stringtranslate.com

Т-клеточный рецептор

Презентация антигена стимулирует Т-клетки к превращению либо в «цитотоксические» клетки CD8+ , либо в «хелперные» клетки CD4+ .

Рецептор Т-клеток ( TCR ) представляет собой белковый комплекс , обнаруженный на поверхности Т-клеток или Т-лимфоцитов [1] , который отвечает за распознавание фрагментов антигена как пептидов, связанных с молекулами главного комплекса гистосовместимости (MHC). Связывание между TCR и пептидами антигена имеет относительно низкую аффинность и является вырожденным : то есть многие TCR распознают один и тот же пептид антигена, и многие пептиды антигена распознаются одним и тем же TCR. [2]

TCR состоит из двух различных белковых цепей (то есть, это гетеродимер ) . У людей в 95% Т-клеток TCR состоит из альфа- (α) цепи и бета- (β) цепи (кодируются TRA и TRB соответственно), тогда как в 5% Т-клеток TCR состоит из гамма- и дельта- (γ/δ) цепей (кодируются TRG и TRD соответственно). Это соотношение меняется в ходе онтогенеза и при болезненных состояниях (таких как лейкемия ). Оно также различается между видами. Ортологи 4 локусов были картированы у разных видов. [3] [4] Каждый локус может производить различные полипептиды с константными и вариабельными областями. [3]

Когда TCR взаимодействует с антигенным пептидом и MHC (пептид/MHC), T-лимфоцит активируется посредством передачи сигнала , то есть серии биохимических событий, опосредованных связанными ферментами, корецепторами, специализированными адаптерными молекулами и активированными или высвобождаемыми факторами транскрипции . На основании первоначального механизма запуска рецептора TCR принадлежит к семейству некаталитических тирозин-фосфорилированных рецепторов (NTR). [5]

История

В 1982 году лауреат Нобелевской премии Джеймс П. Эллисон впервые обнаружил клонально экспрессируемый эпитоп поверхности Т-клеток в мышиной Т-лимфоме. [6] В 1983 году Эллис Рейнхерц впервые определил структуру человеческого рецептора Т-клеток, используя антиидиотипические моноклональные антитела к клонам Т-клеток, дополненные исследованиями на мышах Филиппы Маррак и Джона Капплера . [7] [8] Затем Так Ва Мак [9] и Марк М. Дэвис [10] идентифицировали клоны кДНК, кодирующие человеческий и мышиный TCR соответственно в 1984 году. Эти открытия позволили раскрыть сущность и структуру неуловимого TCR, известного ранее как «Святой Грааль иммунологии». Это позволило ученым со всего мира провести исследования TCR, что привело к важным исследованиям в области CAR-T , иммунотерапии рака и ингибирования контрольных точек .

Конструктивные характеристики

TCR представляет собой гетеродимерный белок, связанный дисульфидной связью и закрепленный на мембране, обычно состоящий из высоковариабельных альфа (α) и бета (β) цепей, экспрессируемых как часть комплекса с инвариантными молекулами цепи CD3 . Т-клетки, экспрессирующие этот рецептор, называются α:β (или αβ) Т-клетками, хотя меньшинство Т-клеток экспрессирует альтернативный рецептор, образованный вариабельными гамма (γ) и дельта (δ) цепями, называемыми γδ Т-клетками . [11]

Каждая цепь состоит из двух внеклеточных доменов: вариабельной (V) области и константной (C) области, обе из домена суперсемейства иммуноглобулинов (IgSF), образующие антипараллельные β-слои . Константная область расположена проксимально к клеточной мембране, за ней следует трансмембранная область и короткий цитоплазматический хвост, в то время как вариабельная область связывается с комплексом пептид/MHC.

Вариабельный домен как α-цепи, так и β-цепи TCR имеет по три гипервариабельных или определяющих комплементарность области (CDR). Также есть дополнительная область гипервариабельности на β-цепи (HV4), которая обычно не контактирует с антигеном и, следовательно, не считается CDR. [ необходима цитата ]

Остатки в этих вариабельных доменах расположены в двух областях TCR, на границе α- и β-цепей и в каркасной области β-цепи , которая, как полагают, находится вблизи комплекса передачи сигнала CD3. [12] CDR3 является основным CDR, ответственным за распознавание обработанного антигена , хотя было также показано, что CDR1 альфа-цепи взаимодействует с N-концевой частью антигенного пептида, тогда как CDR1 β-цепи взаимодействует с C-концевой частью пептида [ необходима ссылка ] .

Считается, что CDR2 распознает MHC. HV4 β-цепи, как полагают, не участвует в распознавании антигена, как в классических CDR, но, как было показано, взаимодействует с суперантигенами . [13]

Константный домен TCR состоит из коротких соединительных последовательностей, в которых остаток цистеина образует дисульфидные связи, которые образуют связь между двумя цепями.

