stringtranslate.com

синдром Вернера

Синдром Вернера (WS) или синдром Вернера , также известный как «взрослая прогерия », [1] представляет собой редкое аутосомно-рецессивное заболевание [2] , которое характеризуется появлением преждевременного старения . [3]

Синдром Вернера назван в честь немецкого учёного Отто Вернера . [4] Он выявил синдром преждевременного старения у четырех братьев и сестер, который он исследовал как предмет своей диссертации 1904 года. [5]

Глобальный уровень заболеваемости составляет менее 1 на 100 000 живорождений [6] (хотя заболеваемость в Японии и Сардинии выше: 1 на 20 000–40 000 и 1 на 50 000 соответственно). [7] [8] По состоянию на 2006 год было зарегистрировано 1300 случаев. [9] Больные обычно растут и развиваются нормально до полового созревания; средний возраст постановки диагноза составляет двадцать четыре года, что часто проявляется, когда не наблюдается подросткового скачка роста . [10] Самому младшему диагностированному человеку было шесть лет. [11] Средний и средний возраст смерти составляют 47–48 и 54 года соответственно. [12] Основными причинами смертности являются сердечно-сосудистые заболевания и рак. [9] [10]

Презентация

У пациентов с синдромом Вернера наблюдаются задержка роста, низкий рост, преждевременное поседение волос, алопеция (выпадение волос), морщины , преждевременное старение лиц с клювообразными носами , атрофия кожи (истощение) со склеродермоподобными поражениями , липодистрофия (потеря жировых тканей), аномальное отложение жира, приводящее к худобе ног и рук, а также тяжелым изъязвлениям вокруг ахиллова сухожилия и лодыжек (вокруг лодыжек). Другие симптомы включают изменение голоса (слабый, хриплый, высокий), атрофию половых желез , приводящую к снижению фертильности , двустороннюю катаракту (помутнение хрусталика), преждевременный атеросклероз (утолщение и потеря эластичности артерий), кальциноз (отложения кальция в крови). сосудов), атеросклероз (закупорка кровеносных сосудов), диабет 2 типа , остеопороз (потеря костной массы), телеангиэктазии и злокачественные новообразования . [6] [9] Распространенность редких видов рака, таких как менингиомы , увеличивается у людей с синдромом Вернера. [13]

Экспрессия генов

Изменения транскрипции генов , обнаруженные в клетках WS, поразительно похожи на те, которые наблюдаются при нормальном старении. [14] На уровне экспрессии генов дефицит белка WRN вызывает изменения в характере экспрессии генов , которые заметно напоминают изменения в нормальной пожилом возрасте. [15]

Диагностика и клинические симптомы

Мутация гена WRN , вызывающая синдром Вернера, является аутосомно-рецессивной, а это означает, что пострадавшие люди должны унаследовать копию гена от каждого родителя. У пациентов наблюдается быстрое преждевременное старение, начинающееся в молодом возрасте, обычно в возрасте около двадцати лет. [16] Диагноз ставится на основании шести основных симптомов: преждевременное поседение или выпадение волос, наличие двусторонней катаракты, атрофированная или уплотненная кожа, кальцификация мягких тканей, резкие черты лица и ненормальный высокий голос. [17] Пациенты, как правило, имеют невысокий рост из-за отсутствия подросткового скачка роста. У пациентов также наблюдается снижение фертильности. [18] Наиболее распространенным симптомом из шести является преждевременное поседение и выпадение волос. Это также, как правило, самый ранний наблюдаемый симптом: выпадение волос сначала происходит на коже головы и бровях. [18]

У пациентов с синдромом Вернера кожа часто выглядит блестящей и упругой, а также может быть тонкой или затвердевшей. [16] [18] Это происходит из-за атрофии подкожной клетчатки и фиброза дермы. [18] Со временем характерные черты лица могут стать более заметными из-за этих заболеваний кожи. Другие сопутствующие кожные заболевания включают язвы [18] , которые очень трудно лечить у пациентов с синдромом Вернера и частично вызваны снижением потенциала клеток кожи к репликации. [19]

Катаракта WS заметно отличается от катаракты нормального старения. Они связаны с проблемами задней коры хрусталика и субкапсулярных областей. Эти катаракты обычно поддаются лечению с помощью операции по удалению катаракты , которая должна восстановить нормальное зрение. [18]

