата, повышающего производительность . ^[25] Он и другие агонисты PPAR-дельта запрещены в спорте. ^{[26] [27]}

Взаимодействия

Было показано, что дельта-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом, взаимодействует с HDAC3 ^{[28] [29]} и NCOR2 . ^[29]

Ссылки

1. GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000112033 – Ensembl , май 2017 г.
2. GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000002250 – Ensembl , май 2017 г.
3. "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
4. "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
5. Schmidt A, Endo N, Rutledge SJ, Vogel R, Shinar D, Rodan GA (октябрь 1992 г.). «Идентификация нового члена суперсемейства рецепторов стероидных гормонов, который активируется пролифератором пероксисом и жирными кислотами». Молекулярная эндокринология . 6 (10): 1634–1641. doi : 10.1210/mend.6.10.1333051 . PMID  1333051. S2CID  23506853.
6. Krey G, Keller H, Mahfoudi A, Medin J, Ozato K, Dreyer C и др. (декабрь 1993 г.). «Рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом Xenopus: геномная организация, распознавание элементов ответа, образование гетеродимера с рецептором ретиноида X и активация жирными кислотами». Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии . 47 (1–6): 65–73. doi :10.1016/0960-0760(93)90058-5. PMID  8274443. S2CID  25098754.
7. Berger J, Moller DE (2002). «Механизмы действия PPARs». Annual Review of Medicine . 53 : 409–435. doi : 10.1146/annurev.med.53.082901.104018. PMID  11818483.
8. Feige JN, Gelman L, Michalik L, Desvergne B, Wahli W (март 2006 г.). «От молекулярного действия к физиологическим результатам: рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом, являются ядерными рецепторами на перекрестке ключевых клеточных функций». Progress in Lipid Research . 45 (2): 120–159. doi :10.1016/j.plipres.2005.12.002. PMID  16476485.
9. Giordano Attianese GM, Desvergne B (2015). "Интегративные и системные подходы к оценке функции PPARβ/δ (PPARD)". Сигнализация ядерных рецепторов . 13 : e001. doi :10.1621/nrs.13001. PMC 4419664. PMID  25945080 . 
10. Narkar VA, Downes M, Yu RT, Embler E, Wang YX, Banayo E и др. (август 2008 г.). «Агонисты AMPK и PPARdelta являются имитаторами упражнений». Cell . 134 (3): 405–415. doi :10.1016/j.cell.2008.06.051. PMC 2706130 . PMID  18674809. 
11. Такаяма О, Ямамото Х, Дамдинсурен Б, Сугита Ю, Нган CY, Сюй X и др. (октябрь 2006 г.). «Экспрессия PPARdelta в многоэтапном канцерогенезе колоректума: последствия морфологии злокачественного рака». Британский журнал рака . 95 (7): 889–895. дои : 10.1038/sj.bjc.6603343. ПМК 2360534 . ПМИД  16969348. 
12. Lee CH, Olson P, Hevener A, Mehl I, Chong LW, Olefsky JM и др. (февраль 2006 г.). «PPARdelta регулирует метаболизм глюкозы и чувствительность к инсулину». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 103 (9): 3444–3449. Bibcode : 2006PNAS..103.3444L. doi : 10.1073/pnas.0511253103 . PMC 1413918. PMID  16492734 . 
13. «Ген Энтреза: дельта-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом PPARD».
14. Schmuth M, Haqq CM, Cairns WJ, Holder JC, Dorsam S, Chang S и др. (апрель 2004 г.). «Рецептор, активируемый пролифератором пероксисом (PPAR)-бета/дельта, стимулирует дифференциацию и накопление липидов в кератиноцитах». Журнал исследовательской дерматологии . 122 (4): 971–983. doi : 10.1111/j.0022-202X.2004.22412.x . PMID  15102088.
15. Tan NS, Icre G, Montagner A, Bordier-ten-Heggeler B, Wahli W, Michalik L (октябрь 2007 г.). «Ядерный гормональный рецептор, активируемый пролифератором пероксисом, бета/дельта-рецептор, потенцирует хемотаксизм клеток, поляризацию и миграцию». Молекулярная и клеточная биология . 27 (20): 7161–7175. doi :10.1128/MCB.00436-07. PMC 2168901. PMID  17682064 . 