TCR является членом суперсемейства иммуноглобулинов, большой группы белков, участвующих в связывании, распознавании и адгезии; семейство названо в честь антител (также называемых иммуноглобулинами). TCR похож на полуантитело, состоящее из одной тяжелой и одной легкой цепи, за исключением тяжелой цепи без ее кристаллизующейся фракции (Fc). Две основные субъединицы TCR (α- и β-цепи) скручены вместе. Субъединицы CD3 и дзета необходимы для осуществления передачи сигнала. Взаимодействие MHC-TCR-CD3 для Т-клеток функционально похоже на взаимодействие антиген(Ag)-иммуноглобулин(Ig)-FcR для миелоидных лейкоцитов и взаимодействие Ag-Ig-CD79 для В-клеток.

Генерация разнообразия TCR

Генерация разнообразия TCR аналогична таковой для антител и рецепторов антигенов В-клеток . Она возникает в основном из-за генетической рекомбинации ДНК-кодируемых сегментов в отдельных соматических Т-клетках путем соматической рекомбинации V(D)J с использованием рекомбиназ RAG1 и RAG2 . Однако, в отличие от иммуноглобулинов , гены TCR не подвергаются соматической гипермутации , а Т-клетки не экспрессируют цитидиндезаминазу (AID), индуцированную активацией. Процесс рекомбинации, который создает разнообразие в BCR ( антителах ) и TCR, уникален для лимфоцитов (Т- и В-клеток) на ранних стадиях их развития в первичных лимфоидных органах ( тимус для Т-клеток, костный мозг для В-клеток).

Каждый рекомбинированный TCR обладает уникальной антигенной специфичностью, определяемой структурой антигенсвязывающего сайта, образованного цепями α и β в случае αβ Т-клеток или цепями γ и δ в случае γδ Т-клеток. [14]

Пересечение этих специфических областей (V и J для альфа- или гамма-цепи; V, D и J для бета- или дельта-цепи) соответствует области CDR3, которая важна для распознавания пептида/MHC (см. выше).

Именно уникальная комбинация сегментов в этой области, а также палиндромные и случайные добавления нуклеотидов (соответственно называемые «P-» и «N-»), объясняет еще большее разнообразие специфичности рецепторов Т-клеток к обработанным антигенным пептидам.

На более поздних этапах развития отдельные петли CDR TCR могут быть повторно отредактированы на периферии за пределами тимуса путем реактивации рекомбиназ с использованием процесса, называемого ревизией (редактированием) TCR , и изменить его антигенную специфичность.

Комплекс TCR

В плазматической мембране цепи рецептора TCR α и β связываются с шестью дополнительными адаптерными белками, образуя октамерный комплекс. Комплекс содержит как цепи α, так и β, образуя сайт связывания лиганда, а также сигнальные модули CD3 δ, CD3γ, CD3ε и CD3ζ в стехиометрии TCR α β - CD3εγ - CD3εδ - CD3ζζ. Заряженные остатки в трансмембранном домене каждой субъединицы образуют полярные взаимодействия, позволяющие правильную и стабильную сборку комплекса. [15] Цитоплазматический хвост TCR очень короткий, поэтому для распространения сигнала от запущенного TCR в клетку необходимы адаптерные белки CD3, содержащие сигнальные мотивы.

Сигнальные мотивы, участвующие в передаче сигналов TCR, представляют собой остатки тирозина в цитоплазматическом хвосте этих адаптерных белков, которые могут фосфорилироваться в случае связывания TCR-pMHC. Остатки тирозина находятся в определенной аминокислотной последовательности сигнатуры Yxx(L/I)x6-8Yxx(L/I), где Y, L, I обозначают остатки тирозина, лейцина и изолейцина, x обозначает любые аминокислоты, нижний индекс 6-8 указывает на последовательность длиной от 6 до 8 аминокислот. Этот мотив очень распространен в активаторных рецепторах семейства некаталитических тирозин-фосфорилированных рецепторов (NTR) и называется иммунорецепторным мотивом активации на основе тирозина (ITAM). [5] CD3δ, CD3γ и CD3ε каждый содержат один ITAM, в то время как CD3ζ содержит три ITAM. Всего комплекс TCR содержит 10 ITAM. [15] Фосфорилированные ITAM действуют как сайт связывания для SH2-доменов дополнительно привлеченных белков.

Антигенная дискриминация

Т-клеточный рецептор в комплексе с MHC I и MHC II

Каждая Т-клетка экспрессирует клональные TCR, которые распознают определенный пептид, загруженный на молекулу MHC (pMHC), либо на MHC класса II на поверхности антигенпрезентирующих клеток , либо на MHC класса I на любом другом типе клеток. [16] Уникальной особенностью Т-клеток является их способность различать пептиды, полученные из здоровых эндогенных клеток, и пептиды из чужеродных или аномальных (например, инфицированных или раковых) клеток в организме. [17] Антигенпрезентирующие клетки не различают собственные и чужеродные пептиды и обычно экспрессируют большое количество собственных pMHC на своей клеточной поверхности и только несколько копий любых чужеродных pMHC. Например, клетки, инфицированные ВИЧ, имеют только 8–46 ВИЧ-специфических pMHC по сравнению с 100 000 общих pMHC на клетку. [18] [19]

