Сиролимус , также известный как рапамицин и продаваемый , среди прочего, под торговой маркой Rapamune , представляет собой макролидное соединение, которое используется для покрытия коронарных стентов , предотвращения отторжения трансплантата органов , лечения редкого заболевания легких, называемого лимфангиолейомиоматозом , и лечения периваскулярной эпителиоидноклеточной опухоли ( ПЭКома ). . [2] [3] [10] [11] Он оказывает иммунодепрессивное действие на человека и особенно полезен для предотвращения отторжения трансплантата почки . Это механическая мишень ингибитора киназы рапамицина (mTOR) [3] , который снижает чувствительность Т- и В-клеток к интерлейкину-2 (IL-2), ингибируя их активность. [12]
Это соединение также используется в технологиях сердечно -сосудистых стентов с лекарственным покрытием для подавления рестеноза .
Он продуцируется бактерией Streptomyces hygroscopeus и был впервые выделен в 1972 году из образцов Streptomyces hygroscopeus, обнаруженных на острове Пасхи . [13] [14] [15] Первоначально соединение было названо рапамицином в честь местного названия острова Рапа-Нуи. [10] Сиролимус изначально был разработан как противогрибковое средство. Однако от этого использования отказались, когда было обнаружено, что он обладает мощными иммунодепрессивными и антипролиферативными свойствами благодаря его способности ингибировать mTOR . Он был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в сентябре 1999 года. [16] Гифтор был одобрен для лечения ангиофибромы лица в Европейском Союзе в мае 2023 года. [6]
Сиролимус показан для профилактики отторжения трансплантата и лечения лимфангиолейомиоматоза (ЛАМ). [2]
Сиролимус (Фьярро) в виде связанных с белком частиц показан для лечения взрослых с местно-распространенной неоперабельной или метастатической злокачественной периваскулярной эпителиоидноклеточной опухолью (ПЭКома). [3] [17]
В ЕС сиролимус, как и Рапамун, показан для профилактики отторжения органов у взрослых с низким и умеренным иммунологическим риском, получающих трансплантат почки [5] и, как Гифтор, показан для лечения ангиофибромы лица , связанной с комплексом туберозного склероза. . [6]
Главным преимуществом сиролимуса перед ингибиторами кальциневрина является его низкая токсичность для почек. У пациентов после трансплантации, длительно получающих ингибиторы кальциневрина, наблюдается тенденция к развитию нарушений функции почек или даже почечной недостаточности ; этого можно избежать, используя вместо этого сиролимус. Это особенно полезно у пациентов с трансплантированной почкой при гемолитико-уремическом синдроме , поскольку при использовании ингибитора кальциневрина в трансплантированной почке существует вероятность рецидива этого заболевания. Однако 7 октября 2008 г. FDA одобрило пересмотренную маркировку безопасности сиролимуса, чтобы предупредить о риске снижения функции почек, связанном с его применением. [18] [19] В 2009 году FDA уведомило медицинских работников, что клиническое исследование, проведенное Уайетом, показало повышенную смертность у стабильных пациентов с трансплантацией печени после перехода с иммуносупрессивного режима на основе ингибитора кальциневрина на сиролимус. [20] Когортное исследование 2019 года с участием почти 10 000 реципиентов трансплантатов легких в США продемонстрировало значительное улучшение долгосрочной выживаемости при использовании сиролимуса + такролимуса вместо микофенолата мофетила + такролимуса для иммуносупрессивной терапии, начиная с одного года после трансплантации. [21]
Сиролимус также можно использовать отдельно или в сочетании с ингибитором кальциневрина (таким как такролимус ) и/или микофенолата мофетилом для обеспечения схем иммуносупрессии без стероидов. Возможными побочными эффектами сиролимуса являются нарушение заживления ран и тромбоцитопения ; поэтому некоторые центры трансплантации предпочитают не использовать его сразу после операции по трансплантации, а вводить только через несколько недель или месяцев. Его оптимальная роль в иммуносупрессии еще не определена, и он остается предметом ряда текущих клинических испытаний. [12]