16. Wagner N, Wagner KD (май 2020 г.). "PPAR Beta/Delta и признаки рака". Cells . 9 (5): 1133. doi : 10.3390/cells9051133 . PMC 7291220 . PMID  32375405. 
17. Вагнер К.Д., Ду С., Мартин Л., Лечча Н., Михилс Дж.Ф., Вагнер Н. (декабрь 2019 г.). «Сосудистый PPARβ/δ способствует ангиогенезу и прогрессированию опухоли». Клетки . 8 (12): 1623. doi : 10.3390/cells8121623 . ПМК 6952835 . ПМИД  31842402. 
18. Girroir EE, Hollingshead HE, He P, Zhu B, Perdew GH, Peters JM (июль 2008 г.). «Количественные паттерны экспрессии белка рецептора бета/дельта, активируемого пролифератором пероксисом (PPARbeta/delta), у мышей». Biochemical and Biophysical Research Communications . 371 (3): 456–461. doi :10.1016/j.bbrc.2008.04.086. PMC 2586836. PMID 18442472  . 
19. Peters JM, Lee SS, Li W, Ward JM, Gavrilova O, Everett C и др. (июль 2000 г.). «Изменения роста, жировой ткани, мозга и кожи в результате целенаправленного разрушения рецептора бета (дельта) мышиного пероксисомного пролифератора». Молекулярная и клеточная биология . 20 (14): 5119–5128. doi :10.1128/MCB.20.14.5119-5128.2000. PMC 85961. PMID 10866668  . 
20. Мол. Фармакология 77:171–184, 2010
21. Brunmair B, Staniek K, Dörig J, Szöcs Z, Stadlbauer K, Marian V и др. (ноябрь 2006 г.). «Активация PPAR-дельта в изолированных скелетных мышцах крыс переключает предпочтение топлива с глюкозы на жирные кислоты». Diabetologia . 49 (11): 2713–2722. doi : 10.1007/s00125-006-0357-6 . PMID  16960684.
22. Helmstädter M, Schierle S, Isigkeit L, Proschak E, Marschner JA, Merk D (сентябрь 2022 г.). «Скрининг активности препаратов-миметиков жирных кислот, идентифицированных как агонисты ядерных рецепторов». International Journal of Molecular Sciences . 23 (17): 10070. doi : 10.3390/ijms231710070 . PMC 9456086 . PMID  36077469. 
23. van der Veen JN, Kruit JK, Havinga R, Baller JF, Chimini G, Lestavel S, et al. (март 2005 г.). «Снижение абсорбции холестерина при активации PPARdelta совпадает с уменьшением кишечной экспрессии NPC1L1» (PDF) . Journal of Lipid Research . 46 (3): 526–534. doi : 10.1194/jlr.M400400-JLR200 . PMID  15604518. S2CID  261023817.
24. Hirschfield GM, Shiffman ML, Gulamhusein A, Kowdley KV, Vierling JM, Levy C и др. (август 2023 г.). «Эффективность и безопасность Селаделпара в течение 3 месяцев у пациентов с первичным билиарным холангитом: ENHANCE, фаза 3, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование». Гепатология . 78 (2): 397–415. doi :10.1097/HEP.00000000000000395. PMC 10344437 . PMID  37386786. 
25. Koh B (22 марта 2013 г.). «Антидопинговое агентство предупреждает мошенников о рисках для здоровья от эндуробола». The Conversation . Получено 5 сентября 2023 г.
26. Тревизиол С., Мулар И., Делькур В., Жобер М., Бойер С., Тендон С. и др. (июнь 2021 г.). «Комплексная характеристика агониста рецептора-δ, активируемого пролифератором пероксисом GW501516 для анализа контроля допинга у лошадей». Тестирование и анализ наркотиков . 13 (6): 1191–1202. doi : 10.1002/dta.3013. PMID  33547737. S2CID  231899376.
27. Соболевский Т, Дикунец М, Суханова И, Вирус Е, Родченков Г (октябрь 2012 г.). «Обнаружение агонистов PPARδ GW1516 и GW0742 и их метаболитов в моче человека». Тестирование и анализ лекарств . 4 (10): 754–760. doi :10.1002/dta.1413. PMID  22977012.
28. Franco PJ, Li G, Wei LN (август 2003 г.). «Взаимодействие доменов связывания ДНК с цинковыми пальцами ядерного рецептора с гистондеацетилазой». Молекулярная и клеточная эндокринология . 206 (1–2): 1–12. doi :10.1016/S0303-7207(03)00254-5. PMID  12943985. S2CID  19487189.
29. Shi Y, Hon M, Evans RM (март 2002 г.). «Рецептор дельта, активируемый пролифератором пероксисом, интегратор транскрипционной репрессии и сигнализации ядерного рецептора». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (5): 2613–2618. Bibcode : 2002PNAS...99.2613S. doi : 10.1073/pnas.052707099 . PMC 122396. PMID  11867749 . 