Поскольку Т-клетки подвергаются положительному отбору в тимусе, существует немалая аффинность между собственным pMHC и TCR. Тем не менее, сигнализация рецептора Т-клетки не должна активироваться собственным pMHC, так что эндогенные, здоровые клетки игнорируются Т-клетками. Однако, когда эти самые клетки содержат даже незначительные количества pMHC, полученного от патогена, Т-клетки должны активироваться и инициировать иммунные ответы. Способность Т-клеток игнорировать здоровые клетки, но реагировать, когда эти же клетки экспрессируют небольшое количество чужеродных pMHC, известна как антигенная дискриминация. [20] [21]

Для этого Т-клетки обладают очень высокой степенью антигенной специфичности, несмотря на то, что сродство к лиганду пептида/MHC довольно низкое по сравнению с другими типами рецепторов. [22] Сродство, определяемое как константа диссоциации ( Kd ), между TCR и pMHC было определено с помощью поверхностного плазмонного резонанса (SPR) и находится в диапазоне 1–100 мкМ, со скоростью ассоциации ( kon ) 1000–10000 М −1  с −1 и скоростью диссоциации ( koff ) 0,01–0,1 с −1 . [ 23] Для сравнения, цитокины имеют сродство KD = 10–600 пМ к своему рецептору. [24] Было показано, что даже изменение одной аминокислоты в представленном пептиде, которое влияет на сродство pMHC к TCR, снижает ответ T-клеток и не может быть компенсировано более высокой концентрацией pMHC. [25] Наблюдалась отрицательная корреляция между скоростью диссоциации комплекса pMHC-TCR и силой ответа T-клеток. [26] Это означает, что pMHC, которые связываются с TCR в течение более длительного времени, инициируют более сильную активацию T-клетки. Кроме того, T-клетки очень чувствительны; взаимодействия с одним pMHC достаточно, чтобы вызвать активацию. [27] T-клетки быстро перемещаются от антигенов, которые не вызывают ответов, быстро сканируя pMHC на антигенпрезентирующей клетке (APC), чтобы увеличить вероятность обнаружения определенного pMHC. В среднем T-клетка сталкивается с 20 APC в час. [28]

Были предложены различные модели молекулярных механизмов, лежащих в основе этого высокоспецифичного и высокочувствительного процесса дискриминации антигенов. Профессиональная модель просто предполагает, что ответ TCR пропорционален количеству pMHC, связанных с рецептором. Учитывая эту модель, более короткое время жизни пептида может быть компенсировано более высокой концентрацией, так что максимальный ответ Т-клетки остается прежним. Однако этого нельзя увидеть в экспериментах, и модель была широко отвергнута. [26] Наиболее общепринятая точка зрения заключается в том, что TCR участвует в кинетической корректуре. Кинетическая модель корректуры предполагает, что сигнал не вырабатывается напрямую при связывании, а ряд промежуточных шагов обеспечивает временную задержку между связыванием и выходом сигнала. Такие промежуточные шаги «корректуры» могут быть множественными раундами фосфорилирования тирозина. Эти шаги требуют энергии и, следовательно, не происходят спонтанно, только когда рецептор связан со своим лигандом. Таким образом, только лиганды с высоким сродством, которые связывают TCR в течение достаточно длительного времени, могут инициировать сигнал. Все промежуточные этапы обратимы, так что при диссоциации лиганда рецептор возвращается в свое исходное нефосфорилированное состояние до того, как новый лиганд свяжется. [29] Эта модель предсказывает, что максимальный ответ Т-клеток уменьшается для pMHC с более коротким сроком жизни. Эксперименты подтвердили эту модель. [26] Однако базовая кинетическая модель корректуры имеет компромисс между чувствительностью и специфичностью. Увеличение количества этапов корректуры увеличивает специфичность, но снижает чувствительность рецептора. Поэтому эта модель недостаточна для объяснения высокой чувствительности и специфичности TCR, которые были обнаружены. (Altan Bonnet2005) Было предложено несколько моделей, которые расширяют кинетическую модель корректуры, но доказательства для этих моделей все еще спорны. [17] [30] [31]

Чувствительность к антигену выше у Т-клеток, подвергшихся воздействию антигена, чем у наивных Т-клеток. Наивные Т-клетки проходят процесс созревания функциональной авидности без изменения сродства. Это основано на том факте, что эффекторные и запоминающие (получившие воздействие антигена) Т-клетки менее зависимы от костимулирующих сигналов и более высокой концентрации антигена, чем наивные Т-клетки. [32]