В мае 2015 года FDA одобрило сиролимус для лечения лимфангиолейомиоматоза (ЛАМ), редкого прогрессирующего заболевания легких, которое в первую очередь поражает женщин детородного возраста. Это сделало сиролимус первым препаратом, одобренным для лечения этого заболевания. [22] ЛАМ включает инфильтрацию легочной ткани гладкомышечными клетками с мутациями гена комплекса туберозного склероза ( TSC2 ). Потеря функции гена TSC2 активирует сигнальный путь mTOR , что приводит к высвобождению лимфангиогенных факторов роста . Сиролимус блокирует этот путь. [2]
Безопасность и эффективность лечения ЛАМ сиролимусом исследовались в клинических исследованиях , в которых лечение сиролимусом сравнивали с группой плацебо у 89 пациентов в течение 12 месяцев. Пациенты наблюдались в течение 12 месяцев после окончания лечения. Наиболее частыми побочными эффектами при лечении LAM сиролимусом были язвы во рту и на губах, диарея , боль в животе, тошнота, боль в горле, прыщи, боль в груди, отеки ног, инфекции верхних дыхательных путей , головная боль, головокружение, мышечные боли и повышенный уровень холестерина . У пациентов, перенесших трансплантацию почки, наблюдались серьезные побочные эффекты, включая гиперчувствительность и отек ( отек ) . [22]
Хотя сиролимус рассматривался для лечения ЛАМ, он получил статус орфанного препарата , поскольку ЛАМ является редким заболеванием. [22]
Безопасность лечения LAM сиролимусом у людей моложе 18 лет не проверялась. [2]
Антипролиферативный эффект сиролимуса также использовался в сочетании с коронарными стентами для предотвращения рестеноза коронарных артерий после баллонной ангиопластики. Сиролимус имеет полимерное покрытие, обеспечивающее контролируемое высвобождение в течение периода заживления после коронарного вмешательства. Несколько крупных клинических исследований продемонстрировали более низкую частоту рестенозов у пациентов, получавших стенты с сиролимусовым покрытием, по сравнению с голыми металлическими стентами, что приводило к меньшему количеству повторных процедур. Коронарный стент, выделяющий сиролимус, продавался компанией Cordis , подразделением Johnson & Johnson , под торговой маркой Cypher . [11] Однако этот тип стента может также увеличить риск тромбоза сосудов. [23]
Сиролимус применяется для лечения сосудистых мальформаций. Лечение сиролимусом может уменьшить боль и полноту сосудистых мальформаций, улучшить уровень коагуляции и замедлить рост аномальных лимфатических сосудов. [24] Сиролимус является относительно новым лекарственным средством для лечения сосудистых пороков развития. [25] В последние годы сиролимус стал новым вариантом лечения как сосудистых опухолей, так и сосудистых пороков развития, в качестве мишени рапамицина (mTOR) у млекопитающих. способен интегрировать сигналы пути PI3K/AKT для координации правильного роста и пролиферации клеток. Следовательно, сиролимус идеально подходит для «пролиферативных» сосудистых опухолей благодаря контролю нарушений тканевого разрастания, вызванных неадекватной активацией пути PI3K/AKT/mTOR в качестве антипролиферативного агента. [26] [27]
Сиролимус использовался для местного лечения ангиофибром с туберозным склерозирующим комплексом (КТС). Ангиофибромы лица встречаются у 80% пациентов с КТС, и это состояние очень уродует. Ретроспективный обзор англоязычных медицинских публикаций, в которых сообщается о местном лечении ангиофибром лица сиролимусом, выявил шестнадцать отдельных исследований с положительными результатами лечения пациентов после применения препарата. В отчетах приняли участие в общей сложности 84 пациента, улучшение наблюдалось у 94% пациентов, особенно если лечение начиналось на ранних стадиях заболевания. Лечение сиролимусом применялось в нескольких различных формах (мазь, гель, раствор и крем) в концентрации от 0,003 до 1%. Сообщенные о побочных эффектах включали один случай периорального дерматита, один случай головной боли и четыре случая раздражения. [28]
В апреле 2022 года FDA одобрило сиролимус для лечения ангиофибромы. [29]