Симптомы становятся очевидными в подростковом возрасте и в начале двадцатых годов и продолжают прогрессировать. Большинство пациентов доживают до пятидесяти лет. Наиболее распространенными причинами смерти людей являются сопутствующие заболевания и осложнения, особенно атеросклероз и рак. [16]

Сопутствующие заболевания

Пациенты с синдромом Вернера подвергаются повышенному риску развития ряда других заболеваний, многие из которых связаны со старением. Атеросклероз , утолщение стенок артерий из-за накопления холестерина, является одним из распространенных осложнений. [17] Хотя нормальный атеросклероз обычно поражает крупные артерии, чаще поражаются более мелкие артериолы. [20] Возможно, это связано с расстройствами нервной системы. Атрофия головного мозга имеется у 40% больных. [19] [17] Остеопороз , потеря минеральной плотности костной ткани, распространенная у женщин в постменопаузе, является еще одним распространенным симптомом. В отличие от обычного населения, уровень остеопороза особенно высок среди пациентов мужского пола. [19] Еще одним распространенным сопутствующим заболеванием является сахарный диабет . [17] Кожные язвы встречаются примерно у 75% пациентов, и их трудно лечить. Если кожные язвы сильно инфицированы или развивается гангрена , они часто требуют ампутации . В отличие от большинства других сопутствующих заболеваний и осложнений, эти язвы не связаны с нормальным старением. [19]

Пациенты также подвергаются повышенному риску развития рака, особенно злокачественной меланомы . [19] Саркомы мягких тканей являются наиболее распространенными типами рака. [18] Среди других типов рака кожи, других эпителиальных раков, таких как рак щитовидной железы и печени , МДС ( миелодиспластический синдром ) и ЗФГ ( злокачественная фиброзная гистиоцитома ). [19] Мутации в гене WRN , особенно однонуклеотидные полиморфизмы (SNP), связаны со многими видами рака и другими сопутствующими заболеваниями. WRN SNP коррелируют с такими видами рака, как саркомы и неходжкинские лимфомы, а также с диабетом и сердечно-сосудистыми проблемами, включая атеросклероз. [21]

Причины

Приблизительно 90% людей с синдромом Вернера имеют любую мутацию в гене WRN , единственном гене, который в настоящее время считается причиной синдрома Вернера. [11] [12] WRN , который находится на хромосоме 8 у человека, [22] кодирует белок WRNp, белок из 1432 аминокислот с центральным доменом, напоминающим членов геликаз RecQ . Хеликазы RecQ представляют собой особый тип геликаз, которые действуют в определенные моменты времени во время восстановления двухцепочечных разрывов ДНК, которые представляют собой форму повреждения ДНК , приводящую к разрыву обеих цепей ДНК. Таким образом, геликазы RecQ важны для поддержания стабильности ДНК, а потеря функции этих геликаз имеет важные последствия в развитии синдрома Вернера. [23] В дополнение к центральному домену имеются три экзонуклеазных домена на N-конце и C-концевой домен геликазы и рибонуклеазы D (HRDC) на C-конце . [24]

При нормальном функционировании ген WRN и связанный с ним белок (WRNp) важны для поддержания стабильности генома. [20] WRNp активен в раскручивании ДНК, что является этапом, необходимым для репарации ДНК и репликации ДНК . [3] [7] В частности, он играет важную роль в реагировании на сбои репликации, особенно двухцепочечные разрывы и остановку механизма репликации. [20] WRNp может реактивировать репликацию, предотвращая возникновение нежелательных процессов рекомбинации или способствуя рекомбинации, в зависимости от типа повреждения ДНК. Кроме того, WRNp физически взаимодействует или связывается с несколькими другими белками, которые участвуют в процессинге ДНК. [25] Например, когда WRNp связывается с RPA, стимулируется его хеликазная активность. WRNp также физически взаимодействует с p53 , геном-супрессором опухолей, который останавливает образование опухолей и прогрессирование рака, [26] который ингибирует экзонуклеазную активность WRNp. [27] Поскольку функция WRNp зависит от ДНК, она функциональна только тогда, когда локализована в ядре. [ нужна цитата ]


Процессы репарации ДНК

Обнаружение того, что белок WRN взаимодействует с ДНК-PKcs и белковым комплексом Ku , в сочетании с данными о том, что клетки с дефицитом WRN производят обширные делеции в местах соединения негомологичных концов ДНК, предполагает роль белка WRN в процессе репарации ДНК не -гомологическое соединение концов (NHEJ). [28] Белок WRN также физически взаимодействует с основным фактором NHEJ X4L4 ( комплекс XRCC4 - ДНК-лигаза 4 ). [29] X4L4 стимулирует активность экзонуклеазы WRN, что, вероятно, облегчает процессинг концов ДНК перед окончательным лигированием с помощью X4L4. [29]

