stringtranslate.com

ТРПМ8

Член подсемейства катионных каналов переходного рецепторного потенциала (меластатин) 8 (TRPM8), также известный как рецептор холода и ментола 1 (CMR1), представляет собой белок , который у людей кодируется геном TRPM8 . [5] [6] Канал TRPM8 является основным молекулярным преобразователем холодовой соматочувствительности у людей. [5] [7] Кроме того, мята может снизить чувствительность определенной области за счет активации рецепторов TRPM8 («холодный»/ментоловый рецептор). [8]

Состав

Канал TRPM8 представляет собой гомотетрамер , состоящий из четырех идентичных субъединиц с трансмембранным доменом с шестью спиралями (S1–6). Первые четыре, S1–4, действуют как датчики напряжения и позволяют связывать ментол , ицилин и подобные агонисты каналов . S5 и S6 и соединительная петля, также являющаяся частью структуры, составляют пору, неселективный катионный канал, состоящий из высококонсервативной гидрофобной области. Для высокого уровня специфичности в ответ на холодовые и ментоловые стимулы необходим ряд разнообразных компонентов, которые в конечном итоге приводят к потоку ионов через белковый канал. [9] [10]

Функция

TRPM8 является ионным каналом : при активации он обеспечивает поступление в клетку ионов Na + и Ca2 + , что приводит к деполяризации и генерации потенциала действия. Сигнал передается от первичных афферентов (типа С и А-дельта), что в конечном итоге приводит к ощущению холода и холодовой боли. [5]

Белок TRPM8 экспрессируется в сенсорных нейронах и активируется низкими температурами и охлаждающими агентами, такими как ментол и ицилин , тогда как WS-12 и CPS-369 являются наиболее селективными агонистами TRPM8. [11] [12]

TRPM8 также экспрессируется в предстательной железе , легких и мочевом пузыре, где его функция недостаточно изучена.

Роль в нервной системе

Суперсемейство временных рецепторных потенциальных каналов (TRP), которое включает рецепторы ментола (TRPM8) и капсаицина ( TRPV1 ), выполняет множество функций в периферической и центральной нервной системах . В периферической нервной системе TRP реагируют на раздражители температуры , давления , воспалительных агентов и активации рецепторов . Роль рецепторов в центральной нервной системе включает рост нейритов, передачу сигналов рецепторов и эксайтотоксическую гибель клеток в результате вредных раздражителей. [13]

МакКеми и др. , 2002 предоставили одни из первых доказательств существования холодовых рецепторов во всей соматосенсорной системе млекопитающих. [5] Используя подходы, основанные на визуализации кальция и патч-клампе , они показали реакцию в нейронах дорсальных корешков (DRG) , что воздействие холода, 20 ° C или ниже, приводит к ответу в виде притока кальция. Было показано, что этот рецептор реагирует как на холодные температуры, ментол, так и на аналогичные теперь известные агонисты рецептора TRPM8. Он работает в сочетании с рецептором TRPV1 для поддержания допустимого порогового диапазона температур, в котором наши клетки чувствуют себя комфортно, и наше восприятие этих стимулов происходит в спинном и головном мозге, которые интегрируют сигналы от разных волокон с различной чувствительностью к температуре. Нанесение ментола на кожу или слизистые оболочки приводит непосредственно к деполяризации мембраны с последующим притоком кальция через потенциал-зависимые кальциевые каналы , что доказывает роль TRPM8 и других рецепторов TRP в опосредовании нашего сенсорного взаимодействия с окружающей средой в ответ на холод в организме. так же, как и в ответ на ментол. [14]

Характеристики

pH-чувствительность

В отличие от рецептора TRPV1 ( капсаицина ), действие которого усиливается при низком pH, было показано, что кислые условия ингибируют реакцию TRPM8 Ca 2+ на ментол и ицилин ( агонист ментолового рецептора). Предполагается, что рецепторы TRPV1 и TRPM8 действуют вместе в ответ на воспалительные состояния: TRPV1 за счет действия протонов увеличивает ощущение жжения боли, в то время как кислотность ингибирует TRPM8, блокируя более приятное ощущение прохлады в более тяжелых случаях боли. [15]