Наиболее частые побочные реакции (встречаемость ≥30%, что приводит к прекращению лечения в 5% случаев), наблюдавшиеся при применении сиролимуса в клинических исследованиях профилактики отторжения органов у лиц с трансплантированной почкой, включают: периферические отеки , гиперхолестеринемия , боль в животе, головная боль, тошнота, диарея. , боль, запор, гипертриглицеридемия , гипертония , повышение креатинина , лихорадка, инфекция мочевыводящих путей , анемия , артралгия и тромбоцитопения . [2]
Наиболее частыми побочными реакциями (встречаемость ≥20%, что приводит к прекращению лечения в 11%), наблюдавшимися при применении сиролимуса в клинических исследованиях лечения лимфангиолейомиоматоза, являются: периферические отеки, гиперхолестеринемия, боль в животе, головная боль, тошнота, диарея, боль в груди, стоматит , назофарингит , угри, инфекции верхних дыхательных путей , головокружение и миалгия . [2]
Следующие побочные эффекты наблюдались у 3–20% лиц, принимавших сиролимус для профилактики отторжения органов после трансплантации почки: [2]
Хотя ингибирование сиролимусом mTORC1, по -видимому, обеспечивает пользу препарата, он также ингибирует mTORC2 , что приводит к диабетоподобным симптомам. [30] Сюда входит снижение толерантности к глюкозе и нечувствительность к инсулину. [30] Лечение сиролимусом может дополнительно увеличить риск развития диабета 2 типа. [31] В исследованиях на мышах этих симптомов можно избежать, используя альтернативные режимы дозирования или аналоги , такие как эверолимус или темсиролимус . [32]
Токсичность легких является серьезным осложнением, связанным с терапией сиролимусом, [33] [34] [35] [36] [37] [38] [39] [ чрезмерное цитирование ], особенно в случае трансплантации легких. [40] Механизм интерстициального пневмонита, вызванного сиролимусом и другими макролидными ингибиторами MTOR , неясен и может не иметь ничего общего с путем mTOR . [41] [42] [43] Интерстициальный пневмонит не зависит от дозы, но чаще встречается у пациентов с основным заболеванием легких. [33] [44]
Были предупреждения об использовании сиролимуса при трансплантации, где он может увеличить смертность из-за повышенного риска инфекций. [2]
Сиролимус может увеличить у человека риск заражения раком кожи в результате воздействия солнечного света или УФ-излучения, а также риск развития лимфомы . [2] В исследованиях риск рака кожи при приеме сиролимуса был ниже, чем при приеме других иммунодепрессантов, таких как азатиоприн и ингибиторы кальциневрина , и ниже, чем при приеме плацебо . [2] [45]
Лица, принимающие сиролимус, подвергаются повышенному риску нарушения или задержки заживления ран, особенно если их индекс массы тела превышает 30 кг/м 2 (классифицируется как ожирение). [2]
Сиролимус метаболизируется ферментом CYP3A4 и является субстратом откачивающего насоса P-гликопротеина (P-gp) ; следовательно, ингибиторы любого белка могут повышать концентрации сиролимуса в плазме крови , тогда как индукторы CYP3A4 и P-gp могут снижать концентрации сиролимуса в плазме крови. [2]
В отличие от одноименного такролимуса , сиролимус не является ингибитором кальциневрина , но оказывает аналогичное подавляющее действие на иммунную систему. Сиролимус ингибирует IL-2 и другие механизмы передачи сигнала, зависимые от цитокиновых рецепторов, посредством воздействия на mTOR и тем самым блокирует активацию Т- и В-клеток . Циклоспорин и такролимус ингибируют секрецию IL-2, ингибируя кальциневрин . [12]
Механизм действия сиролимуса заключается в связывании цитозольного белка FK-связывающего белка 12 (FKBP12) аналогично такролимусу. В отличие от комплекса такролимус-FKBP12, который ингибирует кальциневрин (PP2B), комплекс сиролимус-FKBP12 ингибирует путь mTOR (мишень рапамицина для млекопитающих, рапамицин - другое название сиролимуса) путем прямого связывания с комплексом 1 mTOR (mTORC1). [12]
mTOR также называют FRAP (белок, ассоциированный с FKBP-рапамицином), RAFT (мишень для рапамицина и FKBP), RAPT1 или SEP. Более ранние названия FRAP и RAFT были придуманы, чтобы отразить тот факт, что сиролимус сначала должен связать FKBP12, и только комплекс FKBP12-сиролимус может связывать mTOR. Однако в настоящее время mTOR является широко распространенным названием, поскольку Tor был впервые обнаружен в ходе генетических и молекулярных исследований устойчивых к сиролимусу мутантов Saccharomyces cerevisiae , которые определили FKBP12, Tor1 и Tor2 как мишени сиролимуса и обеспечили надежное подтверждение того, что FKBP12-сиролимус комплекс связывается и ингибирует Tor1 и Tor2. [46] [12]