Белок WRN, по-видимому, играет роль в разрешении промежуточных структур рекомбинации во время гомологичной рекомбинационной репарации (HRR) двухцепочечных разрывов ДНК. [28]

Белок WRN участвует в комплексе с белками RAD51 , RAD54, RAD54B и ATR в осуществлении стадии рекомбинации во время репарации межцепочечных поперечных связей ДНК . [30]

Были представлены доказательства того, что белок WRN играет непосредственную роль в восстановлении повреждений ДНК, вызванных метилированием . Этот процесс, вероятно, включает в себя геликазную и экзонуклеазную активности белка WRN, которые действуют вместе с ДНК-полимеразой бета при эксцизионной репарации длинных участков основания . [31]

Влияние на структуру и функцию клеток

Все мутации, вызывающие синдром Вернера, происходят в участках гена, кодирующих белок, а не в некодирующих участках. [32] Существует 35 различных известных мутаций WRN , которые соответствуют стоп-кодонам , вставкам или делециям , которые приводят к мутации сдвига рамки считывания . [27] Эти мутации могут иметь ряд эффектов. Они могут снизить стабильность транскрибируемой информационной РНК (мРНК), что увеличивает скорость их деградации. Чем меньше мРНК, тем меньше ее доступно для трансляции в белок WRNp. Мутации также могут приводить к укорочению (укорочению) белка WRNp, что приводит к потере его сигнальной последовательности ядерной локализации , поэтому он больше не транспортируется в ядро, где он взаимодействует с ДНК. Это приводит к снижению репарации ДНК. [32] Более того, мутированные белки с большей вероятностью подвергаются деградации, чем нормальный WRNp. [7] Помимо возникновения дефектов в репарации ДНК, его аберрантная ассоциация с р53 подавляет функцию р53, что приводит к снижению p53-зависимого апоптоза и увеличению выживаемости этих дисфункциональных клеток. [33] Клетки пораженных людей также имеют уменьшенную продолжительность жизни в культуре , [34] имеют больше хромосомных разрывов и транслокаций [35] и имеют обширные делеции. [36]

Пациенты с синдромом Вернера теряют активность геликазы RecQ в белке WRN из-за потери его С-концевой области, но механизм, посредством которого это происходит, неясен. Потеря активности геликазы может иметь далеко идущие последствия с точки зрения стабильности клеток и мутаций. Одним из примеров этих последствий являются теломеры . Считается, что активность WRN-хеликазы важна не только для репарации и рекомбинации ДНК, но также для поддержания длины и стабильности теломер. Таким образом, WRN-хеликаза важна для предотвращения катастрофической потери теломер во время репликации ДНК. [37] В нормальной клетке теломеры (концы хромосом) многократно укорачиваются в течение клеточного цикла , что может препятствовать делению и размножению клетки. Этому событию может противодействовать теломераза — фермент, который удлиняет концы хромосом путем копирования теломер и синтеза идентичного, но нового конца, который можно добавить к существующей хромосоме. [38] Однако у пациентов с синдромом Вернера часто наблюдается ускоренное укорочение теломер, что указывает на то, что может существовать связь между потерей активности WRN-хеликазы и нестабильностью теломер и клеток. Хотя данные показывают, что дисфункция теломер связана с преждевременным старением при СВ, еще предстоит определить, является ли она фактической причиной геномной нестабильности, наблюдаемой в клетках, и высокого уровня рака у пациентов с СВ. [37]

Без белка WRN переплетенные пути восстановления ДНК и поддержания теломер не могут подавить рак и симптомы старения, наблюдаемые у пациентов с WS. Такие события, как быстрое укорочение теломер, приводят к тому, что клетки синдрома Вернера демонстрируют низкую реакцию на общий клеточный стресс. Помимо дисфункции теломер, избыточная экспрессия онкогенов и окисление могут вызывать этот тип ответа. Высокий стресс вызывает синергетический эффект: клетки WS становятся еще более чувствительными к агентам, увеличивающим клеточный стресс, и агентам, повреждающим ДНК. В результате клетки WS демонстрируют резкое сокращение репликативной продолжительности жизни и преждевременно вступают в стадию старения. Накопление этих поврежденных клеток из-за укорочения теломер в течение многих лет может указывать на то, почему симптомы синдрома Вернера появляются только после того, как человеку исполнится около двадцати лет. [39]

