Антагонист минералокортикоидных рецепторов ( MRA или MCRA ) [1] или антагонист альдостерона представляет собой диуретический препарат , который противодействует действию альдостерона на минералокортикоидные рецепторы . Эта группа препаратов часто используется в качестве дополнительной терапии в сочетании с другими препаратами для лечения хронической сердечной недостаточности . Спиронолактон , первый представитель этого класса, также используется для лечения гиперальдостеронизма (включая синдром Конна ) и женского гирсутизма (из-за дополнительного антиандрогенного действия). Большинство антиминералокортикоидов, включая спиронолактон , являются стероидными спиролактонами . Финеренон – нестероидный антиминералокортикоид.
Антагонисты минералокортикоидных рецепторов представляют собой диуретики , действующие преимущественно на почки . Они уменьшают реабсорбцию натрия , что приводит к усилению выведения воды почками . [2] Регулируя выведение воды, антагонисты минералокортикоидных рецепторов снижают кровяное давление и уменьшают количество жидкости вокруг сердца , что может быть очень полезно при некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях . [3] Антагонисты минералокортикоидных рецепторов использовались при многих клинических состояниях сердечно-сосудистой системы . Он оказался полезным при таких заболеваниях, как первичный альдостеронизм , первичная и резистентная гипертония , сердечная недостаточность и хроническое заболевание почек . [2] Их часто используют с другими лекарствами, такими как ингибиторы АПФ или бета-блокаторы . [4]
Учащенное мочеиспускание является часто встречающимся побочным эффектом, особенно на начальном этапе после начала лечения; это в основном преходящее явление и имеет тенденцию уменьшаться при длительном лечении. Общие побочные эффекты антиминералокортикоидных препаратов включают тошноту и рвоту, спазмы желудка и диарею. [4] Возможна клинически значимая гиперкалиемия , поэтому необходим периодический контроль уровня калия в сыворотке. Патофизиология гиперкалиемии заключается в том, что антиминералокортикоидные препараты снижают экскрецию калия ( К) .
Альдостерон — минералокортикоид, синтезируемый в надпочечниках . [5] Когда альдостерон секретируется надпочечниками , он связывается с рецептором минералокортикоида в клетках почечных канальцев и образует комплекс. [6] Этот комплекс усиливает транскрипцию определенных сегментов ДНК в ядре , что приводит к образованию двух белковых переносчиков: Na+/K+ АТФазного насоса на базолатеральной мембране и Na+ канала , называемого ENaC, расположенного на апикальной мембране клеток почечных канальцев . [6] Эти белки- переносчики увеличивают реабсорбцию натрия и экскрецию калия в дистальных канальцах и собирательных трубочках почек . Это помогает организму поддерживать нормальный объём и электролитный баланс , повышая кровяное давление .