Сиролимус метаболизируется ферментом CYP3A4 и является субстратом откачивающего насоса P-гликопротеина (P-gp) . [2] Период полувыведения составляет 57–63 часа. [8]
Всасывание сиролимуса в кровоток из кишечника широко варьируется у разных пациентов: у некоторых пациентов воздействие в восемь раз выше, чем у других, при той же дозе. Таким образом, уровни лекарств принимаются для того, чтобы убедиться, что пациенты получают правильную дозу в зависимости от их состояния. [12] Это определяется путем взятия образца крови перед следующей дозой, что дает минимальный уровень. Однако отмечается хорошая корреляция между минимальными уровнями концентрации и воздействием препарата, известная как площадь под кривой «концентрация-время», как для сиролимуса (SRL), так и для такролимуса (TAC) (SRL: r2 = 0,83; TAC: r2 = 0,82), поэтому необходимо пройти только один уровень, чтобы узнать его фармакокинетический (ФК) профиль. ФК-профили SRL и TAC не изменяются при одновременном применении. Экспозиция препарата TAC с коррекцией дозы коррелирует с SRL (r2 = 0,8), поэтому пациенты имеют одинаковую биодоступность обоих препаратов. [47] [ нужен неосновной источник ]
Сиролимус представляет собой натуральный продукт и макроциклический лактон . [8]
Биосинтез ядра рапамицина осуществляется поликетидсинтазой I типа ( PKS) в сочетании с нерибосомальной пептидсинтетазой (NRPS). Домены, ответственные за биосинтез линейного поликетида рапамицина, организованы в три мультифермента: RapA, RapB и RapC, которые содержат в общей сложности 14 модулей (рисунок 1). Три мультифермента организованы таким образом, что первые четыре модуля удлинения поликетидной цепи находятся в RapA, следующие шесть модулей продолжения удлинения находятся в RapB, а последние четыре модуля для завершения биосинтеза линейного поликетида находятся в RapC. [48] Затем линейный поликетид модифицируется NRPS, RapP, который присоединяет L-пипеколат к концевому концу поликетида, а затем циклизирует молекулу, давая несвязанный продукт, прерапамицин. [49]
Основной макроцикл , прерапамицин (рисунок 2), затем модифицируется (рисунок 3) дополнительными пятью ферментами, которые приводят к конечному продукту, рапамицину. Во-первых, основной макроцикл модифицируется RapI, SAM-зависимой О-метилтрансферазой (МТазой), которая O-метилирует по C39. Затем карбонил устанавливается в положении C9 с помощью RapJ, монооксигеназы цитохрома P-450 (P-450). Затем RapM, другая МТаза, O-метилирует по C16. Наконец, RapN, еще один P-450, устанавливает гидроксил в положении C27, после чего сразу же следует O-метилирование с помощью Rap Q, отдельной МТазы, в положении C27 с образованием рапамицина. [50]
Идентифицированы биосинтетические гены, ответственные за синтез рапамицина. Как и ожидалось, три чрезвычайно большие открытые рамки считывания (ORF), обозначенные как rapA , rapB и rapC, кодируют три чрезвычайно больших и сложных мультифермента: RapA, RapB и RapC соответственно. [48] Было установлено, что ген rapL кодирует НАД + -зависимую лизинциклоамидазу , которая превращает L- лизин в L- пипеколиновую кислоту (рис. 4) для включения на конце поликетида. [51] [52] Ген rapP , который встроен между генами PKS и трансляционно связан с rapC , кодирует дополнительный фермент , NPRS, ответственный за включение L-пипеколевой кислоты, обрыв цепи и циклизацию прерапамицина. Кроме того, гены rapI , rapJ , rapM , rapN , rapO и rapQ были идентифицированы как кодирующие ферменты адаптации, которые модифицируют макроциклическое ядро с образованием рапамицина (рис. 3). Наконец, было идентифицировано, что rapG и rapH кодируют ферменты, которые играют положительную регуляторную роль в получении рапамицина посредством контроля экспрессии гена рапамицина PKS. [53] Биосинтез этого 31-членного макроцикла начинается, когда загрузочный домен инициируется стартовой единицей, 4,5-дигидроксоциклогекс-1-ен-карбоновой кислотой, которая образуется по шикиматному пути . [48] Обратите внимание, что циклогексановое кольцо исходной единицы восстанавливается во время перехода к модулю 1. Начальная единица затем модифицируется серией конденсаций Кляйзена с малонильными или метилмалонильными субстратами, которые присоединяются к ацильному белку-переносчику (ACP). и удлинить поликетид на два атома углерода каждый. После каждой последующей конденсации растущий поликетид дополнительно модифицируется в соответствии с присутствующими ферментными доменами для восстановления и дегидратации.