Защита ДНК от окислительного повреждения

Было обнаружено, что белок WRN играет особую роль в предотвращении или восстановлении повреждений ДНК, возникающих в результате хронического окислительного стресса , особенно в медленно реплицирующихся клетках. [40] Это открытие предполагает, что WRN может играть важную роль в борьбе с окислительным повреждением ДНК, которое лежит в основе нормального старения [40] (см. Теорию старения, связанную с повреждением ДНК ).

Диагностика

Уход

Лекарство от синдрома Вернера еще не найдено. Его часто лечат путем лечения сопутствующих заболеваний и облегчения симптомов для улучшения качества жизни. Язвы кожи, сопровождающие WS, можно лечить несколькими способами, в зависимости от тяжести. Местные методы лечения можно использовать при небольших язвах, но они не эффективны для предотвращения возникновения новых язв. В наиболее тяжелых случаях может потребоваться операция по имплантации кожного трансплантата или, при необходимости, ампутация конечности. Заболевания, обычно связанные с синдромом Вернера, такие как диабет и рак, лечатся в основном так же, как и у людей, не страдающих синдромом Вернера. Изменение диеты и физических упражнений может помочь предотвратить и контролировать атеросклероз, а регулярные обследования на рак могут позволить раннее выявление рака. [41]

Имеются данные, свидетельствующие о том, что цитокин -супрессирующий противовоспалительный препарат SB203580 может быть возможным терапевтическим вариантом для пациентов с синдромом Вернера. Этот препарат нацелен на сигнальный путь p38 , который может активироваться в результате геномной нестабильности и остановки репликационных вилок, которые являются характерными мутациями при WS. Эта активация р38 может играть роль в начале преждевременного старения клеток, старения кожи, катаракты и поседения волос. Путь p38 также участвует в воспалительной реакции, вызывающей атеросклероз, диабет и остеопороз, которые связаны с синдромом Вернера. Было показано, что этот препарат возвращает старые характеристики молодых клеток WS к тем, которые наблюдаются в нормальных молодых клетках, и увеличивает продолжительность жизни клеток WS in vitro . SB203580 находится на стадии клинических испытаний, и такие же результаты еще не наблюдались in vivo . [42]

В 2010 году на модели заболевания на генетически модифицированных мышах было обнаружено, что добавки витамина С обращают вспять преждевременное старение и некоторые тканевые дисфункции. Добавки витамина С также нормализовали некоторые молекулярные маркеры, связанные с возрастом, такие как повышенные уровни транскрипционного фактора NF-κB . Кроме того, он снижает активность генов, активируемых при синдроме Вернера у человека, и увеличивает активность генов, участвующих в восстановлении тканей. Предполагается, что добавление витамина С полезно при лечении синдрома Вернера у человека, хотя не было обнаружено никаких доказательств антивозрастной активности у немутантных мышей. [43] Как правило, лечение доступно только для лечения симптомов или осложнений, а не для самого заболевания. [44]

История

Отто Вернер был первым, кто наблюдал синдром Вернера в 1904 году в рамках своего диссертационного исследования. Будучи немецким офтальмологом , Вернер описал несколько особенностей, напоминающих прогерию, и ювенильную катаракту у многих своих пациентов. Он заметил эти симптомы, в частности, в семье с четырьмя последовательными детьми, у которых все признаки синдрома проявлялись примерно в одном возрасте. Он предположил, что причина генетическая, хотя большинство его доказательств были клиническими. Между 1934 и 1941 годами два терапевта из Нью-Йорка, Оппенгеймер и Кугель, придумали термин «синдром Вернера», вызвав волну интереса и исследований этого заболевания. [19] За это время Агатсон и Гартнер предположили возможную связь между синдромом Вернера и раком. Однако только в 1966 году было достигнуто общее мнение об аутосомно-рецессивном типе наследования синдрома. К 1981 году генетики обнаружили ген WRN на хромосоме 8, что привело к его клонированию в 1996 году. Это клонирование WRN имело важное значение, поскольку оно показало, что предсказанный белок WRN был создан из семейства ДНК- хеликаз . [19] До 1996 года синдром Вернера считался моделью ускоренного старения. С момента открытия гена стало ясно, что преждевременное старение, проявляющееся при синдроме Вернера, на клеточном уровне отличается от нормального старения. Роль WRN в репарации ДНК, а также его экзонуклеазная и хеликазная активность в последние годы были предметом многих исследований. [20]