Сигнальный путь

Основная функция комплекса TCR заключается в идентификации специфического связанного антигена, полученного от потенциально опасного патогена, и вызове отчетливого и критического ответа. В то же время он должен игнорировать любой собственный антиген и переносить безвредные антигены, такие как пищевые антигены. Механизм передачи сигнала, с помощью которого Т-клетка вызывает этот ответ при контакте со своим уникальным антигеном, называется активацией Т-клеток. При связывании с pMHC TCR инициирует каскад сигналов, включающий активацию фактора транскрипции и ремоделирование цитоскелета, что приводит к активации Т-клеток. Активные Т-клетки секретируют цитокины, подвергаются быстрой пролиферации, обладают цитотоксической активностью и дифференцируются в эффекторные клетки и клетки памяти. Когда запускается TCR, Т-клетки образуют иммунологический синапс, позволяющий им оставаться в контакте с антигенпрезентирующей клеткой в ​​течение нескольких часов. [33] На уровне популяции активация Т-клеток зависит от силы стимуляции TCR, кривая доза-реакция лиганда на продукцию цитокина является сигмоидальной. Однако активация Т-клеток на уровне одной клетки может быть охарактеризована как реакция, подобная цифровому переключателю, то есть Т-клетка полностью активируется, если стимул превышает заданный порог; в противном случае Т-клетка остается в неактивированном состоянии. Промежуточного состояния активации не существует. Надежная сигмовидная кривая доза-реакция на уровне популяции возникает из-за того, что отдельные Т-клетки имеют немного разные пороги. [25]

Т-клеткам необходимо три сигнала для полной активации. Сигнал 1 предоставляется рецептором Т-клетки при распознавании специфического антигена на молекуле MHC. Сигнал 2 исходит от костимулирующих рецепторов на Т-клетке, таких как CD28 , и активируется лигандами, представленными на поверхности других иммунных клеток, таких как CD80 и CD86. Эти костимулирующие рецепторы экспрессируются только тогда, когда врожденная иммунная система обнаруживает инфекцию или воспалительный стимул, известный как «сигнал опасности». Эта двухсигнальная система гарантирует, что Т-клетки реагируют только на вредные стимулы (т. е. патогены или травму), а не на собственные антигены. Дополнительный третий сигнал предоставляется цитокинами , которые регулируют дифференциацию Т-клеток в различные подмножества эффекторных Т-клеток. [33] Существует множество молекул, вовлеченных в сложный биохимический процесс (называемый трансмембранной сигнализацией ), посредством которого происходит активация Т-клеток. Ниже подробно описан сигнальный каскад.

Активация рецепторов

Первоначальный запуск следует механизму, общему для всех членов семейства рецепторов NTR . Как только TCR связывает определенный pMHC, остатки тирозина мотивов активации иммунорецептора на основе тирозина (ITAM) в его адаптерных белках CD3 фосфорилируются. Остатки служат сайтами стыковки для нисходящих сигнальных молекул, которые могут распространять сигнал. [34] [35] Фосфорилирование ITAM опосредовано Src-киназой Lck . Lck прикрепляется к плазматической мембране путем связывания с корецептором CD4 или CD8 , в зависимости от подтипа Т-клеток. CD4 экспрессируется на хелперных Т-клетках и регуляторных Т-клетках и специфичен для MHC класса II . CD8, с другой стороны, специфичен для MHC класса I , экспрессируется на цитотоксических Т-клетках . Связывание корецептора с MHC приводит Lck в непосредственной близости от CD3 ITAM. Было показано, что 40% Lck активны еще до того, как TCR связывается с pMHC, и поэтому обладают способностью постоянно фосфорилировать TCR. [36] Тоническая передача сигнала TCR предотвращается присутствием фосфатазы CD45 , которая удаляет фосфорилирование остатков тирозина и ингибирует инициацию сигнала. После связывания баланс активности киназы и активности фосфатазы нарушается, что приводит к избытку фосфорилирования и инициации сигнала. То, как такое возмущение достигается связыванием TCR, все еще обсуждается. Были предложены механизмы, включающие конформационное изменение TCR, агрегацию TCR и кинетическую сегрегацию . [34] Тирозинкиназа Fyn может участвовать в фосфорилировании ITAM, но не является существенной для передачи сигнала TCR. [37] [38]

Проксимальная передача сигналов TCR

Фосфорилированные ITAM в цитоплазматических хвостах CD3 привлекают протеинтирозинкиназу Zap70 , которая может связываться с фосфорилированными остатками тирозина с помощью своего домена SH2 . Это приближает Zap70 к Lck, что приводит к его фосфорилированию и активации Lck. [39] Lck фосфорилирует ряд различных белков в пути TCR. [40] После активации Zap70 способен фосфорилировать несколько остатков тирозина трансмембранного белка LAT . LAT является белком-каркасом, связанным с мембраной. Сам по себе он не обладает каталитической активностью, но обеспечивает сайты связывания для сигнальных молекул через фосфорилированные остатки тирозина. LAT связывается с другим белком-каркасом Slp-76 через белок-адаптер Grap2 , который обеспечивает дополнительные сайты связывания. Вместе LAT и Slp-76 обеспечивают платформу для привлечения многих нижестоящих сигнальных молекул. Приближая эти сигнальные молекулы к месту, они могут быть активированы Lck, Zap70 и другими киназами. Таким образом, комплекс LAT/Slp76 действует как высококооперативная сигналосома. [39]