Дальнейшее чтение

• Chong HC, Tan MJ, Philippe V, Tan SH, Tan CK, Ku CW и др. (март 2009 г.). «Регуляция эпителиально-мезенхимальной сигнализации IL-1 с помощью PPARbeta/delta имеет важное значение для гомеостаза кожи и заживления ран». The Journal of Cell Biology . 184 (6): 817–831. doi :10.1083/jcb.200809028. PMC  2699156 . PMID  19307598.
• Tan NS, Michalik L, Desvergne B, Wahli W (май 2005 г.). «Изменения в экспрессии бета/дельта рецепторов эпидермального пероксисомного пролифератора, вызванные генетическим или трансформирующим фактором роста бета 1, определяют кинетику заживления ран». Журнал биологической химии . 280 (18): 18163–18170. doi : 10.1074/jbc.M412829200 . PMID  15708854.
• Тан Н.С., Михалик Л., Ди-Пой Н., Нг С.И., Мермод Н., Робертс А.Б. и др. (октябрь 2004 г.). «Основная роль Smad3 в ингибировании индуцированной воспалением экспрессии PPARbeta/delta». Журнал ЭМБО . 23 (21): 4211–4221. дои : 10.1038/sj.emboj.7600437. ПМК  524401 . ПМИД  15470497.
• Di-Poï N, Tan NS, Michalik L, Wahli W, Desvergne B (октябрь 2002 г.). «Антиапоптотическая роль PPARbeta в кератиноцитах посредством транскрипционного контроля сигнального пути Akt1». Molecular Cell . 10 (4): 721–733. doi : 10.1016/S1097-2765(02)00646-9 . PMID  12419217.
• Tan NS, Michalik L, Noy N, Yasmin R, Pacot C, Heim M и др. (декабрь 2001 г.). «Критическая роль PPAR бета/дельта в реакции кератиноцитов на воспаление». Genes & Development . 15 (24): 3263–3277. doi :10.1101/gad.207501. PMC  312855 . PMID  11751632.
• Michalik L, Desvergne B, Tan NS, Basu-Modak S, Escher P, Rieusset J, et al. (Август 2001). «Нарушение заживления ран кожи у мышей с мутацией рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPAR)альфа и PPARбета». Журнал клеточной биологии . 154 (4): 799–814. doi :10.1083/jcb.200011148. PMC 2196455.  PMID 11514592  .

Внешние ссылки

• PPAR+delta в рубриках медицинских предметов Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)

В данной статье использован текст из Национальной медицинской библиотеки США , являющийся общественным достоянием .