С момента первоначального открытия в 1904 году было зарегистрировано еще несколько случаев синдрома Вернера. Многие из этих случаев произошли в Японии, где эффект основателя привел к более высокому уровню заболеваемости, чем в других группах населения. [ нужна цитата ] Частота заболеваемости синдромом Вернера в Японии составляет примерно 1 случай на 100 тысяч человек (1:100 000), что сильно контрастирует с уровнем заболеваемости в остальном мире, который составляет от 1:1 000 000 до 1: 10 000 000. Эффект основателя также очевиден на Сардинии, где было зарегистрировано 18 случаев синдрома Вернера. [17]

В популярной культуре

Во франшизе Metal Gear несколько персонажей визуально страдают от синдрома Вернера. Первый персонаж — Солид Снейк , который страдает от стремительного старения, несмотря на то, что он молодой человек. Когда ему исполнилось 40 лет, на вид ему было около 70 лет. Выясняется, что это побочный эффект генетически модифицированного «ребенка из пробирки», специально созданного как клон Биг Босса (Metal Gear) . Генетический код Солида Снейка был намеренно изменен, чтобы заставить его быстро стареть и преждевременно умереть, чтобы гарантировать, что он не сможет нарумяниться против могущественного Теневого правительства (теория заговора) под названием «Патриоты». Генетический материал Биг Босса также был использован для создания двух других детей, которых назвали Ликвид Снейк и Солидус Снейк. Ликвид Снейк — главный антагонист франшизы 1998 года Metal Gear Solid (видеоигра 1998 года) . Хотя он визуально не страдает от последствий синдрома Вернера, ему вводят наномашинный вирус под названием «FOXDIE», который в течение достаточно длительного периода времени вызывает быстрое старение и преждевременную смерть жертвы. Однако FOXDIE заставляет Ликвида Снейка страдать от сердечного приступа со смертельным исходом, прежде чем он сможет прожить достаточно долго, чтобы увидеть очевидные последствия синдрома Вернера. Солидус Снейк, которому никогда не вводили инъекцию FOXDIE, стареет естественным путем и появляется как мужчина средних лет в своем единственном появлении в сиквеле Metal Gear Solid 2: Sons of Liberty .