Молекулы, связывающие комплекс LAT/Slp76, включают: фосфолипазу C γ1 ( PLCγ1 ), SOS через адаптер Grb2 , Itk , Vav , Nck1 и Fyb . [39]

Передача сигнала в ядро

PLCγ является очень важным ферментом в пути, поскольку он генерирует молекулы второго мессенджера . Он активируется тирозинкиназой Itk, которая привлекается к клеточной мембране путем связывания с фосфатидилинозитол (3,4,5)-трифосфатом (PIP3). PIP3 вырабатывается под действием фосфоинозитид 3-киназы (PI-3K), которая фосфорилирует фосфатидилинозитол 4,5-бисфосфат (PIP2) для получения PIP3. Неизвестно, активируется ли PI-3K самим рецептором Т-клеток, но есть доказательства того, что CD28, костимулирующий рецептор, обеспечивающий второй сигнал, способен активировать PI-3K. Взаимодействие между PLCγ, Itk и PI-3K может быть точкой в ​​пути, где первый и второй сигналы интегрируются. Только если присутствуют оба сигнала, активируется PLCγ. [33] После активации PLCγ путем фосфорилирования. Он гидролизует PIP2 на две вторичные молекулы-мессенджеры, а именно связанный с мембраной диацилглицерол (DAG) и растворимый инозитол 1,4,5-трифосфат (IP3). [41]

Эти вторичные молекулы-мессенджеры усиливают сигнал TCR и распространяют предыдущую локализованную активацию по всей клетке и активируют белковые каскады, которые в конечном итоге приводят к активации факторов транскрипции . Факторами транскрипции, участвующими в сигнальном пути Т-клеток, являются NFAT , NF-κB и AP1 , гетеродимер белков Fos и Jun . Все три фактора транскрипции необходимы для активации транскрипции гена интерлейкина-2 (IL2). [33]

НФАТ

Активация NFAT зависит от сигнализации кальция . IP3, продуцируемый PLC-γ, больше не связан с мембраной и быстро диффундирует в клетку. Связывание IP3 с рецепторами кальциевых каналов на эндоплазматическом ретикулуме (ER) вызывает высвобождение кальция (Ca 2+ ) в цитозоль. Результирующая низкая концентрация Ca 2+ в ER вызывает кластеризацию STIM1 на мембране ER, что, в свою очередь, приводит к активации каналов CRAC клеточной мембраны , что позволяет дополнительному кальцию поступать в цитозоль из внеклеточного пространства. Поэтому уровни Ca 2+ сильно увеличиваются в Т-клетке. Этот цитозольный кальций связывает кальмодулин , вызывая конформационное изменение белка, так что он затем может связывать и активировать кальциневрин . Кальциневрин, в свою очередь, дефосфорилирует NFAT. В своем деактивированном состоянии NFAT не может проникнуть в ядро , поскольку его последовательность ядерной локализации (NLS) не может быть распознана ядерными транспортерами из-за фосфорилирования GSK-3 . При дефосфорилировании кальциневрином возможна транслокация NFAT в ядро. [33] Кроме того, есть данные, что PI-3K через сигнальные молекулы привлекает протеинкиназу AKT к клеточной мембране. AKT способна деактивировать GSK3 и тем самым ингибировать фосфорилирование NFAT, что может способствовать активации NFAT. [39]

NF-κB

Активация NF-κB инициируется DAG, вторым мембранно-связанным продуктом гидролиза PLCγ PIP2. DAG связывается и привлекает протеинкиназу C θ (PKCθ) к мембране, где он может активировать связанный с мембраной белок каркаса CARMA1 . Затем CARMA1 претерпевает конформационные изменения, которые позволяют ему олигомеризоваться и связывать адаптерные белки BCL10 , домен CARD и MALT1 . Этот многосубъединичный комплекс связывает убиквитинлигазу TRAF6 . Убиквитинирование TRAF6 служит каркасом для привлечения NEMO , киназы IκB (IKK) и TAK1 . [33] TAK 1 фосфорилирует IKK, который, в свою очередь, фосфорилирует ингибитор NF-κB I-κB , что приводит к убиквитинированию и последующей деградации I-κB. I-κB блокирует NLS NF-κB, тем самым предотвращая его транслокацию в ядро. После того, как I-κB деградирует, он не может связываться с NF-κB, и NLS NF-κB становится доступным для ядерной транслокации. [33]