это, тем самым представляя разнообразие функциональных возможностей, наблюдаемое у рапамицина (рисунок 1). Как только линейный поликетид готов, L-пипеколевая кислота, которая синтезируется лизинциклоамидазой из L-лизина, добавляется к концевому концу поликетида с помощью NRPS. Затем NSPS циклизует поликетид, образуя прерапамицин, первый продукт, не содержащий ферментов. Затем макроциклическое ядро модифицируется рядом пост-PKS- ферментов посредством метилирования МТазами и окисления P-450 с образованием рапамицина.
Антипролиферативные эффекты сиролимуса могут играть роль в лечении рака. При правильной дозировке сиролимус может усиливать иммунный ответ на воздействие на опухоль [54] или иным образом способствовать регрессии опухоли в клинических исследованиях. [55] Сиролимус, по-видимому, снижает риск рака у некоторых пациентов, перенесших трансплантацию. [56]
Было показано, что сиролимус тормозит прогрессирование дермальной саркомы Капоши у пациентов с трансплантатами почек. [57] Другие ингибиторы mTOR , такие как темсиролимус (CCI-779) или эверолимус (RAD001), тестируются на предмет использования при таких видах рака, как мультиформная глиобластома и мантийноклеточная лимфома . Однако эти препараты имеют более высокий уровень фатальных побочных эффектов у онкологических больных, чем контрольные препараты. [58]
Было показано, что комбинированная терапия доксорубицином и сиролимусом приводит к ремиссии Akt -положительных лимфом у мышей. Передача сигналов Akt способствует выживанию клеток при Akt-положительных лимфомах и предотвращает цитотоксические эффекты химиотерапевтических препаратов, таких как доксорубицин или циклофосфамид . Сиролимус блокирует передачу сигналов Akt, и клетки теряют устойчивость к химиотерапии. Bcl-2- положительные лимфомы были полностью резистентны к терапии; Лимфомы, экспрессирующие eIF4E , не чувствительны к сиролимусу. [59] [60] [61] [62] [63]
Сиролимус также перспективен в лечении комплекса туберозного склероза (КТС), врожденного заболевания, которое предрасполагает людей, страдающих от доброкачественного роста опухолей в головном мозге, сердце, почках, коже и других органах. После того, как несколько исследований убедительно связали ингибиторы mTOR с ремиссией опухолей TSC, в частности, субэпендимальных гигантоклеточных астроцитом у детей и ангиомиолипом у взрослых, многие врачи в США начали назначать сиролимус (Rapamune Wyeth) и эверолимус (RAD001 Novartis) пациентам с TSC не по назначению. В Соединенных Штатах проводятся многочисленные клинические испытания с использованием обоих аналогов рапамицина с участием как детей, так и взрослых с ТСХ. [64]
Важная роль mTOR , в частности mTORC1, в старении была впервые показана в 2003 году в исследовании червей; Было показано, что сиролимус подавляет и замедляет старение червей, дрожжей и мух, а затем улучшает состояние мышиных моделей различных заболеваний старения. [65] [66] Впервые было показано, что сиролимус продлевает продолжительность жизни мышей дикого типа в исследовании, опубликованном исследователями NIH в 2009 году; исследования были повторены на мышах разного генетического происхождения. [66] Исследование, опубликованное в 2020 году, показало, что схемы дозирования сиролимуса в пожилом возрасте увеличивают продолжительность жизни мышей в зависимости от пола, при этом ограниченное воздействие рапамицина увеличивает продолжительность жизни самцов, но не самок, что дает доказательства половых различий в реакции на сиролимус. [67] [68] Результаты дополнительно подтверждаются данными о том, что генетически модифицированные мыши с нарушенной передачей сигналов mTORC1 живут дольше. [66]