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Джеймс, Уильям; Бергер, Тимоти; Элстон, Дирк (2005). Болезни кожи Эндрюса: клиническая дерматология . (10-е изд.). Сондерс. ISBN  0-7216-2921-0 .
  2. ^ Норбноп, Пхатчара (август 2014 г.). «Мутация ZRS 406A>G у пациентов с гипоплазией большеберцовой кости, полидактилией и трехфаланговыми первыми пальцами». Журнал генетики человека . 59 (8): 467–470. дои : 10.1038/jhg.2014.50 . PMID  24965254. S2CID  21552381.
  3. ^ ab Grey MD, Shen JC, Kamath-Loeb AS, Blank A, Sopher BL, Martin GM, Oshima J, Loeb LA (1997). «Белок синдрома Вернера представляет собой ДНК-геликазу». Нат. Жене . 17 (1): 100–3. дои : 10.1038/ng0997-100. PMID  9288107. S2CID  20587915.
  4. ^ Synd/892 в Who Named It?
  5. ^ Вернер, Отто (1985). «О катаракте в сочетании со склеродермией». Синдром Вернера и старение человека . Достижения экспериментальной медицины и биологии. Том. 190. стр. 1–14. дои : 10.1007/978-1-4684-7853-2_1. ISBN 978-1-4684-7855-6. ПМИД  3909762.
  6. ^ ab Hasty P, Campisi J, Hoeijmakers J, van Steeg H, Vijg J (2003). «Старение и поддержание генома: уроки мыши?». Наука . 299 (5611): 1355–9. дои : 10.1126/science.1079161. PMID  12610296. S2CID  840477.
  7. ^ abc «Синдром Вернера». Домашний справочник по генетике . Проверено 18 марта 2013 г.
  8. ^ Масала М.В., Скапатиччи С., Оливьери С., Пиродда С., Монтесу М.А., Куккуру М.А., Прунедду С., Данезино С., Черимеле Д. (2007). «Эпидемиология и клинические аспекты синдрома Вернера на Северной Сардинии: описание кластера». Эур Дж Дерматол . 17 (3): 213–6. doi :10.1684/ejd.2007.0155 (неактивен 31 января 2024 г.). ПМИД  17478382.{{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на январь 2024 г. ( ссылка )
  9. ^ abc Наварро CL, Кау П, Леви Н (2006). «Молекулярные основы прогероидных синдромов». Хм. Мол. Жене . 15 Спецификация № 2: R151–61. дои : 10.1093/hmg/ddl214 . ПМИД  16987878.
  10. ^ ab Эпштейн CJ, Мартин Г.М., Шульц А.Л., Мотульский А.Г. (1966). «Синдром Вернера: обзор его симптоматики, естественного течения, патологических особенностей, генетики и связи с естественным процессом старения». Медицина (Балтимор) . 45 (3): 177–221. дои : 10.1097/00005792-196605000-00001 . ПМИД  5327241.
  11. ^ аб Осима Дж., Мартин Г.М., Хисама Ф.М. (февраль 2012 г.) [1993–]. «Синдром Вернера». В Pagon RA, Bird TD, Dolan CR и др. (ред.). Джин Обзоры . Сиэтл, Вашингтон: Вашингтонский университет, Сиэтл. ПМИД  20301687. НБК1514.
  12. ^ аб Осима Дж., Мартин ГМ, Хисама FM. Синдром Вернера. 2 декабря 2002 г. [Обновлено 13 декабря 2012 г.]. В: Пагон Р.А., Берд Т.Д., Долан Ч.Р. и др., редакторы. GeneReviews [Интернет]. Сиэтл (Вашингтон): Вашингтонский университет, Сиэтл; 1993-. Доступно по адресу: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1514/.
  13. ^ Гото М., Миллер Р.В., Исикава Ю., Сугано Х. (1996). «Превышение редких видов рака при синдроме Вернера (прогерия взрослых)». Эпидемиол рака. Биомаркеры Пред . 5 (4): 239–46. ПМИД  8722214.
  14. ^ Кинг К.Дж., Мэй А., Кёлвраа С., Бор В.А. (2003). «Профиль экспрессии генов при синдроме Вернера очень похож на профиль нормального старения». Учеб. Натл. акад. наук. США . 100 (21): 12259–64. Бибкод : 2003PNAS..10012259K. дои : 10.1073/pnas.2130723100 . ПМК 218746 . ПМИД  14527998. 
  15. ^ Кинг К., Крото Д.Л., Бор В.А. (2009). «Синдром Вернера напоминает нормальное старение». Клеточный цикл . 8 (15): 2319–2323. дои : 10.4161/cc.8.15.9148. ПМЦ 4172458 . ПМИД  19633413. 
  16. ^ abc "Домашний справочник по генетике". Национальная медицинская библиотека США.