АП1

Активация фактора AP1 включает три сигнальных пути MAPK . Эти пути используют каскад фосфорилирования трех последовательно действующих протеинкиназ для передачи сигнала. Три пути MAPK в Т-клетках включают киназы различной специфичности, принадлежащие к каждому из семейств MAP3K , MAP2K , MAPK . Первоначальная активация осуществляется ГТФазой Ras или Rac , которые фосфорилируют MAP3K. [33] Каскад с участием ферментов Raf , MEK1 , ERK приводит к фосфорилированию Jun, конформационное изменение позволяет Jun связываться с Fos и, следовательно, образовывать AP-1. Затем AP-1 действует как фактор транскрипции. Raf активируется через вторичный мессенджер DAG, SOS и Ras. DAG привлекает среди других белков белок, высвобождающий гуанилнуклеотид RAS ( RasGRP ), фактор обмена гуаниновых нуклеотидов (GEF), к мембране. RasGRP активирует малую ГТФазу Ras путем обмена гуанозиндифосфата (ГДФ), связанного с Ras, на гуанозинтрифосфат (ГТФ). Ras также может быть активирован фактором обмена гуаниновых нуклеотидов SOS, который связывается с сигналосомой LAT. Затем Ras инициирует каскад MAPK. [39] Второй каскад MAPK с MEKK1 , JNKK, JNK индуцирует экспрессию белка Jun. Другой каскад, также включающий MEKK1 как MAPK3, но затем активирующий MKK3 /6 и p38, индуцирует транскрипцию Fos. Активация MEKK1, в дополнение к активации Ras, включает Slp-76, рекрутирующий GEF Vav в сигналосому LAT, которая затем активирует ГТФазу Rac. Rac и Ras активируют MEKK1 и тем самым инициируют каскад MAPK. [39]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Киндт Т.Дж., Голдсби Р.А., Осборн Б.А., Куби Дж. (2007). Куби Иммунология. Макмиллан. стр. 223–. ISBN 978-1-4292-0211-4. Получено 28 ноября 2010 г.
  2. ^ Sewell AK (сентябрь 2012 г.). «Почему Т-клетки должны быть перекрестно-реактивными?». Nature Reviews. Иммунология . 12 (9): 669–77. doi :10.1038/nri3279. PMC 7097784. PMID  22918468 . 
  3. ^ ab Glusman G, Rowen L, Lee I, Boysen C, Roach JC, Smit AF и др. (сентябрь 2001 г.). «Сравнительная геномика рецепторных локусов Т-клеток человека и мыши». Immunity . 15 (3): 337–49. doi : 10.1016/s1074-7613(01)00200-x . PMID  11567625.
  4. ^ Deakin JE, Parra ZE, Graves JA, Miller RD (2006). "Физическое картирование локусов рецепторов Т-клеток (TRA@, TRB@, TRD@ и TRG@) у опоссума (Monodelphis domestica)". Cytogenetic and Genome Research . 112 (3–4): 342K. doi : 10.1159/000089901 . PMID  16484802.
  5. ^ ab Dushek O, Goyette J, van der Merwe PA (ноябрь 2012 г.). «Некаталитические тирозин-фосфорилированные рецепторы». Immunological Reviews . 250 (1): 258–76. doi :10.1111/imr.12008. PMID  23046135. S2CID  1549902.
  6. ^ Allison JP, McIntyre BW, Bloch D (ноябрь 1982 г.). «Опухолеспецифический антиген мышиной Т-лимфомы, определенный с помощью моноклональных антител». Журнал иммунологии . 129 (5): 2293–2300. doi : 10.4049/jimmunol.129.5.2293 . PMID  6181166. S2CID  13249566.
  7. ^ Meuer SC, Fitzgerald KA, Hussey RE, Hodgdon JC, Schlossman SF, Reinherz EL (февраль 1983 г.). «Клонотипические структуры, участвующие в антигенспецифической функции человеческих Т-клеток. Связь с молекулярным комплексом T3». Журнал экспериментальной медицины . 157 (2): 705–719. doi :10.1084/jem.157.2.705. PMC 2186929. PMID  6185617 . 
  8. ^ Haskins K, Kubo R, White J, Pigeon M, Kappler J, Marrack P (апрель 1983 г.). «Главный комплекс гистосовместимости — ограниченный антигенный рецептор на Т-клетках. I. Изоляция с помощью моноклонального антитела». Журнал экспериментальной медицины . 157 (4): 1149–1169. doi :10.1084/jem.157.4.1149. PMC 2186983. PMID  6601175 . 
  9. ^ Yanagi Y, Yoshikai Y, Leggett K, Clark SP, Aleksander I, Mak TW (8 марта 1984 г.). «Клон ДНК, специфичный для человеческих Т-клеток, кодирует белок, имеющий обширную гомологию с цепями иммуноглобулина». Nature . 308 (5955): 145–149. Bibcode :1984Natur.308..145Y. doi :10.1038/308145a0. PMID  6336315. S2CID  4229210.