Сенсибилизация

Были опубликованы многочисленные исследования, изучающие эффект применения L-ментола в качестве модели сенсибилизации TRPM8. [5] [16] Основной консенсусный вывод заключается в том, что сенсибилизация TRPM8 увеличивает ощущение холодовой боли, также известной как холодовая гипералгезия . [5] Эксперимент был проведен в рамках двойного слепого двустороннего перекрестного исследования с нанесением 40% L-ментола на предплечье и использованием этанола в качестве контроля. Активация канала рецептора TRPM8 (первичного канала рецептора ментола) приводила к повышению чувствительности к ментоловому стимулу. Чтобы исследовать механизмы этой сенсибилизации, Wasner et al. , 2004, выполнил блокаду волоконной проводимости поверхностного лучевого нерва у другой группы пациентов. Это привело к уменьшению вызванного ментолом ощущения холода и гипералгезии, поскольку блокирование проводимости волокна А приводило к ингибированию класса ноцицепторов нервных волокон группы С , необходимых для передачи ощущения боли. Они пришли к выводу, что ментол повышает чувствительность к холоду периферических С-ноцицепторов и активирует специфичные к холоду А-дельта-волокна. [5] [7] [17]

Десенсибилизация

Как это часто бывает в ответ на многие другие сенсорные стимулы, существует множество экспериментальных данных о снижении чувствительности человеческого ответа рецепторов TRPM8 на ментол. [5] Тестирование, включающее введение некурящим сигарет с ментолом и никотином , которое вызывало то, что они классифицировали как раздражающую реакцию, после первоначальной сенсибилизации, показало снижение реакции у субъектов с течением времени, что приводит к возникновению случаев десенсибилизации. Этанол , обладающий аналогичными раздражающими и десенсибилизирующими свойствами, использовался в качестве контроля никотина, чтобы отличить его от реакции, вызванной ментолом. Было замечено, что ментоловый рецептор сенсибилизирует или десенсибилизирует в зависимости от клеточных условий, а ментол вызывает повышенную активность в Ca 2+ -потенциал-зависимых каналах, которая не наблюдается в этаноле, циклогексаноле и других раздражающих веществах в качестве контроля, что указывает на специфический молекулярный рецептор. Дессирье и др. , 2001, также утверждают, что перекрестная десенсибилизация ментоловых рецепторов может происходить по неизвестным молекулярным механизмам, хотя они выдвигают гипотезу о важности Ca2+ в снижении возбудимости клеток аналогично тому, как это происходит в рецепторе капсаицина . [18]

Мутагенез сайтов фосфорилирования протеинкиназы С в TRPM8 (серины и треонины дикого типа заменены аланином у мутантов) снижает десенсибилизирующую реакцию. [19]

Кариофиллен ингибирует TRPM8, что помогает млекопитающим улучшить переносимость холода при низких температурах окружающей среды. [20]

Перекрестная десенсибилизация

Клифф и др. , 1994, провели исследование, чтобы узнать больше о свойствах ментолового рецептора и о том, обладает ли ментол способностью перекрестно снижать чувствительность с рецепторами других химических раздражителей. Известно, что капсаицин вызывает перекрестную десенсибилизацию с другими раздражающими агонистами, тогда как о ментоле такая же информация не была известна. В исследовании участвовали испытуемые, употребляющие ментол или капсаицин в течение длительного времени через регулярные промежутки времени. Было сделано три важных вывода о перекрестной десенсибилизации: 1) оба химических вещества самодесенсибилизируются, 2) рецепторы ментола могут снижать чувствительность в ответ на капсаицин и, что наиболее ново, 3) рецепторы капсаицина повышаются сенсибилизируются в ответ на ментол. [21]

Лиганды

Агонисты

В поисках соединений, которые активируют рецептор холода TRPM8, в парфюмерной промышленности были найдены соединения, вызывающие ощущение охлаждения. Из 70 соответствующих соединений следующие 10 вызывали связанную реакцию увеличения [Ca2+] в трансфицированных mTRPM8 клетках HEK293, используемых для идентификации агонистов. Экспериментально выявленные и широко используемые агонисты ментолового рецептора включают линалоол , гераниол , гидроксицитронеллаль , ицилин , WS -12 , Frescolat MGA, Frescolat ML, PMD 38 , Coolact P, M8-Ag и охлаждающий агент 10 . [15] [16] Традиционно используемые агонисты включают ментол [22] и борнеол . [23]

Антагонисты

BCTC, тио-BCTC, капсазепин и M8-An [24] были идентифицированы как антагонисты рецептора TRPM8. Эти антагонисты физически блокируют рецептор холода и ментола, связываясь с потенциал-чувствительным доменом S1-S4, предотвращая ответ. [15]

Клиническое значение

Холодные пластыри традиционно использовались для обезболивания или облегчения боли, вызванной травматическими повреждениями. [29] Основной механизм холодовой анальгезии оставался неясным до открытия TRPM8.

