Дезоцин , продаваемый под торговой маркой Далган , является атипичным опиоидным анальгетиком , который используется для лечения боли . [1] [2] Он используется путем внутривенной инфузии и внутримышечной инъекции . [1] [2]
Дезоцин является модулятором опиоидных рецепторов , действующим как частичный агонист μ- и κ-опиоидных рецепторов . [2] Это предвзятый агонист μ -опиоидных рецепторов. [3] [4] Препарат имеет схожий профиль эффектов с родственными опиоидами, действующими на μ-опиоидные рецепторы, включая анальгезию и эйфорию . [2] [5] Однако, в отличие от других опиоидов, действующих на κ-опиоидные рецепторы, дезоцин не вызывает побочных эффектов, таких как дисфория или галлюцинации, при любой терапевтически используемой дозе. [6]
Дезоцин был впервые синтезирован в 1970 году. [7] Он был представлен для медицинского применения в Соединенных Штатах в 1986 году, но не продавался в других странах. [2] [8] Дезоцин был прекращен в Соединенных Штатах в 2011 году без указания официальной причины. [2] Тем не менее, он стал одним из наиболее широко используемых анальгетиков в Китае . [2] В свете опиоидной эпидемии дезоцин пережил всплеск использования и интереса. [2]
Дезоцин обычно вводят внутривенно (как далган) для облегчения послеоперационной боли у пациентов. [1] Его также можно вводить внутримышечно и вводить однократно, а не непрерывно. Его часто вводят пациентам после лапароскопии в качестве альтернативы фентанилу . Дезоцин обладает мощным анальгезирующим действием и сопоставимой или большей обезболивающей способностью, чем морфин , кодеин и петидин (меперидин). [9] [10] Он более эффективен, чем пентазоцин , но вызывает относительно большее угнетение дыхания, чем пентазоцин. [11] Дезоцин является полезным препаратом для лечения боли, [1] но побочные эффекты , такие как головокружение, ограничивают его клиническое применение, [12] и он может вызывать синдром отмены опиоидов у пациентов, уже зависимых от других опиоидов . [13] Из-за своей высокой эффективности дезоцин часто вводят в базовой дозе 0,1 мг/кг. Угнетение дыхания , побочный эффект дезоцина, достигает максимума при дозе от 0,3 до 0,4 мг/кг.
Побочные эффекты при более низких дозах включают легкий желудочно-кишечный дискомфорт и головокружение. Поскольку декозин имеет смешанные агонистические/антагонистические эффекты на опиоидных рецепторах , он имеет более низкий потенциал зависимости , чем чисто агонистические опиоиды. Поэтому его можно назначать в малых дозах в течение длительного периода времени, не вызывая у пациентов развития и поддержания зависимости . Его эффективность как анальгетика зависит от дозы; однако он демонстрирует максимальный эффект при индуцированной респираторной депрессии при 0,3–0,4 мг/кг.
Дезоцин действует как модулятор рецепторов опиоидов . [2] Он является специфически смешанным агонистом-антагонистом или частичным агонистом μ- и κ-опиоидных рецепторов . [ 2] [15] [16] [17] Он является предвзятым агонистом μ-опиоидного рецептора и активирует сигнальный путь G-белка , но не путь β-аррестина . [3] [4] Это может объяснять некоторые уникальные и нетипичные фармакологические свойства дезоцина. [3] [4] Сродство связывания дезоцина варьируется в зависимости от опиоидного рецептора, при этом препарат имеет самое высокое сродство к μ-опиоидному рецептору, промежуточное сродство к κ-опиоидному рецептору и самое низкое сродство к δ-опиоидному рецептору . [2] В дополнение к своей опиоидной активности, было обнаружено, что дезоцин действует как ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина (SNRI), со значениями pIC 50 5,86 для переносчика серотонина (SERT) и 5,68 для переносчика норадреналина (NET). [14] [18] Эти действия теоретически могут способствовать его анальгетической эффективности. [2]
Дезоцин в пять раз сильнее петидина и в пять раз слабее буторфанола как анальгетик. [1] Благодаря своей частичной агонистической природе в отношении μ-опиоидных рецепторов, дезоцин имеет значительно меньше побочных эффектов по сравнению с опиоидными анальгетиками, действующими как полные агонисты рецепторов, такими как морфин . [14] Более того, дезоцин не является контролируемым веществом , и нет никаких сообщений о зависимости, связанной с его использованием, что указывает на то, что, в отличие от практически всех других клинически используемых агонистов μ-опиоидных рецепторов (включая слабые частичные агонисты, такие как бупренорфин ), и по причинам, которые не полностью ясны, он, по-видимому, не вызывает привыкания. [14] Это уникальное преимущество делает долгосрочное лечение хронической боли и/или опиоидной зависимости низкими дозами дезоцина более осуществимым, чем с большинством других опиоидов. Несмотря на то, что дезоцин обладает более сильным угнетающим дыхание эффектом, чем морфин, он демонстрирует предельный эффект своего угнетающего дыхания действия, так что при превышении определенной дозы этот эффект не становится более выраженным. [19]
Биодоступность дезоцина при внутримышечной инъекции составляет 97%. [20] Его средний t 1/2 α составляет менее двух минут, а его биологический период полувыведения составляет 2,2 часа. [ необходима цитата ]
Дезоцин имеет структуру, похожую на группу бензоморфановых опиоидов. Дезоцин необычен среди опиоидов, поскольку он является одним из немногих первичных аминов, известных своей активностью в качестве опиоида (наряду с биснортиллидином , активным метаболитом тилидина ). [2] [ необходимы дополнительные цитаты ]
Дезоцин [(−)-13β-амино-5,6,7,8,9,10,11,12-октагидро-5α-метил-5,11-метанобензоциклодецен-31-ол, гидробромид] — бледно-белый кристаллический порошок. Он не имеет явного запаха. Соль растворима при концентрации 20 мг/мл, а 2% раствор имеет pH 4,6. [21]
Синтез дезоцина начинается с конденсации 1-метил-7-метокси-2-тетралона с 1,5-дибромпентаном с использованием NaH или трет-бутоксида калия . [22] Это дает 1-(5-бромпентил)-1-метил-7-метокси-2-тетралон, который затем циклизуется с NaH для получения 5-метил-3-метокси-5,6,7,8,9,10,11,12-октагидро-5,11-метанобензоциклодецен-13-она. Затем продукт обрабатывают гидрохлоридом гидроксиламина для получения оксима . Реакция восстановления в газообразном водороде дает изомерную смесь, из которой конечный продукт кристаллизуется и расщепляется с помощью HBr .