  10. ^ Хедрик SM, Коэн DI, Нильсен EA, Дэвис MM (8 марта 1984 г.). «Выделение клонов кДНК, кодирующих специфические для Т-клеток мембранно-ассоциированные белки». Nature . 308 (5955): 149–153. Bibcode :1984Natur.308..149H. doi :10.1038/308149a0. PMID  6199676. S2CID  4273688.
  11. ^ Janeway Jr CA, Travers P, Walport M, et al. (2001). Иммунобиология: иммунная система в здоровье и болезни. 5-е издание. Глоссарий: Garland Science.
  12. ^ Kieke MC, Shusta EV, Boder ET, Teyton L, Wittrup KD, Kranz DM (май 1999). «Выбор функциональных мутантов рецепторов Т-клеток из библиотеки поверхностного дисплея дрожжей». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (10): 5651–6. Bibcode : 1999PNAS...96.5651K. doi : 10.1073 /pnas.96.10.5651 . PMC 21915. PMID  10318939. 
  13. ^ Sundberg EJ, Deng L, Mariuzza RA (август 2007 г.). «TCR-распознавание комплексов пептид/MHC класса II и суперантигенов». Семинары по иммунологии . Структура и функция антигенных рецепторов. 19 (4): 262–271. doi :10.1016/j.smim.2007.04.006. PMC 2949352. PMID  17560120 . 
  14. ^ Janeway CA, Travers P, Walport M и др. (2001). «Генерация рецепторов антигенов лимфоцитов». Иммунобиология: иммунная система в здоровье и болезни (5-е изд.). Garland Science.
  15. ^ ab Call ME, Pyrdol J, Wiedmann M, Wucherpfennig KW (декабрь 2002 г.). «Организующий принцип формирования комплекса рецептора Т-клетки-CD3». Cell . 111 (7): 967–79. doi :10.1016/s0092-8674(02)01194-7. PMC 3420808 . PMID  12507424. 
  16. ^ Смит-Гарвин Дж. Э., Корецки ГА, Джордан М. С. (2009). «Активация Т-клеток». Ежегодный обзор иммунологии . 27 : 591–619. doi : 10.1146/annurev.immunol.021908.132706. PMC 2740335. PMID 19132916  . 
  17. ^ ab Feinerman O, Germain RN, Altan-Bonnet G (февраль 2008 г.). «Количественные проблемы в понимании дискриминации лигандов T-клетками». Молекулярная иммунология . 45 (3): 619–31. doi :10.1016/j.molimm.2007.03.028. PMC 2131735. PMID  17825415 . 
  18. ^ Yang H, Buisson S, Bossi G, Wallace Z, Hancock G, So C и др. (ноябрь 2016 г.). «Устранение латентно инфицированных ВИЧ клеток у субъектов, подавленных антиретровирусной терапией, с помощью сконструированных иммуномобилизующих Т-клеточных рецепторов». Молекулярная терапия . 24 (11): 1913–1925. doi :10.1038/mt.2016.114. PMC 5154472. PMID  27401039 . 
  19. ^ Blum JS, Wearsch PA, Cresswell P (2013). «Пути обработки антигенов». Annual Review of Immunology . 31 : 443–73. doi :10.1146/annurev-immunol-032712-095910. PMC 4026165. PMID  23298205 . 
  20. ^ Evavold BD, Allen PM (май 1991). «Разделение продукции IL-4 от пролиферации Th-клеток измененным лигандом рецептора T-клеток». Science . 252 (5010): 1308–10. Bibcode :1991Sci...252.1308E. doi :10.1126/science.1833816. PMID  1833816.
  21. ^ Kersh GJ, Allen PM (октябрь 1996 г.). «Структурная основа распознавания Т-клетками измененных пептидных лигандов: один рецептор Т-клеток может продуктивно распознавать большой континуум родственных лигандов». Журнал экспериментальной медицины . 184 (4): 1259–68. doi :10.1084/jem.184.4.1259. PMC 2192852. PMID  8879197 . 
  22. ^ Donermeyer DL, Weber KS, Kranz DM, Allen PM (ноябрь 2006 г.). «Изучение высокоаффинных TCR выявляет двойственность в распознавании антигена Т-клетками: специфичность и вырождение». Журнал иммунологии . 177 (10): 6911–9. doi : 10.4049/jimmunol.177.10.6911 . PMID  17082606.
  23. ^ Cole DK, Pumphrey NJ, Boulter JM, Sami M, Bell JI, Gostick E и др. (май 2007 г.). «Сродство связывания TCR человека регулируется ограничением класса MHC». Журнал иммунологии . 178 (9): 5727–34. doi : 10.4049/jimmunol.178.9.5727 . PMID  17442956.
  24. ^ Whitty A, Raskin N, Olson DL, Borysenko CW, Ambrose CM, Benjamin CD, Burkly LC (октябрь 1998 г.). «Сродство взаимодействия между компонентами рецепторов цитокинов на поверхности клетки». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (22): 13165–70. Bibcode : 1998PNAS...9513165W. doi : 10.1073/pnas.95.22.13165 . PMC 23746. PMID  9789059 . 
  25. ^ ab Altan-Bonnet G, Germain RN (ноябрь 2005 г.). "Моделирование распознавания антигенов Т-клеток на основе обратной связи управления цифровыми ответами ERK". PLOS Biology . 3 (11): e356. doi : 10.1371/journal.pbio.0030356 . PMC 1262625. PMID  16231973 . 