Одна исследовательская группа сообщила, что TRPM8 активируется химическими охлаждающими агентами (такими как ментол ) или когда температура окружающей среды падает ниже примерно 26 ° C, что позволяет предположить, что он опосредует обнаружение холодных термических стимулов первичными афферентными сенсорными нейронами афферентных нервных волокон . [30]

Три независимые исследовательские группы сообщили, что у мышей, у которых отсутствует функциональная экспрессия гена TRPM8, серьезно нарушена способность определять низкие температуры. [31] Примечательно, что у этих животных отсутствуют многие разнообразные аспекты передачи сигналов холода, включая восприятие прохладного и вредного холода, вызванную травмой сенсибилизацию к холоду и аналгезию, вызванную охлаждением. Эти животные дают большое представление о молекулярных сигнальных путях, которые участвуют в обнаружении холодных и болевых раздражителей. Многие исследовательские группы, как в университетах, так и в фармацевтических компаниях, сейчас активно участвуют в поиске селективных лигандов TRPM8 для использования в качестве нейропатических анальгетиков нового поколения. [16] [24]

Низкие концентрации агонистов TRPM8, таких как ментол (или ицилин), оказывали антигипералгетическое действие при определенных условиях [32] , тогда как высокие концентрации ментола вызывали как холодовую, так и механическую гипералгезию у здоровых добровольцев. [17]

Мыши с нокаутом TRPM8 не только показали, что TRPM8 необходим для ощущения холода, но также выявили, что TRPM8 опосредует как холодовую, так и механическую аллодинию в моделях нейропатической боли на грызунах. [33] Кроме того, недавно было показано, что антагонисты TRPM8 эффективны в устранении установившейся боли на моделях нейропатической и висцеральной боли. [34] [24]

Повышение регуляции TRPM8 в тканях мочевого пузыря коррелирует с болью у пациентов с синдромами болезненного мочевого пузыря. [35] Кроме того, TRPM8 активируется во многих линиях клеток рака простаты, и Dendreon/Genentech используют агонистический подход для индукции апоптоза и гибели клеток рака простаты. [36]