  17. ^ abcde Coppedè, Фабио (август 2013 г.). «Эпидемиология преждевременного старения и связанных с ним сопутствующих заболеваний». Клинические вмешательства в старение . 8 : 1023–32. дои : 10.2147/CIA.S37213 . ПМК 3760297 . ПМИД  24019745. 
  18. ^ abcdefg Monnat RJ (2010). «Хеликазы RECQ человека: роль в метаболизме ДНК, мутагенезе и биологии рака». Семин. Рак Биол . 20 (5): 329–39. doi :10.1016/j.semcancer.2010.10.002. ПМК 3040982 . ПМИД  20934517. 
  19. ^ abcdefgh Гото, Макото (2004). Клинические аспекты синдрома Вернера: его естественная история и генетика заболевания . Eurekah.com и издательство Kluwer Academic/Plenum Publishing. п. 1.
  20. ^ abcd Чен Л., Хуан С., Ли Л., Давалос А., Шистл Р.Х., Камписи Дж., Осима Дж. (2003). «WRN, белок, дефицитный при синдроме Вернера, играет решающую структурную роль в оптимизации восстановления ДНК». Стареющая клетка . 2 (4): 191–9. дои : 10.1046/j.1474-9728.2003.00052.x. PMID  12934712. S2CID  25838286.
  21. ^ Росси М.Л., Гош А.К., Бор В.А. (март 2010 г.). «Роль белка синдрома Вернера в защите целостности генома». Восстановление ДНК (Амст.) . 9 (3): 331–44. дои : 10.1016/j.dnarep.2009.12.011. ПМЦ 2827637 . ПМИД  20075015. 
  22. ^ Гото М., Рубинштейн М., Вебер Дж., Вудс К., Драйна Д. (февраль 1992 г.). «Генетическая связь синдрома Вернера с пятью маркерами на хромосоме 8». Природа . 355 (6362): 735–8. Бибкод : 1992Natur.355..735G. дои : 10.1038/355735a0. PMID  1741060. S2CID  4241791.
  23. ^ Бернштейн К.А., Ганглофф С., Ротштейн Р. (2010). «ДНК-хеликазы RecQ в репарации ДНК». Анну. Преподобный Жене . 44 : 393–417. doi : 10.1146/annurev-genet-102209-163602. ПМК 4038414 . ПМИД  21047263. 
  24. ^ Чен Л., Осима Дж (2002). «Синдром Вернера». Дж. Биомед. Биотехнология . 2 (2): 46–54. дои : 10.1155/S1110724302201011 . ПМК 153784 . ПМИД  12488583. 
  25. ^ Пикьерри П., Аммаззалорсо Ф., Биньями М., Франчитто А. (март 2011 г.). «Белок синдрома Вернера: связь реакции контрольной точки репликации со стабильностью генома». Старение . 3 (3): 311–8. дои : 10.18632/aging.100293. ПМК 3091524 . ПМИД  21389352. 
  26. ^ Харрис CC (1996). «Структура и функция гена-супрессора опухоли р53: ключ к выбору рациональных стратегий лечения рака». Дж. Натл. Онкологический институт . 88 (20): 1442–55. дои : 10.1093/jnci/88.20.1442 . ПМИД  8841019.
  27. ^ аб Опреско PL, Ченг WH, фон Коббе C, Харриган JA, Бор VA (2003). «Синдром Вернера и функция белка Вернера; что они могут рассказать нам о процессе молекулярного старения». Канцерогенез . 24 (5): 791–802. дои : 10.1093/carcin/bgg034 . ПМИД  12771022.
  28. ^ Аб Томпсон Л.Х., Шильд Д. (2002). «Рекомбинационная репарация ДНК и болезни человека». Мутат. Рез . 509 (1–2): 49–78. дои : 10.1016/s0027-5107(02)00224-5. ПМИД  12427531.
  29. ^ аб Кусумото Р., Давут Л., Маркетти С., Ван Ли Дж., Виндигни А., Рамсден Д., Бор В.А. (2008). «Белок Вернера взаимодействует с комплексом XRCC4-ДНК-лигаза IV при конечном процессинге». Биохимия . 47 (28): 7548–56. дои : 10.1021/bi702325t. ПМК 2572716 . ПМИД  18558713. 
  30. ^ Оттерлей М., Брюхайм П., Ан Б., Буссен В., Кармакар П., Бейнтон К., Бор В.А. (2006). «Белок синдрома Вернера участвует в комплексе с RAD51, RAD54, RAD54B и ATR в ответ на остановку репликации, вызванную ICL» (PDF) . Дж. Клеточная наука . 119 (Часть 24): 5137–46. дои : 10.1242/jcs.03291. PMID  17118963. S2CID  28357205.
  31. ^ Харриган Дж.А., Уилсон Д.М., Прасад Р., Опреско П.Л., Бек Г., Мэй А., Уилсон Ш., Бор В.А. (2006). «Белок синдрома Вернера участвует в восстановлении фрагментов оснований и взаимодействует с ДНК-полимеразой бета». Нуклеиновые кислоты Рез . 34 (2): 745–54. дои : 10.1093/nar/gkj475. ПМЦ 1356534 . ПМИД  16449207. 