  26. ^ abc Душек О., Алексич М., Уилер Р. Дж., Чжан Х., Кордоба СП., Пэн Ю. К. и др. (июнь 2011 г.). «Потенциал антигена и максимальная эффективность раскрывают механизм эффективной активации Т-клеток». Science Signaling . 4 (176): ra39. doi :10.1126/scisignal.2001430. PMC 4143974. PMID  21653229 . 
  27. ^ Huang J, Brameshuber M, Zeng X, Xie J, Li QJ, Chien YH и др. (ноябрь 2013 г.). «Одиночный лиганд основного комплекса гистосовместимости пептида запускает цифровую секрецию цитокинов в Т-клетках CD4(+)». Immunity . 39 (5): 846–57. doi :10.1016/j.immuni.2013.08.036. PMC 3846396 . PMID  24120362. 
  28. ^ Miller MJ, Hejazi AS, Wei SH, Cahalan MD, Parker I (январь 2004 г.). «Сканирование репертуара Т-клеток стимулируется динамическим поведением дендритных клеток и случайной подвижностью Т-клеток в лимфатическом узле». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (4): 998–1003. Bibcode : 2004PNAS..101..998M. doi : 10.1073/pnas.0306407101 . PMC 327133. PMID  14722354 . 
  29. ^ McKeithan TW (май 1995). «Кинетическая корректура в передаче сигнала рецептора Т-клетки». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 92 (11): 5042–6. Bibcode :1995PNAS...92.5042M. doi : 10.1073/pnas.92.11.5042 . PMC 41844 . PMID  7761445. 
  30. ^ Душек О, ван дер Мерве ПА (апрель 2014 г.). «Модель индуцированного повторного связывания дискриминации антигенов». Тенденции в иммунологии . 35 (4): 153–8. doi :10.1016/j.it.2014.02.002. PMC 3989030. PMID 24636916  . 
  31. ^ Левер М., Майни П.К., ван дер Мерве ПА, Душек О. (сентябрь 2014 г.). «Фенотипические модели активации Т-клеток». Nature Reviews. Иммунология . 14 (9): 619–29. doi :10.1038/nri3728. PMID  25145757. S2CID  14274400.
  32. ^ фон Эссен MR, Конгсбак M, Гейслер C (2012). «Механизмы, лежащие в основе созревания функциональной авидности в Т-клетках». Клиническая и развивающая иммунология . 2012 : 163453. doi : 10.1155/2012/163453 . PMC 3351025. PMID  22611418 . 
  33. ^ abcdefgh Murphy KM, Weaver C (22 марта 2016 г.). Иммунобиология Джейнвея (девятое изд.). WW Norton & Company. ISBN 978-0815345510.
  34. ^ ab van der Merwe PA, Dushek O (2011). «Механизмы запуска рецепторов Т-клеток». Nature Reviews Immunology . 11 (1): 47–55. doi :10.1038/nri2887. PMID  21127503. S2CID  22423010.
  35. ^ Abram CL, Lowell CA (март 2007 г.). «Расширяющаяся роль сигнальных путей на основе ITAM в иммунных клетках». Science's STKE . 2007 (377): re2. doi :10.1126/stke.3772007re2. PMID  17356173. S2CID  44314604.
  36. ^ Ника К, Солдани К, Салек М, Пастер В, Грей А, Эценшпергер Р и др. (июнь 2010 г.). «Конститутивно активная Lck-киназа в Т-клетках управляет передачей сигнала рецептора антигена». Иммунитет . 32 (6): 766–77. doi : 10.1016 /j.immuni.2010.05.011 . PMC 2996607. PMID  20541955. 
  37. ^ Tang Q, Subudhi SK, Henriksen KJ, Long CG, Vives F, Bluestone JA (май 2002 г.). «Семейство киназ Src Fyn опосредует сигналы, индуцированные антагонистами TCR». Журнал иммунологии . 168 (9): 4480–7. doi : 10.4049/jimmunol.168.9.4480 . PMID  11970992.
  38. ^ Salmond RJ, Filby A, Qureshi I, Caserta S, Zamoyska R (март 2009 г.). «Проксимальная сигнализация рецептора Т-клеток через киназы семейства Src, Lck и Fyn, влияет на активацию, дифференциацию и толерантность Т-клеток». Immunological Reviews . 228 (1): 9–22. doi :10.1111/j.1600-065X.2008.00745.x. PMID  19290918. S2CID  46343285.
  39. ^ abcdef Huse M (май 2009). «Сигнальная сеть рецепторов Т-клеток». Journal of Cell Science . 122 (Pt 9): 1269–73. doi : 10.1242/jcs.042762 . PMID  19386893.
  40. ^ "UniProtKB - P06239 (LCK_HUMAN)". Uniprot . Получено 7 мая 2020 г. .
  41. ^ Essen LO, Perisic O, Katan M, Wu Y, Roberts MF, Williams RL (февраль 1997 г.). «Структурное картирование каталитического механизма фосфоинозитид-специфической фосфолипазы C млекопитающих». Биохимия . 36 (7): 1704–18. doi :10.1021/bi962512p. PMID  9048554.

Внешние ссылки

На Викискладе есть медиафайлы по теме Т-клеточные антигенные рецепторы .