Роль в раке

Каналы TRPM8 могут быть мишенью для лечения рака простаты . TRPM8 представляет собой андроген- зависимый Ca 2+ -канал, необходимый для выживания и роста клеток рака простаты . Иммунофлуоресценция показала экспрессию белка TRPM8 в ЭР и плазматической мембране андроген-чувствительной клеточной линии LNCaP . TRPM8 экспрессировался в нечувствительных к андрогенам клетках, но не было показано, что он необходим для их выживания. Путем нокаута TRPM8 с помощью миРНК , нацеленных на мРНК TRPM8 , была показана необходимость рецептора TRPM8 в андроген-зависимых раковых клетках. Это имеет полезные последствия с точки зрения генной терапии , поскольку вариантов лечения рака простаты у мужчин очень мало. Будучи андроген-регулируемым белком, функция которого теряется по мере развития рака в клетках, белок TRPM8, по-видимому, играет особенно важную роль в регулировании уровня кальция, и недавно был предложен в качестве основного компонента новых лекарств, используемых для лечения рака простаты. [37]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ abc GRCh38: выпуск Ensembl 89: ENSG00000144481 — Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000036251 — Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ abcdefgh Андерсен Х.Х., Олсен Р.В., Мёллер Х.Г., Эскелунд П.В., Газерани П., Арендт-Нильсен Л. (март 2014 г.). «Обзор местного применения L-ментола в высокой концентрации как трансляционной модели холодовой аллодинии и гипералгезии». Европейский журнал боли . 18 (3): 315–25. дои : 10.1002/j.1532-2149.2013.00380.x . PMID  23963768. S2CID  35385748.
  6. ^ Клэпхэм Д.Э., Джулиус Д., Монтелл С., Шульц Г. (декабрь 2005 г.). «Международный союз фармакологии. XLIX. Номенклатура и структурно-функциональные связи временных рецепторных потенциальных каналов». Фармакологические обзоры . 57 (4): 427–50. дои :10.1124/пр.57.4.6. PMID  16382100. S2CID  17936350.
  7. ^ аб Олсен Р.В., Андерсен Х.Х., Мёллер Х.Г., Эскелунд П.В., Арендт-Нильсен Л. (октябрь 2014 г.). «Соматосенсорные и вазомоторные проявления индивидуальной и комбинированной стимуляции TRPM8 и TRPA1 с использованием местного L-ментола и транс-коричного альдегида у здоровых добровольцев». Европейский журнал боли . 18 (9): 1333–42. дои : 10.1002/j.1532-2149.2014.494.x. PMID  24664788. S2CID  34286049.
  8. ^ Веркхайзер Дж.Л., Ролз С.М., Коуэн А. (октябрь 2006 г.). «Агонисты опиоидных рецепторов мю и каппа противодействуют тряске мокрой собаки, вызванной ицилином, у крыс». Европейский журнал фармакологии . 547 (1–3): 101–5. дои : 10.1016/j.ejphar.2006.07.026. ПМИД  16945367.
  9. ^ Педретти А, Маркони С, Беттинелли I, Вистоли Г (май 2009 г.). «Сравнительное моделирование четвертичной структуры канала TRPM8 человека и анализ особенностей его связывания». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) – Биомембраны . 1788 (5): 973–82. дои : 10.1016/j.bbamem.2009.02.007 . ПМИД  19230823.
  10. ^ Дайвер ММ, Ченг Ю, Юлиус Д (сентябрь 2019 г.). «Структурное понимание ингибирования и десенсибилизации TRPM8». Наука . 365 (6460): 1434–1440. Бибкод : 2019Sci...365.1434D. doi : 10.1126/science.aax6672. ПМК 7262954 . ПМИД  31488702. 
  11. ^ Шерхели М.А.; и другие. (2007). «Селективные агонисты TRPM8: новая группа нейрофатических анальгетиков». Журнал ФЭБС . 274 (с1): 232. doi :10.1111/j.0014-2956.2007.05861_4.x. ПМК 7163963 . 
  12. ^ Шерхели М.А., Гиссельманн Г., Фогт-Эйзель А.К., Дорнер Дж.Ф., Хатт Х (октябрь 2008 г.). «Производное ментола WS-12 избирательно активирует ионные каналы временного рецепторного потенциала меластатина-8 (TRPM8)». Пакистанский журнал фармацевтических наук . 21 (4): 370–8. ПМИД  18930858.
  13. ^ Моран М.М., Сюй Х, Клэпхэм DE (июнь 2004 г.). «Ионные каналы TRP в нервной системе». Современное мнение в нейробиологии . 14 (3): 362–9. дои : 10.1016/j.conb.2004.05.003. PMID  15194117. S2CID  2410787.