Антагонисты минералокортикоидных рецепторов уменьшают эффект альдостерона путем связывания с минералокортикоидными рецепторами, ингибирующими альдостерон . Это приводит к повышению уровня калия в сыворотке и увеличению экскреции натрия, что приводит к уменьшению количества жидкости в организме и снижению артериального давления . [5]
При сравнении фармакокинетических свойств спиронолактона и эплеренона становится ясно, что эти два препарата различаются. Спиронолактон имеет более короткий период полувыведения (t1/2 = 1,3–1,4 часа), чем эплеренон (t1/2 = 4–6 часов). Эплеренон подвергается быстрому метаболизму в печени до неактивных метаболитов (t1/2 = 4–6 часов). Однако спиронолактон метаболизируется до трех активных метаболитов , которые придают ему пролонгированную активность (13,8–16,5 часов). Спиронолактон имеет длительный период полувыведения и 47–51% выводится через почки . Поэтому пациентам с хронической болезнью почек требуется тщательный контроль при приеме препарата. Спиронолактон выводится также с калом (35-41%). Выведение эплеренона составляет 67% через почки и 32% через кал. Информация о выведении играет решающую роль при определении соответствующих доз для пациентов с нарушением функции почек и/или печени. Очень важно корректировать дозы для пациентов с нарушением функции почек , поскольку, если у них не получается вывести препарат через почки, он может накапливаться в организме, вызывая высокую концентрацию калия в крови. [5]
Спиронолактон и эплеренон конкурентно блокируют связывание альдостерона с минералокортикоидными рецепторами и препятствуют реабсорбции ионов натрия и хлорида. Активность антагонистов минералокортикоидов зависит от наличия γ-лактонового кольца в положении С-17. Положение С-7 также важно для активности, поскольку заместители там стерически препятствуют взаимодействию незамещенных С-7 агонистов , таких как альдостерон . [7]
Эплеренон — новый препарат, разработанный как аналог спиронолактона с уменьшенными побочными эффектами. Помимо γ-лактонового кольца и заместителя при С-7, эплеренон имеет 9α,11α- эпоксидную группу . Считается, что эта группа является причиной того, что эплеренон имеет в 20-40 раз более низкое сродство к минералокортикоидным рецепторам, чем спиронолактон . [7]
Несмотря на нестероидную природу фиренона , которая обуславливает другой профиль липофильности и полярности этого соединения, сродство фиренона к минералокортикоидным рецепторам равно сродству спиронолактона и в 500 раз выше, чем у эплеренона , что указывает на то, что стероидный основной компонент большинства антиминералокортикоидов не является существенным. на сродство к минералокортикоидным рецепторам. [8]
Основной целью идентификации первых антагонистов альдостерона, произошедшей в 1950-е годы, было выявление ингибиторов активности альдостерона . В те времена основным применением альдостерона признавалось регулирование почечного натрия и выведение калия . [8]
Ганс Селье , венгерско-канадский эндокринолог, изучал воздействие антагонистов альдостерона на крыс и обнаружил, что применение одного из первых антагонистов альдостерона, спиронолактона , защищало их от индуцированного альдостероном сердечного некроза . В том же 1959 году спиронолактон был запущен в продажу как калийсберегающий диуретик . Спустя годы стало ясно, что антагонисты альдостерона ингибируют специфический белок -рецептор . Этот белок имеет высокое сродство к альдостерону , а также к кортизолу у людей и кортикостерону у мышей и крыс . По этой причине антагонисты альдостерона получили название антагонисты минералокортикоидных рецепторов. [8]
Когда дело дошло до исследований и разработок антагонистов минералокортикоидных рецепторов, в фармацевтической промышленности произошли три основные волны : Первая волна произошла в лабораториях Searle . Вскоре после очистки альдостерона эта компания определила стероидный спиронолактон как первый антиминералокортикоид. Вторая волна была посвящена открытию гораздо более специфических стероидных антиминералокортикоидов. Основными активными компаниями были Searle , Ciba-Geigy , Roussel Uclaf и Schering AG . [8]
Примерно через 50 лет после работы Селье несколько фармацевтических компаний начали программы разработки лекарств . Их цель состояла в том, чтобы открыть новые нестероидные антагонисты минералокортикоидных рецепторов для использования в качестве эффективных и безопасных препаратов с четко определенной фармакодинамикой и фармакокинетикой . Их целью было использовать этих кандидатов для лечения широкого спектра заболеваний. По сути, это была третья волна. Все первые антагонисты минералокортикоидных рецепторов были обнаружены и идентифицированы в ходе экспериментов in vivo , тогда как идентификация новых нестероидных антагонистов минералокортикоидных рецепторов была проведена с помощью высокопроизводительного скрининга миллионов химических соединений в различных фармацевтических компаниях. [8]
К представителям этого класса, используемым в клинической практике, относятся:
Некоторые препараты также обладают антиминералокортикоидным действием, вторичным по отношению к основному механизму действия. Примеры включают прогестерон , дроспиренон , гестоден и бенидипин . [9]