  32. ^ ab Хуан С., Ли Л., Хансон Н.Б., Ленартс С., Хен Х., Пут М., Рубин К.Д., Чен Д.Ф., Ян CC, Джух Х., Дорн Т., Шпигель Р., Орал Э.А., Абид М., Баттисти С., Луччи-Кордиско Э, Нери Дж., Стид Э.Х., Кидд А., Айсли В., Шоуолтер Д., Виттоне Дж.Л., Константинов А., Ринг Дж., Мейер П., Венгер С.Л., фон Хербей А., Воллина У., Шуэльке М., Хуизенга Ч.Р., Лейстриц Д.Ф., Мартин Г.М. , Миан И.С., Осима Дж (2006). «Спектр мутаций WRN у пациентов с синдромом Вернера». Хм. Мутат . 27 (6): 558–67. дои : 10.1002/humu.20337. ПМК 1868417 . ПМИД  16673358. 
  33. ^ Спилларе Э.А., Роблес А.И., Ван XW, Шен Дж.К., Ю.С.Э., Шелленберг Г.Д., Харрис CC (1999). «p53-опосредованный апоптоз ослаблен в клетках синдрома Вернера». Генс Дев . 13 (11): 1355–60. дои : 10.1101/gad.13.11.1355. ПМК 316776 . ПМИД  10364153. 
  34. ^ Мартин GM, Спраг, Калифорния, Эпштейн CJ (1970). «Репликативная продолжительность жизни культивируемых клеток человека. Влияние возраста, ткани и генотипа донора». Лаб. Вкладывать деньги . 23 (1): 86–92. ПМИД  5431223.
  35. ^ Солк Д., Ау К., Хён Х., Мартин Г.М. (1981). «Цитогенетика культивированных фибробластов кожи при синдроме Вернера: пестрый транслокационный мозаицизм». Цитогенет. Клеточная генетика . 30 (2): 92–107. дои : 10.1159/000131596. ПМИД  7273860.
  36. ^ Фукучи К., Мартин Г.М., Моннат Р.Дж. (1989). «Мутаторный фенотип синдрома Вернера характеризуется обширными делециями». Учеб. Натл. акад. наук. США . 86 (15): 5893–7. Бибкод : 1989PNAS...86.5893F. дои : 10.1073/pnas.86.15.5893 . ПМК 297737 . ПМИД  2762303. 
  37. ^ ab Crabbe L, Jauch A, Naeger CM, Holtgreve-Grez H, Karlseder J (2007). «Дисфункция теломер как причина геномной нестабильности при синдроме Вернера». Учеб. Натл. акад. наук. США . 104 (7): 2205–10. Бибкод : 2007PNAS..104.2205C. дои : 10.1073/pnas.0609410104 . JSTOR  25426449. PMC 1794219 . ПМИД  17284601. 
  38. ^ Чан С.Р., Блэкберн Э.Х. (2004). «Теломеры и теломераза». Филос. Пер. Р. Сок. Лонд. Б Биол. Наука . 359 (1441): 109–21. дои : 10.1098/rstb.2003.1370. ПМК 1693310 . ПМИД  15065663. 
  39. ^ Мултани А.С., Чанг С. (2006). «WRN на теломерах: последствия старения и рака». Дж. Клеточная наука . 120 (Часть 5): 713–21. дои : 10.1242/jcs.03397. PMID  17314245. S2CID  6734884.
  40. ^ аб Секели А.М., Блейхерт Ф., Нюманн А., Ван Комен С., Манасанч Э., Бен Наср А., Ханаан А., Вайсман С.М. (2005). «Белок Вернера защищает непролиферирующие клетки от окислительного повреждения ДНК». Мол. Клетка. Биол . 25 (23): 10492–506. дои : 10.1128/MCB.25.23.10492-10506.2005. ПМК 1291253 . ПМИД  16287861. 
  41. ^ «Синдром Вернера: лечение». Информационная база данных Прогерии . Проверено 12 апреля 2014 г.
  42. ^ Дэвис Т., Киплинг Д. (2006). «Синдром Вернера как пример воспалительного старения: возможные терапевтические возможности прогероидного синдрома?». Омоложение Рес . 9 (3): 402–7. дои : 10.1089/rej.2006.9.402. ПМИД  16859481.
  43. ^ Массип Л., Гаранд С., Паке Э.Р., Коггер В.К., О'Рейли Дж.Н., Творек Л., Хатерелл А., Тейлор К.Г., Торин Э., Захрадка П., Ле Кутер Д.Г., Лебель М. (9 сентября 2009 г.). «Витамин С восстанавливает здоровое старение на мышиной модели синдрома Вернера». ФАСЕБ Дж . 24 (1): 158–72. дои : 10.1096/fj.09-137133 . ПМЦ 3712979 . ПМИД  19741171. 
  44. ↑ Коппеде F (5 августа 2013 г.). «Эпидемиология преждевременного старения и связанных с ним сопутствующих заболеваний». Клин Интервальное старение . 8 : 1023–32. дои : 10.2147/CIA.S37213 . ПМК 3760297 . ПМИД  24019745. 

Внешние ссылки

В эту статью включен текст, являющийся общественным достоянием, из Национальной медицинской библиотеки США.