Сиролимус имеет потенциал для широкого использования в качестве препарата, способствующего долголетию, причем данные указывают на его способность предотвращать возрастное ухудшение когнитивного и физического здоровья. В 2014 году исследователи из Novartis показали, что родственное соединение, эверолимус , усиливает иммунный ответ пожилых пациентов при приеме прерывистой дозы. [69] Это привело к тому, что многие представители антивозрастного сообщества начали экспериментировать с этим соединением. [70] Однако из-за различных биохимических свойств сиролимуса дозировка потенциально сильно отличается от дозировки эверолимуса. В конечном счете, из-за известных побочных эффектов сиролимуса, а также недостаточности доказательств оптимальной дозировки, необходимы дополнительные исследования, прежде чем сиролимус можно будет широко назначать с этой целью. [66] [71]
Сиролимус оказывает комплексное воздействие на иммунную систему: уровень IL-12 повышается, а уровень IL-10 снижается, что предполагает иммуностимулирующий ответ, а TNF и IL-6 снижаются, что предполагает иммуносупрессивный ответ. Продолжительность ингибирования и точная степень ингибирования mTORC1 и mTORC2 играют роль, но еще не до конца изучены. [72]
Исследователи показали, что при применении в качестве препарата для местного применения рапамицин может регенерировать коллаген и обращать вспять клинические признаки старения у пожилых пациентов. [73] Концентрации намного ниже, чем те, которые используются для лечения ангиофибром.
Рапамицин был предложен для лечения тяжелого острого респираторного синдрома, вызванного коронавирусом 2, поскольку его иммуносупрессивное действие может предотвратить или уменьшить цитокиновый шторм , наблюдаемый в очень серьезных случаях COVID-19. [74] Более того, ингибирование пролиферации клеток рапамицином может снизить репликацию вируса . [74]
Рапамицин может ускорить деградацию окисленного холестерина ЛПНП в эндотелиальных клетках , тем самым снижая риск атеросклероза. [75] Окисленный холестерин ЛПНП вносит основной вклад в развитие атеросклероза. [76]
По состоянию на 2016 год исследования на клетках, животных и людях показали, что активация mTOR является процессом, лежащим в основе системной красной волчанки, и что ингибирование mTOR рапамицином может быть лечением, модифицирующим заболевание. [77] По состоянию на 2016 год рапамицин проходил небольшие клинические испытания на людях, больных волчанкой. [77]
Лимфатическая мальформация , или кистозная гигрома, представляет собой аномальный рост лимфатических сосудов, который обычно поражает детей в области головы и шеи. Лечение часто заключается в удалении ткани, но частота рецидивов высока. Сиролимус продемонстрировал свою эффективность в облегчении симптомов и уменьшении размера порока развития. [78]
Благодаря своей иммунодепрессивной активности рапамицин оценивался как средство профилактики или лечения реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ), осложнения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток . Хотя в клинических испытаниях были получены противоположные результаты, [79] доклинические исследования показали, что рапамицин может смягчать РТПХ за счет увеличения пролиферации регуляторных Т-клеток, ингибирования цитотоксических Т-клеток и снижения дифференцировки эффекторных Т-клеток. [80] [81]
Рапамицин используется в биологических исследованиях в качестве агента химически индуцированной димеризации . [82] В данной заявке рапамицин добавляют к клеткам, экспрессирующим две слитые конструкции, одна из которых содержит рапамицин-связывающий домен FRB из mTOR, а другая содержит домен FKBP. Каждый слитый белок также содержит дополнительные домены, которые сближаются, когда рапамицин индуцирует связывание FRB и FKBP. Таким образом, рапамицин можно использовать для контроля и изучения локализации и взаимодействия белков.
Ряд клинических ветеринарных больниц принимают участие в долгосрочном клиническом исследовании по изучению влияния рапамицина на продолжительность жизни собак . [83]
Разнообразный и серьезный набор негативных побочных эффектов, вероятно, препятствует широкомасштабному использованию рапамицина и его аналогов в качестве средства продления жизни.