Дезоцин был запатентован American Home Products Corp. в 1978 году. Клинические испытания проводились с 1979 по 1985 год, прежде чем он был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 1986 году. По состоянию на 2011 год [23] использование дезоцина в Соединенных Штатах прекращено, но он по-прежнему широко используется в некоторых других странах, таких как Китай . [2] [24]
Дезоцин — это общее название препарата и его МНН.и ЮСАН. [25] [26] [27] [8]
Основное торговое название дезоцина — Далган. [8]
В 2000 году дезоцин был указан как продаваемый только в Соединенных Штатах . [8] С тех пор он продается в Китае . [2] Дезоцин был прекращен в Соединенных Штатах в 2011 году. [2]
По состоянию на 2011 год дезоцин не используется в Соединенных Штатах и Канаде . Он не продается в коммерческих целях ни в одной из этих стран, [23] и не предлагается в качестве рецептурного анальгетика для послеоперационного ухода. Однако в Китае его обычно используют после хирургического вмешательства. [9]
Дезоцин проявляет антидепрессантоподобные эффекты у животных. [3] [28] [29] Его антидепрессантоподобные эффекты у животных, по-видимому, зависят от активации серотониновых 5-HT 1A рецепторов и ингибирования κ-опиоидных рецепторов (KORs), но не от активации μ-опиоидных рецепторов . [3] [28] [29] Клиническое исследование показало, что дезоцин, добавленный к суфентанилу для послеоперационной анальгезии, значительно снижает депрессивные симптомы у людей, перенесших операцию по удалению колоректального рака , по сравнению с одним суфентанилом. [3] [28] [30] Имеется сообщение о случае , когда однократная случайная доза дезоцина привела к быстрому и устойчивому улучшению депрессии, ангедонии и мотивационного дефицита у женщины с резистентной к лечению депрессией . [31] На основании предыдущих результатов существует интерес к дезоцину как потенциальному антидепрессанту при лечении депрессии, например, у людей с расстройством, связанным с употреблением опиоидов . [3] [4]
6.3 Действие антидепрессантов: в исследовании послеоперационной депрессии, которая часто встречается у пациентов, перенесших онкологическую операцию, пациенты, получавшие дезоцин в дополнение к обезболивающему, показали более низкие баллы по шкале депрессии Бека, чем пациенты, получавшие только обезболивающее.32 В мышиных моделях «депрессивно-подобного» поведения — задача принудительного плавания и задача подвешивания за хвост — неподвижность используется в качестве косвенного показателя клинического состояния. В обоих заданиях дезоцин дозозависимо уменьшал неподвижность, без других двигательных эффектов. Снижение неподвижности блокировалось антагонистом рецептора серотонина 1A Way100635 и агонистом κопиоидных рецепторов U50,488, что согласуется с действием дезоцина через серотониновые и κ-опиоидные рецепторы.31 [...] Учитывая, что депрессия часто сопутствует OUD,55,56 эти фармакологические эффекты дезоцина могут быть полезны при лечении OUD [...] Дезоцин может обладать антидепрессивной активностью, которая может быть полезна при лечении лиц с OUD.
обнаружено, что дезоцин ингибирует транспортеры захвата как серотонина, так и норадреналина [1]. Это привело к исследованию и открытию того, что дезоцин обладает антидепрессивной активностью у пациентов, проходящих послеоперационное лечение боли [22]. Антидепрессивная активность дезоцина была также подтверждена на модели грызунов [23]. Известно, что депрессия является основным сопутствующим заболеванием при хронической боли и расстройстве, связанном с употреблением опиоидов [24]. Замена метадона или бупренорфина дезоцином при расстройствах, связанных с употреблением опиоидов, имела бы дополнительное преимущество в лечении основной сопутствующей депрессии, а также другие его благоприятные свойства, такие как снижение угнетения дыхания и отсутствие зависимости.
Лечение дезоцином в сочетании с суфентанилом может значительно уменьшить симптомы послеоперационной депрессии и улучшить качество сна у пациентов (Zhao et al. 2020) из-за антидепрессивного действия дезоцина, которое, по-видимому, опосредовано рецепторами 5-HT1A и κ -опиоидные рецепторы (Шан и др., 2021).