  14. ^ МакКеми Д.Д., Нойхауссер В.М., Юлиус Д. (март 2002 г.). «Идентификация рецептора холода раскрывает общую роль каналов TRP в термочувствительности». Природа . 416 (6876): 52–8. Бибкод : 2002Natur.416...52M. дои : 10.1038/nature719. PMID  11882888. S2CID  4340358.
  15. ^ abc Берендт Х.Дж., Германн Т., Гиллен С., Хатт Х., Йосток Р. (февраль 2004 г.). «Характеристика мышиного рецептора холодного ментола TRPM8 и ваниллоидного рецептора типа 1 VR1 с использованием анализа флуорометрического считывателя изображений (FLIPR)». Британский журнал фармакологии . 141 (4): 737–45. дои : 10.1038/sj.bjp.0705652. ПМЦ 1574235 . ПМИД  14757700. 
  16. ^ abc Патель Р., Гонсалвес Л., Леверидж М., Мак С.Р., Хендрик А., Брайс Н.Л., Дикенсон А.Х. (октябрь 2014 г.). «Антигипералгетические эффекты нового агониста TRPM8 у нейропатических крыс: сравнение с ментолом для местного применения». Боль . 155 (10): 2097–107. дои : 10.1016/j.pain.2014.07.022. ПМК 4220012 . ПМИД  25083927. 
  17. ^ ab Васнер Г., Шатшнайдер Дж., Биндер А., Барон Р. (май 2004 г.). «Ментол для местного применения - человеческая модель холодовой боли за счет активации и сенсибилизации C-ноцицепторов». Мозг . 127 (Часть 5): 1159–71. дои : 10.1093/brain/awh134 . ПМИД  14985268.
  18. ^ Десирье Дж. М., О'Махони М., Карстенс Э. (май 2001 г.). «Раздражающие свойства ментола в полости рта: сенсибилизирующий и десенсибилизирующий эффекты многократного применения и перекрестная десенсибилизация к никотину». Физиология и поведение . 73 (1–2): 25–36. дои : 10.1016/S0031-9384(01)00431-0. PMID  11399291. S2CID  11433605.
  19. ^ Абэ Дж., Хосокава Х., Савада Ю., Мацумура К., Кобаяши С. (2006). «Са2+-зависимая активация ПКС опосредует ментол-индуцированную десенсибилизацию временного рецепторного потенциала М8». Письма по неврологии . 397 (1–2): 140–4. doi :10.1016/j.neulet.2005.12.005. PMID  16380208. S2CID  23638727.
  20. ^ Чжоу В., Ян С., Ли Б., Не Ю, Луо А., Хуан Г. и др. (декабрь 2020 г.). «Почему дикие гигантские панды часто валяются в конском навозе». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 117 (51): 32493–32498. Бибкод : 2020PNAS..11732493Z. дои : 10.1073/pnas.2004640117 . ПМЦ 7768701 . ПМИД  33288697. 
  21. ^ Клифф М.А., Грин Б.Г. (март 1996 г.). «Сенсибилизация и десенсибилизация к капсаицину и ментолу в полости рта: взаимодействие и индивидуальные различия». Физиология и поведение . 59 (3): 487–94. дои : 10.1016/0031-9384(95)02089-6. PMID  8700951. S2CID  45406823.
  22. ^ Экклс Р. (август 1994 г.). «Ментол и родственные охлаждающие соединения». Журнал фармации и фармакологии . 46 (8): 618–30. doi :10.1111/j.2042-7158.1994.tb03871.x. PMID  7529306. S2CID  20568911.
  23. ^ Чен Г.Л., Лэй М., Чжоу Л.П., Цзэн Б., Цзоу Ф (2016). «Борнеол является агонистом TRPM8, который увеличивает влажность поверхности глаза». ПЛОС ОДИН . 11 (7): e0158868. Бибкод : 2016PLoSO..1158868C. дои : 10.1371/journal.pone.0158868 . ПМЦ 4957794 . ПМИД  27448228. 
  24. ^ abc Патель Р., Гонсалвес Л., Ньюман Р., Цзян Ф.Л., Голдби А., Рив Дж. и др. (апрель 2014 г.). «Новый антагонист TRPM8 ослабляет холодовую гиперчувствительность после повреждения периферических нервов у крыс». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 349 (1): 47–55. дои : 10.1124/jpet.113.211243. PMID  24472724. S2CID  10407715.
  25. ^ ДеФалко Дж., Штайгер Д., Дурадо М., Эмерлинг Д., Данктон Массачусетс (декабрь 2010 г.). «5-бензилокситриптамин как антагонист TRPM8». Письма по биоорганической и медицинской химии . 20 (23): 7076–9. doi :10.1016/j.bmcl.2010.09.099. ПМИД  20965726.
  26. ^ ab Де Петрочеллис Л., Старович К., Мориелло А.С., Вивезе М., Орландо П., Ди Марзо В. (май 2007 г.). «Регуляция временных рецепторных потенциальных каналов меластатина типа 8 (TRPM8): влияние цАМФ, каннабиноидных рецепторов CB (1) и эндованиллоидов». Экспериментальные исследования клеток . 313 (9): 1911–1920. doi :10.1016/j.yexcr.2007.01.008. ПМИД  17428469.
  27. ^ abcde Де Петрочеллис Л., Веллани В., Скиано-Мориелло А., Марини П., Магерини ПК., Орландо П., Ди Марцо V (июнь 2008 г.). «Каннабиноиды растительного происхождения модулируют активность временных рецепторных потенциальных каналов анкирина типа 1 и меластатина типа 8». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 325 (3): 1007–1015. дои : 10.1124/jpet.107.134809. PMID  18354058. S2CID  5997192.
  28. ^ abcdefg Де Петрочеллис Л., Лигрести А., Мориелло А.С., Аллара М., Бизоньо Т., Петрозино С. и др. (август 2011 г.). «Влияние каннабиноидов и экстрактов каннабиса, обогащенных каннабиноидами, на каналы TRP и эндоканнабиноидные метаболические ферменты». Британский журнал фармакологии . 163 (7): 1479–1494. дои : 10.1111/j.1476-5381.2010.01166.x. ПМК 3165957 . ПМИД  21175579. 
  29. ^ Сикандар С., Патель Р., Патель С., Сикандер С., Беннетт Д.Л., Дикенсон А.Х. (сентябрь 2013 г.). «Гены, молекулы и пациенты - новые темы для руководства клиническими исследованиями боли». Европейский журнал фармакологии . 716 (1–3): 188–202. дои : 10.1016/j.ejphar.2013.01.069. ПМЦ 3793871 . ПМИД  23500200. 
  30. ^ Баутиста Д.М., Сименс Дж., Глейзер Дж.М., Цуруда П.Р., Басбаум А.И., Стаки CL и др. (июль 2007 г.). «Ментоловый рецептор TRPM8 является основным детектором холода окружающей среды». Природа . 448 (7150): 204–8. Бибкод : 2007Natur.448..204B. дои : 10.1038/nature05910. PMID  17538622. S2CID  4427901.
  31. ^ Дэниэлс Р.Л., МакКеми Д.Д. (август 2007 г.). «Мыши остались без внимания: комментарий к фенотипу TRPM8-нулевых значений». Молекулярная боль . 3 (1): 23. дои : 10.1186/1744-8069-3-23 . ЧВК 1988789 . ПМИД  17705869. 
  32. ^ Праудфут CJ, Гарри Э.М., Коттрелл Д.Ф., Рози Р., Андерсон Х., Робертсон округ Колумбия и др. (август 2006 г.). «Анальгезия, опосредованная рецептором холода TRPM8 при хронической нейропатической боли». Современная биология . 16 (16): 1591–605. дои : 10.1016/j.cub.2006.07.061 . hdl : 20.500.11820/40bf3f19-c65f-4ffe-a2a3-b6c30357701d . PMID  16920620. S2CID  18467791.
  33. ^ Колберн Р.В., Любин М.Л., Стоун DJ, Ван Ю, Лоуренс Д., Д'Андреа М.Р. и др. (май 2007 г.). «Ослабленная чувствительность к холоду у мышей с нулевым TRPM8». Нейрон . 54 (3): 379–86. дои : 10.1016/j.neuron.2007.04.017 . PMID  17481392. S2CID  17703702.
  34. ^ Лашингер Э.С., Стейгинга М.С., Хибл Дж.П., Леон Л.А., Гарднер С.Д., Нагилла Р. и др. (сентябрь 2008 г.). «AMTB, блокатор каналов TRPM8: данные о активности крыс при гиперактивном мочевом пузыре и синдроме болезненного мочевого пузыря». Американский журнал физиологии. Почечная физиология . 295 (3): Ф803-10. дои : 10.1152/ajprenal.90269.2008. ПМИД  18562636.
  35. ^ Мукерджи Г., Янгоу Ю., Коркоран С.Л., Селмер И.С., Смит Г.Д., Бенхэм К.Д. и др. (март 2006 г.). «Холодный и ментоловый рецептор TRPM8 при заболеваниях мочевого пузыря человека и клинические корреляции». БМК Урология . 6 :6. дои : 10.1186/1471-2490-6-6 . ПМЦ 1420318 . ПМИД  16519806. 
  36. ^ «Дендреон: борьба с раком, изменение жизни» . Корпорация Дендреон. 21 сентября 2005 г. Архивировано из оригинала 28 октября 2008 года . Проверено 31 октября 2008 г.
  37. ^ Чжан Л., Барритт Дж.Дж. (ноябрь 2004 г.). «Доказательства того, что TRPM8 является андроген-зависимым Ca2+-каналом, необходимым для выживания клеток рака простаты». Исследования рака . 64 (22): 8365–73. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-04-2146 . ПМИД  15548706.

дальнейшее чтение

Внешние ссылки

Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .