stringtranslate.com

Рецептор глутамата

Рецептор AMPA, связанный с антагонистом глутамата, показывающий аминоконцевой, лигандсвязывающий и трансмембранный домен, PDB 3KG2
Глутаминовая кислота

Рецепторы глутамата — это синаптические и несинаптические рецепторы , расположенные в основном на мембранах нейронов и глиальных клеток. [1] Глутамат ( сопряженное основание глутаминовой кислоты ) широко распространен в организме человека, но особенно в нервной системе и особенно в мозге человека , где он является наиболее важным нейромедиатором организма , основным возбуждающим нейромедиатором мозга , а также предшественником ГАМК , основного тормозного нейромедиатора мозга . [2] Рецепторы глутамата отвечают за постсинаптическое возбуждение нервных клеток , опосредованное глутаматом , и важны для нейронной коммуникации , формирования памяти , обучения и регуляции .

Рецепторы глутамата вовлечены в ряд неврологических состояний . Их центральная роль в эксайтотоксичности и распространенности в центральной нервной системе была связана или предположительно связана со многими нейродегенеративными заболеваниями , а несколько других состояний были дополнительно связаны с мутациями гена рецептора глутамата или активностью аутоантигена / антитела рецептора .

Функция

Глутамат

Глутамат является наиболее важным нейромедиатором в организме и основным возбуждающим нейромедиатором, присутствующим в более чем 50% нервной ткани . [2] [3] Первоначально глутамат был обнаружен как нейромедиатор в исследованиях насекомых в начале 1960-х годов.

Глутамат также используется мозгом для синтеза ГАМК (γ-аминомасляной кислоты), основного тормозного нейромедиатора центральной нервной системы млекопитающих . ГАМК играет роль в регуляции нейронной возбудимости во всей нервной системе , а также напрямую отвечает за регуляцию мышечного тонуса у людей. [2] [4]

Рецепторы глутамата

Рецепторы глутамата млекопитающих классифицируются на основе их фармакологии. [5] Однако рецепторы глутамата в других организмах имеют иную фармакологию, и поэтому эти классификации не выполняются. Одной из основных функций рецепторов глутамата, по-видимому, является модуляция синаптической пластичности, свойства мозга, которое считается жизненно важным для памяти и обучения. Было показано, что как метаботропные, так и ионотропные рецепторы глутамата оказывают влияние на синаптическую пластичность . [6] Увеличение или уменьшение количества ионотропных рецепторов глутамата на постсинаптической клетке может привести к долговременной потенциации или долговременной депрессии этой клетки соответственно. [7] [8] [9] Кроме того, метаботропные рецепторы глутамата могут модулировать синаптическую пластичность, регулируя синтез постсинаптического белка через системы вторичных мессенджеров. [10] Исследования показывают, что рецепторы глутамата присутствуют в глиальных клетках ЦНС, а также в нейронах. [11] Предполагается, что эти рецепторы глутамата играют роль в модуляции экспрессии генов в глиальных клетках, как во время пролиферации и дифференциации глиальных клеток-предшественников в развитии мозга, так и в зрелых глиальных клетках. [12]

Рецепторы глутамата служат для облегчения воздействия нейротрансмиттера глутамата на центральную нервную систему. Эти рецепторы играют ключевую роль в возбуждающей синаптической передаче, синаптической пластичности и развитии нейронов. Они жизненно важны для таких функций, как обучение, память и нейронная коммуникация. [13] Различные подтипы рецепторов глутамата, такие как NMDA (N-метил-D-аспартат), AMPA (α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовая кислота) и каинатные рецепторы, играют различные роли в синаптической передаче и пластичности. [13] [14]

1. Рецепторы NMDA (N-метил-D-аспартат): эти рецепторы участвуют в синаптической пластичности, обучении и памяти. Они уникальны тем, что для активации им требуется как глутамат, так и коагонист глицин, а также они зависят от напряжения, то есть они открываются только при деполяризации постсинаптической мембраны. Рецепторы NMDA проницаемы для ионов кальция, которые могут запускать внутриклеточные сигнальные пути, приводящие к изменениям синаптической силы. [14]

2. Рецепторы AMPA (α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовая кислота): Эти рецепторы опосредуют большую часть быстрой возбуждающей синаптической передачи в мозге. Они проницаемы для ионов натрия и калия и отвечают за быструю деполяризацию постсинаптической мембраны, которая лежит в основе возбуждающего постсинаптического потенциала (ВПСП). Рецепторы AMPA также участвуют в синаптической пластичности, особенно на ранних стадиях долговременной потенциации (ДП).

3. Каинатные рецепторы: эти рецепторы участвуют как в пре-, так и в постсинаптической передаче сигналов и, как полагают, играют роль в регуляции синаптической передачи и пластичности. Они активируются нейротрансмиттером каинатом и проницаемы как для ионов натрия, так и для ионов калия. Каинатные рецепторы экспрессируются в различных областях мозга и участвуют в таких процессах, как сенсорная обработка, двигательный контроль, обучение и память.

Каждый подтип рецептора глутамата имеет уникальную функцию и играет важную роль в нейронной коммуникации и пластичности. [14]

Типы

Ионотропные глутаматные рецепторы (iGluR) образуют пору ионного канала, которая активируется, когда глутамат связывается с рецептором. Метаботропные глутаматные рецепторы (mGluR) влияют на клетку через каскад передачи сигнала , и они могут быть в первую очередь активирующими (mGlur 1/5 ) или в первую очередь ингибирующими (mGlur 2/3 и mGlur 4/6/7/8 ). Ионотропные рецепторы, как правило, быстрее передают информацию, но метаботропные связаны с более длительным стимулом. Сигнальный каскад, вызванный активацией метаботропных рецепторов, означает, что даже относительно короткий или небольшой синаптический сигнал может иметь большие и длительные эффекты, т. е. система может иметь высокий « усиление ». Активация рецептора NMDA особенно сложна, поскольку открытие канала требует не только связывания глутамата, но и связывания глицина или серина одновременно на отдельном участке , и оно также демонстрирует степень зависимости от напряжения из-за связывания Zn 2+ или Mg 2+ в поре. [15] Кроме того, токи Ca 2+ через рецептор NMDA модулируют не только мембранный потенциал, но и действуют как важная система вторичных мессенджеров. Особая динамика NMDAR позволяет ему функционировать как нейронный детектор совпадений , а токи Ca 2+ NMDAR имеют решающее значение для синаптической пластичности ( LTP и LTD ), а также обучения и памяти в целом. [15]

Из многих конкретных подтипов рецепторов глутамата принято называть первичные подтипы по химическому веществу, которое связывается с ним более избирательно, чем глутамат. Однако исследования продолжаются, поскольку подтипы идентифицируются и измеряется химическое сродство. Несколько соединений обычно используются в исследованиях рецепторов глутамата и связаны с подтипами рецепторов:

Из-за разнообразия рецепторов глутамата их субъединицы кодируются многочисленными семействами генов. Сходство последовательностей между млекопитающими показывает общее эволюционное происхождение для многих генов mGluR и всех генов iGluR. [16] Сохранение рамок считывания и сайтов сплайсинга генов GluR между шимпанзе и людьми является полным, что предполагает отсутствие грубых структурных изменений после того, как люди отделились от общего предка человека и шимпанзе. Однако существует вероятность, что две специфичные для человека «фиксированные» замены аминокислот, D71G в GRIN3A и R727H в GRIN3B , специфически связаны с функцией человеческого мозга. [17]

Ионотропный

Субъединицы ионотропных рецепторов глутамата млекопитающих и их гены: [18] [19]

Метаботропный

Все метаботропные рецепторы глутамата млекопитающих называются mGluR# и подразделяются на три группы:

У других (не млекопитающих) организмов классификация и субъединичный состав глутаматных рецепторов иные.

Структура, механизм и функция

Рецепторы глутамата существуют в основном в центральной нервной системе . Эти рецепторы можно найти на дендритах постсинаптических клеток и связываться с глутаматом, высвобождаемым в синаптическую щель пресинаптическими клетками. Они также присутствуют как на астроцитах , так и на олигодендроцитах . [12] Ионотропные и метаботропные рецепторы глутамата, за исключением NMDA, обнаружены на культивируемых глиальных клетках, которые могут открываться в ответ на глутамат и заставлять клетки активировать вторичные мессенджеры для регулирования экспрессии генов и высвобождения нейроактивных соединений. [11] Кроме того, срезы мозга показывают, что рецепторы глутамата повсеместно экспрессируются как в развивающихся, так и в зрелых астроцитах и ​​олигодендроцитах in vivo . Из-за этого глиальные рецепторы глутамата считаются жизненно важными для развития глиальных клеток. [12]

Ионотропный

Ионотропные глутаматные рецепторы, по определению, являются лиганд-управляемыми неселективными катионными каналами, которые пропускают поток K + , Na + и иногда Ca 2+ в ответ на связывание глутамата. (У C. elegans и Drosophila специфичные для беспозвоночных субъединицы пропускают поток отрицательных ионов хлора, а не катионов.) После связывания агонист будет стимулировать прямое действие центральной поры рецептора, ионного канала, пропуская поток ионов и вызывая возбуждающий постсинаптический ток (EPSC). Этот ток является деполяризующим и, если активировано достаточное количество глутаматных рецепторов, может вызвать потенциал действия в постсинаптическом нейроне. Все они производят возбуждающий постсинаптический ток, но скорость и продолжительность тока различны для каждого типа. NMDA-рецепторы имеют внутренний сайт связывания для иона Mg 2+ , создавая потенциал-зависимый блок, который снимается исходящим потоком положительного тока. [21] Поскольку блок должен быть удален внешним током, рецепторы NMDA полагаются на EPSC, произведенный рецепторами AMPA, чтобы открыться. Рецепторы NMDA проницаемы для Ca 2+ , [22] который является важным катионом в нервной системе [23] и связан с регуляцией генов. [24] Считается, что поток Ca 2+ через рецепторы NMDA вызывает как долгосрочную потенциацию (LTP, синаптической эффективности) , так и долгосрочную депрессию (LTD) путем передачи сигнальных каскадов и регуляции экспрессии генов.

Метаботропный

Метаботропные глутаматные рецепторы, которые принадлежат к подсемейству C рецепторов, сопряженных с G-белком, делятся на три группы, всего восемь подтипов (у млекопитающих; для большинства организмов это не обязательно так). mGluR состоят из трех отдельных областей: внеклеточной области, трансмембранной области и внутриклеточной области. [25] Внеклеточная область состоит из модуля венериной мухоловки (VFT), который связывает глутамат , [26] и богатого цистеином домена, который, как полагают, играет роль в передаче конформационного изменения, вызванного связыванием лиганда , из модуля VFT в трансмембранную область. [25] Трансмембранная область состоит из семи трансмембранных доменов и соединяет внеклеточную область с внутриклеточной областью, где происходит связывание G-белка. [26] Связывание глутамата с внеклеточной областью mGluR приводит к фосфорилированию G-белков, связанных с внутриклеточной областью, что влияет на множественные биохимические пути и ионные каналы в клетке. [27] Благодаря этому mGluR могут как увеличивать, так и уменьшать возбудимость постсинаптической клетки, тем самым вызывая широкий спектр физиологических эффектов.

За пределами центральной нервной системы

Считается, что рецепторы глутамата отвечают за прием и передачу стимулов вкуса умами . В этом участвуют вкусовые рецепторы семейства T1R, принадлежащие к тому же классу GPCR, что и метаботропные рецепторы глутамата. Кроме того, mGluR, а также ионотропные рецепторы глутамата в нервных клетках были обнаружены во вкусовых сосочках и могут способствовать возникновению вкуса умами. [28] Многочисленные субъединицы ионотропных рецепторов глутамата экспрессируются сердечной тканью, но их конкретная функция до сих пор неизвестна. Вестерн-блот и нозерн-блот подтвердили наличие iGluR в сердечной ткани. Иммуногистохимия локализовала iGluR в нервных окончаниях сердца, ганглиях, проводящих волокнах и некоторых миокардиоцитах. [29] Рецепторы глутамата (как упоминалось выше) также экспрессируются в клетках островков поджелудочной железы. [30] AMPA iGluRs модулируют секрецию инсулина и глюкагона в поджелудочной железе, открывая возможность лечения диабета с помощью антагонистов рецепторов глутамата. [31] [32] Небольшие немиелинизированные сенсорные нервные окончания в коже также экспрессируют рецепторы NMDA и не-NMDA. Подкожные инъекции блокаторов рецепторов у крыс успешно обезболили кожу от воспаления, вызванного формалином, что повышает возможности нацеливания на периферические рецепторы глутамата в коже для лечения боли. [33]

Общие клинические последствия

Конкретные заболевания и симптомы обсуждаются ниже.

Аутоиммунитет и взаимодействие антител с рецепторами глутамата и их субъединицами генов

Различные неврологические расстройства сопровождаются активностью антител или аутоантигенов, связанных с рецепторами глутамата или их субъединицами генов (например, GluR3 при энцефалите Расмуссена , [34] и GluR2 при несемейной оливомостомозжечковой дегенерации). [35] В 1994 году было показано, что GluR3 действует как аутоантиген при энцефалите Расмуссена, что привело к предположению, что аутоиммунная активность может лежать в основе этого состояния. [36] Такие результаты «предполагают», что связи между рецепторами глутамата и аутоиммунными взаимодействиями возможны и могут быть значимыми при некоторых дегенеративных заболеваниях , [35] однако точная роль таких антител в проявлении заболевания до сих пор полностью не известна. [37]

Эксайтотоксичность

Чрезмерная стимуляция рецепторов глутамата вызывает нейродегенерацию и повреждение нейронов посредством процесса, называемого эксайтотоксичностью . Избыточный глутамат или эксайтотоксины, действующие на те же рецепторы глутамата, чрезмерно активируют рецепторы глутамата (в частности, NMDAR), вызывая приток больших уровней ионов кальция (Ca 2+ ) в постсинаптическую клетку. [38]

Высокие концентрации Ca 2+ активируют каскад процессов деградации клеток, включающих протеазы, липазы, синтазу оксида азота и ряд ферментов, которые повреждают клеточные структуры, часто вплоть до гибели клеток. [39] Прием внутрь или воздействие эксайтотоксинов, которые действуют на рецепторы глутамата, может вызывать эксайтотоксичность и оказывать токсическое воздействие на центральную нервную систему. [40] Это становится проблемой для клеток, поскольку это подпитывает цикл положительной обратной связи гибели клеток.

Эксайтотоксичность глутамата, вызванная чрезмерной стимуляцией рецепторов глутамата, также способствует внутриклеточному окислительному стрессу . Проксимальные глиальные клетки используют цистин/глутаматный антипортер (xCT) для транспортировки цистина в клетку и глутамата наружу. Избыточные внеклеточные концентрации глутамата обращают xCT вспять, поэтому глиальным клеткам больше не хватает цистина для синтеза глутатиона (GSH), антиоксиданта . [41] Недостаток GSH приводит к образованию большего количества активных форм кислорода (ROS), которые повреждают и убивают глиальную клетку, которая затем не может повторно поглощать и перерабатывать внеклеточный глутамат. [42] Это еще одна положительная обратная связь при эксайтотоксичности глутамата. Кроме того, повышенные концентрации Ca 2+ активируют синтазу оксида азота (NOS) и избыточный синтез оксида азота (NO). Высокая концентрация NO повреждает митохондрии, что приводит к еще большему истощению энергии и усиливает окислительный стресс нейронов, поскольку NO является активным газом. [43]

Нейродегенерация

В случае черепно-мозговой травмы или церебральной ишемии (например, инфаркта мозга или кровоизлияния ) острая нейродегенерация, вызванная эксайтотоксичностью, может распространиться на проксимальные нейроны посредством двух процессов. Гипоксия и гипогликемия вызывают биоэнергетическую недостаточность; митохондрии прекращают вырабатывать энергию АТФ. Na+/K+-АТФаза больше не может поддерживать градиенты концентрации ионов натрия/калия через плазматическую мембрану. Транспортеры глутамата (EAAT), которые используют градиент Na + /K + , обращают транспорт глутамата (отток) в пораженных нейронах и астроцитах, а деполяризация увеличивает нисходящее синаптическое высвобождение глутамата. [44] Кроме того, гибель клеток посредством лизиса или апоптоза высвобождает цитоплазматический глутамат за пределы разорванной клетки. [45] Эти две формы высвобождения глутамата вызывают непрерывный каскад эксайтотоксичной гибели клеток и дальнейшее увеличение внеклеточной концентрации глутамата.

Значение рецепторов глутамата в эксайтотоксичности также связывает его со многими нейрогенеративными заболеваниями. Такие состояния, как воздействие эксайтотоксинов, старость, врожденная предрасположенность и травма мозга, могут вызвать активацию рецепторов глутамата и последующую эксайтотоксичную нейродегенерацию. Это повреждение центральной нервной системы распространяет симптомы, связанные с рядом заболеваний. [46]

Состояния, в которых продемонстрирована связь с рецепторами глутамата

Ряд заболеваний у людей имеют доказанную связь с генетическими мутациями генов рецепторов глутамата или взаимодействиями аутоантигенов / антител с рецепторами глутамата или их генами. Рецепторы глутамата и нарушенная регуляция (в частности, те, которые приводят к избыточным уровням глутамата) также являются одной из причин эксайтотоксичности (описанной выше), которая сама по себе была вовлечена или связана с рядом специфических нейродегенеративных состояний , при которых со временем происходит гибель или деградация нервных клеток в мозге. [42] [46]

Избыточная стимуляция синаптических рецепторов глутаматом напрямую связана со многими состояниями. Магний является одним из многих антагонистов рецепторов глутамата, и дефицит магния продемонстрировал связь со многими состояниями, связанными с рецепторами глутамата. [47]

Было обнаружено, что рецепторы глутамата оказывают влияние на ишемию / инсульт , судороги , болезнь Паркинсона , болезнь Хантингтона и боли, [48] зависимость [49] и связь с СДВГ [50] и аутизмом [51] .

В большинстве случаев это области текущих исследований.

Ноющая

Гипералгезия напрямую связана со спинальными рецепторами NMDA. Вводимые антагонисты NMDA в клинических условиях вызывают значительные побочные эффекты, хотя больше исследований проводится в области интратекального введения. [40] Поскольку спинальные рецепторы NMDA связывают область боли с мозговым центром обработки боли, таламусом , эти глутаматные рецепторы являются основной целью для лечения. Один из предлагаемых способов справиться с болью — подсознательно с помощью техники визуализации. [52] [ ненадежный источник? ]

Синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ)

В 2006 году ген субъединицы рецептора глутамата GRIN2B (отвечающий за ключевые функции памяти и обучения ) был связан с СДВГ . [53] Это последовало за более ранними исследованиями, показывающими связь между модуляцией глутамата и гиперактивностью (2001), [54] а затем между геном- переносчиком растворенного вещества SLC1A3 , кодирующим часть процесса переноса глутамата, которая была сопоставлена ​​с хромосомой 5 (5p12), отмеченной при множественном сканировании генома СДВГ . [55]

Дальнейшие мутации в четырех различных генах метаботропных рецепторов глутамата были выявлены в исследовании 1013 детей с СДВГ по сравнению с 4105 контрольными детьми без СДВГ, воспроизведенные в последующем исследовании еще 2500 пациентов. Делеции и дупликации затронули GRM1, GRM5, GRM7 и GRM8. Исследование пришло к выводу, что « CNVs, влияющие на гены метаботропных рецепторов глутамата, были обогащены во всех когортах (P = 2,1 × 10−9)», «более 200 генов, взаимодействующих с рецепторами глутамата […], были коллективно затронуты CNVs», «основные узлы сети (затронутых генов) включают TNIK50, GNAQ51 и CALM», и «тот факт, что дети с СДВГ с большей вероятностью имеют изменения в этих генах, подкрепляет предыдущие доказательства того, что путь GRM важен при СДВГ». [50]

В статье SciBX в январе 2012 года говорилось, что « команды UPenn и MIT независимо друг от друга пришли к единому мнению о роли mGluR в развитии СДВГ и аутизма. Результаты указывают на мучительность mGluR у пациентов с СДВГ». [56]

аутизм

Этиология аутизма может включать чрезмерные глутаматергические механизмы. В небольших исследованиях было показано, что мемантин значительно улучшает речевую функцию и социальное поведение у детей с аутизмом. [57] [58] Ведутся исследования эффектов мемантина у взрослых с расстройствами аутистического спектра. [59]

Связь между рецепторами глутамата и аутизмом также была выявлена ​​через структурный белок ProSAP1 SHANK2 и потенциально ProSAP2 SHANK3 . Авторы исследования пришли к выводу, что исследование «иллюстрирует значительную роль глутаматергических систем в аутизме» и «Сравнивая данные по мутантам ProSAP1/Shank2 −/− с мышами ProSAP2/Shank3αβ −/− , мы показываем, что различные отклонения в экспрессии синаптических рецепторов глутамата могут вызывать изменения в социальных взаимодействиях и коммуникации. Соответственно, мы предлагаем, чтобы соответствующие методы лечения расстройств аутистического спектра тщательно подбирались в соответствии с лежащим в основе синаптопатическим фенотипом». [51]

Диабет

Диабет — это особый случай, поскольку на него влияют рецепторы глутамата, находящиеся за пределами центральной нервной системы, а также он влияет на рецепторы глутамата в центральной нервной системе.

Сахарный диабет , эндокринное расстройство, вызывает когнитивные нарушения и дефекты долгосрочного потенциала в гиппокампе, мешая синаптической пластичности. Дефекты долгосрочного потенциала в гиппокампе обусловлены аномальными глутаматными рецепторами, а именно неисправными глутаматными рецепторами NMDA на ранних стадиях заболевания. [60]

Исследования проводятся для изучения возможности использования гипергликемии и инсулина для регулирования этих рецепторов и восстановления когнитивных функций. Островки поджелудочной железы, регулирующие уровни инсулина и глюкагона, также экспрессируют рецепторы глутамата. [30] Лечение диабета с помощью антагонистов рецепторов глутамата возможно, но было проведено не так много исследований. Причиной этого может быть сложность модификации периферического GluR без пагубного воздействия на центральную нервную систему, которая насыщена GluR.

болезнь Хантингтона

В 2004 году было обнаружено, что определенный генотип человеческого GluR6 оказывает небольшое влияние на возраст начала болезни Хантингтона. [61]

В дополнение к аналогичным механизмам, вызывающим болезнь Паркинсона в отношении рецепторов NMDA или AMPA, болезнь Гентингтона также предположительно проявляется метаболическим и митохондриальным дефицитом, который подвергает нейроны полосатого тела чрезмерной активации рецепторов NMDA. [40] Использование фолиевой кислоты было предложено в качестве возможного лечения болезни Гентингтона из-за ингибирования, которое она оказывает на гомоцистеин , что увеличивает уязвимость нервных клеток к глутамату. [62] Это может уменьшить влияние глутамата на рецепторы глутамата и снизить реакцию клеток до более безопасного уровня, не достигая эксайтотоксичности .

Ишемия

Во время ишемии в мозге наблюдается неестественно высокая концентрация внеклеточного глутамата. [63] Это связано с недостаточным поступлением АТФ, который управляет уровнями транспорта глутамата, которые поддерживают концентрацию глутамата в равновесии. [64] Это обычно приводит к чрезмерной активации рецепторов глутамата, что может привести к повреждению нейронов. После такого чрезмерного воздействия постсинаптические терминалы имеют тенденцию удерживать глутамат в течение длительных периодов времени, что приводит к затруднению деполяризации. [64] Антагонисты рецепторов NMDA и AMPA, по-видимому, имеют большую пользу, причем тем больше помощи, чем раньше они вводятся после начала нейронной ишемии. [65]

Рассеянный склероз

Вызывание экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита у животных в качестве модели рассеянного склероза (РС) нацелило некоторые рецепторы глутамата в качестве пути для потенциального терапевтического применения. [66] Это исследование показало, что группа препаратов взаимодействует с NMDA, AMPA и рецептором глутамата каината для контроля нейрососудистой проницаемости, синтеза воспалительных медиаторов и функций резидентных глиальных клеток, включая миелинизацию ЦНС. Олигодендроциты в ЦНС миелинизируют аксоны; дисфункция миелинизации при РС частично обусловлена ​​эксайтотоксичностью этих клеток. Регулируя препараты, которые взаимодействуют с этими рецепторами глутамата, можно регулировать связывание глутамата и тем самым снижать уровни притока Ca 2+ . Эксперименты показали улучшение выживаемости олигодендроцитов и увеличение ремиелинизации. Кроме того, воспаление ЦНС, апоптоз и повреждение аксонов были снижены. [66]

Болезнь Паркинсона (паркинсонизм)

Поздние неврологические расстройства, такие как болезнь Паркинсона , могут быть частично обусловлены связыванием глутамата с рецепторами глутамата NMDA и AMPA. [40] Культуры спинного мозга in vitro с ингибиторами транспорта глутамата привели к дегенерации двигательных нейронов , что было нейтрализовано некоторыми антагонистами рецепторов AMPA, такими как GYKI 52466. [40] Исследования также показывают, что метаботропный рецептор глутамата mGlu4 напрямую участвует в двигательных расстройствах, связанных с базальными ганглиями, посредством избирательной модуляции глутамата в полосатом теле . [67]

энцефалит Расмуссена

В 1994 году было показано, что GluR3 действует как аутоантиген при энцефалите Расмуссена , что привело к предположению, что в основе этого заболевания может лежать аутоиммунная активность. [36]

Шизофрения

При шизофрении было обнаружено, что экспрессия мРНК для субъединицы NR2A рецептора глутамата NMDA снижена в подгруппе тормозных интернейронов в коре головного мозга. [68] Это предполагается по повышению регуляции ГАМК , тормозного нейротрансмиттера. При шизофрении экспрессия субъединицы NR2A рецепторов NDMA в мРНК была экспериментально необнаружима в 49-73% нейронов ГАМК, которые обычно ее экспрессируют. Это в основном в клетках ГАМК, экспрессирующих кальций-буферный белок парвальбумин (PV), который проявляет свойства быстрой импульсации и нацелен на перисоматические (корзинчатые клетки) и аксо-аксональные (клетки-люстры) компартменты пирамидальных нейронов . [68] Исследование показало, что плотность нейронов PV, экспрессирующих мРНК NR2A, снизилась на 50% у пациентов с шизофренией.

Кроме того, плотность иммуногистохимически маркированных глутаматергических терминалей с антителом против везикулярного транспортера глутамата vGluT1 также продемонстрировала снижение, которое соответствовало снижению в нейронах PV, экспрессирующих NR2A. В совокупности эти наблюдения предполагают, что глутаматергическая иннервация PV-содержащих тормозных нейронов, по-видимому, является недостаточной при шизофрении. [68] Было также обнаружено, что экспрессия NR2A мРНК изменяется в тормозных нейронах, которые содержат другой кальциевый буфер, кальбиндин, нацеленный на дендриты пирамидальных нейронов, [69] и экспрессия мРНК для каинатного рецептора GluR5 в нейронах GABA также была изменена у людей с шизофренией. [70]

Текущие исследования нацелены на антагонисты рецепторов глутамата как потенциальные методы лечения шизофрении. Мемантин , слабый, неселективный антагонист рецепторов NMDA, использовался в качестве дополнения к терапии клозапином в клиническом исследовании. Пациенты с рефрактерной шизофренией показали сопутствующие улучшения как негативных, так и позитивных симптомов, что подчеркивает потенциальное использование антагонистов GluR в качестве антипсихотических средств . [71] Кроме того, введение неконкурентных антагонистов рецепторов NMDA было протестировано на моделях крыс. Ученые предположили, что определенные антагонисты могут действовать на ГАМКергические интернейроны, усиливая корковое торможение и предотвращая чрезмерную глутаматергическую передачу, связанную с шизофренией. Эти и другие атипичные антипсихотические препараты можно использовать вместе для подавления чрезмерной возбудимости в пирамидальных клетках, уменьшая симптомы шизофрении. [72]

Приступы

Было обнаружено, что глутаматные рецепторы играют роль в возникновении эпилепсии . Было обнаружено, что NMDA и метаботропные типы вызывают эпилептические судороги. Используя модели грызунов , лаборатории обнаружили, что введение антагонистов в эти глутаматные рецепторы помогает противодействовать эпилептическим симптомам. [73] Поскольку глутамат является лигандом для лиганд-зависимых ионных каналов, связывание этого нейротрансмиттера откроет ворота и увеличит проводимость натрия и кальция. Эти ионы играют неотъемлемую роль в причинах судорог. Метаботропные глутаматные рецепторы группы 1 (mGlu1 и mGlu5) являются основной причиной судорог, поэтому применение антагониста к этим рецепторам помогает предотвратить судороги. [74]

Другие заболевания, предположительно связанные с рецепторами глутамата

Нейродегенеративные заболевания с предполагаемой связью с эксайтотоксичностью

Нейродегенеративные заболевания, предположительно, связаны (по крайней мере частично) со стимуляцией рецепторов глутамата: [38] [75]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Brassai A, Suvanjeiev RG, Bán EG, Lakatos M (март 2015). «Роль синаптических и несинаптических рецепторов глутамата в нейротоксичности, вызванной ишемией». Обзор. Brain Research Bulletin . 112 (март 2015): 1–6. doi :10.1016/j.brainresbull.2014.12.007. PMID  25540918. S2CID  11292811.
  2. ^ abc Petroff OA (декабрь 2002 г.). «ГАМК и глутамат в человеческом мозге». Neuroscientist . 8 (6): 562–573. doi :10.1177/1073858402238515. PMID  12467378. S2CID  84891972. Глутамат является основным возбуждающим, а ГАМК — основным тормозным нейромедиатором в коре головного мозга млекопитающих.
  3. ^ "Glutamate Receptors - Structures and Functions". Centre of Synaptic Plasticity . University of Bristol. 2007-01-04. Архивировано из оригинала 2007-09-15 . Получено 2009-12-07 .
  4. ^ Ватанабэ М., Маэмура К., Канбара К., Тамаяма Т., Хаясаки Х. (2002). «ГАМК и рецепторы ГАМК в центральной нервной системе и других органах». Обзор биологии клетки . Международный обзор цитологии. Т. 213. С. 1–47. doi :10.1016/S0074-7696(02)13011-7. ISBN 978-0-12-364617-0. PMID  11837891. {{cite book}}: |journal=проигнорировано ( помощь )
  5. ^ Reiner A, Levitz J (июнь 2018 г.). «Глутаматергическая сигнализация в центральной нервной системе: ионотропные и метаботропные рецепторы в сочетании». Neuron . 98 (6): 1080–1098. doi :10.1016/j.neuron.2018.05.018. PMC 6484838 . PMID  29953871. 
  6. ^ Debanne D, Daoudal G, Sourdet V, Russier M (2003). «Пластичность мозга и ионные каналы». Journal of Physiology, Париж . 97 (4–6): 403–14. doi :10.1016/j.jphysparis.2004.01.004. PMID  15242652. S2CID  19116187.
  7. ^ Maren S, Tocco G, Standley S, Baudry M, Thompson RF (октябрь 1993 г.). "Постсинаптические факторы в выражении долговременной потенциации (LTP): повышенное связывание рецепторов глутамата после индукции LTP in vivo". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 90 (20): 9654–8. Bibcode : 1993PNAS...90.9654M. doi : 10.1073/pnas.90.20.9654 . PMC 47628. PMID  8415757 . 
  8. ^ Pérez-Otaño I, Ehlers MD (май 2005 г.). «Гомеостатическая пластичность и транспортировка рецепторов NMDA». Trends in Neurosciences . 28 (5): 229–38. doi :10.1016/j.tins.2005.03.004. PMID  15866197. S2CID  22901201.
  9. ^ Asztély F, Gustafsson B (февраль 1996 г.). «Ионотропные рецепторы глутамата. Их возможная роль в выражении синаптической пластичности гиппокампа». Молекулярная нейробиология . 12 (1): 1–11. doi :10.1007/BF02740744. PMID  8732537. S2CID  42232786.
  10. ^ Weiler IJ, Greenough WT (август 1993). «Метаботропные рецепторы глутамата запускают постсинаптический синтез белка». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 90 (15): 7168–71. Bibcode : 1993PNAS...90.7168W. doi : 10.1073/pnas.90.15.7168 . PMC 47097. PMID  8102206 . 
  11. ^ ab Teichberg VI (декабрь 1991 г.). «Глиальные рецепторы глутамата: вероятные участники мозговой сигнализации». FASEB Journal . 5 (15): 3086–91. doi : 10.1096/fasebj.5.15.1660422 . PMID  1660422. S2CID  15094280.
  12. ^ abc Steinhäuser C, Gallo V (август 1996). «Новости о рецепторах глутамата в глиальных клетках». Trends in Neurosciences . 19 (8): 339–45. doi :10.1016/0166-2236(96)10043-6. PMID  8843603. S2CID  31596399.
  13. ^ Аб Хансен, Каспер Б.; Воллмут, Лонни П.; Боуи, Дерек; Фурукава, Хиро; Меннити, Фрэнк С.; Соболевский, Александр Иванович; Суонсон, Джеффри Т.; Суонгер, Шэрон А.; Грегер, Инго Х.; Накагава, Терунага; Макбейн, Крис Дж.; Джаяраман, Васанти; Лоу, Цзянь-Мин; Делл'Аква, Марк Л.; Даймонд, Джеффри С. (октябрь 2021 г.). «Структура, функции и фармакология ионных каналов глутаматных рецепторов». Фармакологические обзоры . 73 (4): 298–487. doi : 10.1124/pharmrev.120.000131. ISSN  1521-0081. PMC 8626789. PMID  34753794 . 
  14. ^ abc Hansen, Kasper B.; Yi, Feng; Perszyk, Riley E.; Furukawa, Hiro; Wollmuth, Lonnie P.; Gibb, Alasdair J.; Traynelis, Stephen F. (2018-08-06). «Структура, функция и аллостерическая модуляция рецепторов NMDA». Журнал общей физиологии . 150 (8): 1081–1105. doi :10.1085/jgp.201812032. ISSN  1540-7748. PMC 6080888. PMID 30037851  . 
  15. ^ ab Kandel ER (2013). Принципы нейронауки . McGraw Hill Professional. ISBN 9780071390118. OCLC  970875967.
  16. ^ Suchanek B, Seeburg PH, Sprengel R (январь 1995). "Структура гена субъединицы мышиного N-метил D-аспартатного рецептора NR2C". J. Biol. Chem . 270 (1): 41–4. doi : 10.1074/jbc.270.1.41 . PMID  7814402. S2CID  6758394.
  17. ^ Goto H, Watanabe K, Araragi N, Kageyama R, Tanaka K, Kuroki Y, Toyoda A, Hattori M, Sakaki Y, Fujiyama A, Fukumaki Y, Shibata H (2009). "Идентификация и функциональные последствия специфичных для человека "фиксированных" аминокислотных замен в семействе рецепторов глутамата". BMC Evol. Biol . 9 (1): 224. Bibcode :2009BMCEE...9..224G. doi : 10.1186/1471-2148-9-224 . PMC 2753569 . PMID  19737383. 
  18. ^ Дингледин Р., Боргес К., Боуи Д., Трейнелис С.Ф. (март 1999 г.). «Ионные каналы рецепторов глутамата». Pharmacol. Rev. 51 ( 1): 7–61. PMID  10049997.
  19. ^ Андерссон О, Стенквист А, Аттерсанд А, фон Эйлер Г (декабрь 2001 г.). «Нуклеотидная последовательность, геномная организация и хромосомная локализация генов, кодирующих субъединицы рецептора NMDA человека NR3A и NR3B». Genomics . 78 (3): 178–84. doi :10.1006/geno.2001.6666. PMID  11735224.
  20. ^ Conn PJ, et al. (2005). «Метаботропные рецепторы глутамата в двигательной цепи базальных ганглиев». Nature Reviews Neuroscience . 6 (10): 787–98. doi :10.1038/nrn1763. PMID  16276355. S2CID  9473598.
  21. ^ Джонсон Дж. В., Ашер П. (май 1990 г.). «Зависимая от напряжения блокировка внутриклеточным Mg2+ каналов, активируемых N-метил-D-аспартатом». Biophys. J . 57 (5): 1085–90. Bibcode :1990BpJ....57.1085J. doi :10.1016/S0006-3495(90)82626-6. PMC 1280813 . PMID  1692749. 
  22. ^ Crowder JM, Croucher MJ, Bradford HF, Collins JF (июнь 1987). «Возбуждающие аминокислотные рецепторы и вызванный деполяризацией приток Ca2+ в гиппокампальные срезы». J. Neurochem . 48 (6): 1917–24. doi :10.1111/j.1471-4159.1987.tb05756.x. PMID  2437250. S2CID  12586076.
  23. ^ Gover TD, Moreira TH, Weinreich D (2009). "Роль кальция в регуляции первичной сенсорной нейронной возбудимости". Сенсорные нервы . Справочник экспериментальной фармакологии. Том 194. С. 563–87. doi :10.1007/978-3-540-79090-7_16. ISBN 978-3-540-79089-1. PMID  19655118.
  24. ^ Барбадо М., Фаблет К., Ронжат М., Де Ваард М. (июнь 2009 г.). «Регуляция генов с помощью потенциалзависимых кальциевых каналов» (PDF) . Биохим. Биофиз. Акта . 1793 (6): 1096–104. дои : 10.1016/j.bbamcr.2009.02.004. PMID  19250948. S2CID  2807929.
  25. ^ ab Muto T, Tsuchiya D, Morikawa K, Jingami H (март 2007 г.). «Структуры внеклеточных областей метаботропных рецепторов глутамата группы II/III». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 104 (10): 3759–64. Bibcode :2007PNAS..104.3759M. doi : 10.1073/pnas.0611577104 . PMC 1820657 . PMID  17360426. 
  26. ^ ab Pin JP, Acher F (июнь 2002 г.). «Метаботропные рецепторы глутамата: структура, механизм активации и фармакология». Curr Drug Targets CNS Neurol Disord . 1 (3): 297–317. doi :10.2174/1568007023339328. PMID  12769621.
  27. ^ Platt SR (2007). «Роль глутамата в здоровье и заболевании центральной нервной системы — обзор». Vet. J . 173 (2): 278–86. doi :10.1016/j.tvjl.2005.11.007. PMID  16376594.
  28. ^ Kinnamon SC, Vandenbeuch A (июль 2009). «Рецепторы и трансдукция вкусовых стимулов умами». Ann. NY Acad. Sci . 1170 (1): 55–9. Bibcode :2009NYASA1170...55K. doi :10.1111/j.1749-6632.2009.04106.x. PMID  19686108. S2CID  20962248.
  29. ^ Gill SS, Pulido OM, Mueller RW, McGuire PF (июль 1998). «Молекулярная и иммунохимическая характеристика ионотропных рецепторов глутамата в сердце крысы». Brain Res. Bull . 46 (5): 429–34. doi :10.1016/S0361-9230(98)00012-4. PMID  9739005. S2CID  36044371.
  30. ^ ab Weaver CD, Yao TL, Powers AC, Verdoorn TA (май 1996). "Дифференциальная экспрессия подтипов рецепторов глутамата в островках поджелудочной железы крысы". J. Biol. Chem . 271 (22): 12977–84. doi : 10.1074/jbc.271.22.12977 . PMID  8662728. S2CID  36816887.
  31. ^ Bertrand G, Gross R, Puech R, Loubatières-Mariani MM, Bockaert J (июнь 1993 г.). «Глутамат стимулирует секрецию глюкагона через возбуждающий аминокислотный рецептор подтипа AMPA в поджелудочной железе крысы». Eur. J. Pharmacol . 237 (1): 45–50. doi :10.1016/0014-2999(93)90091-U. PMID  7689469.
  32. ^ Weaver CD, Gundersen V, Verdoorn TA (январь 1998). «Высокоаффинная транспортная система глутамата/аспартата в панкреатических островках Лангерганса модулирует стимулированную глюкозой секрецию инсулина». J. Biol. Chem . 273 (3): 1647–53. doi : 10.1074/jbc.273.3.1647 . PMID  9430708. S2CID  27129532.
  33. ^ Carlton SM, Hargett GL, Coggeshall RE (сентябрь 1995 г.). «Локализация и активация рецепторов глутамата в немиелинизированных аксонах гладкой кожи крысы». Neurosci. Lett . 197 (1): 25–8. doi :10.1016/0304-3940(95)11889-5. PMID  8545047. S2CID  44486341.
  34. ^ Carlson NG, Gahring LC, Twyman RE, Rogers SW (апрель 1997 г.). «Идентификация аминокислот в рецепторе глутамата GluR3, важных для связывания антител и специфической для рецептора активации». J. Biol. Chem . 272 ​​(17): 11295–301. doi : 10.1074/jbc.272.17.11295 . PMID  9111034. S2CID  7239019.
  35. ^ ab Gahring LC, Rogers SW, Twyman RE (февраль 1997 г.). «Аутоантитела к субъединице рецептора глутамата GluR2 при несемейной оливомостомозжечковой дегенерации». Neurology . 48 (2): 494–500. doi :10.1212/wnl.48.2.494. PMID  9040745. S2CID  20274921.
  36. ^ ab Аутоантитела к глутаматному рецептору GluR3 при энцефалите Расмуссена - 1994
  37. ^ He XP, Patel M, Whitney KD, Janumpalli S, Tenner A, McNamara JO (январь 1998). «Антитела к рецептору глутамата GluR3 и смерть корковых клеток». Neuron . 20 (1): 153–63. doi : 10.1016/S0896-6273(00)80443-2 . ​​PMID  9459451. S2CID  1742781.
  38. ^ ab Dubinsky JM (февраль 1993). "Внутриклеточные уровни кальция в период отсроченной эксайтотоксичности". J. Neurosci . 13 (2): 623–31. doi :10.1523/JNEUROSCI.13-02-00623.1993. PMC 6576661 . PMID  8093901. 
  39. ^ Manev H, Favaron M, Guidotti A, Costa E (июль 1989). «Задержка увеличения притока Ca2+, вызванная глутаматом: роль в гибели нейронов». Mol. Pharmacol . 36 (1): 106–12. PMID  2568579.
  40. ^ abcde Meldrum B (1993). «Аминокислоты как пищевые эксайтотоксины: вклад в понимание нейродегенеративных расстройств». Brain Res. Brain Res. Rev. 18 ( 3): 293–314. doi :10.1016/0165-0173(93)90014-Q. PMID  8401596. S2CID  11003515.
  41. ^ Аояма К, Ватабе М, Накаки Т (ноябрь 2008 г.). «Регуляция синтеза нейронального глутатиона». J. Pharmacol. Sci . 108 (3): 227–38. doi : 10.1254/jphs.08R01CR . PMID  19008644.
  42. ^ ab Markowitz AJ, White MG, Kolson DL, Jordan-Sciutto KL (июль 2007 г.). «Клеточное взаимодействие между нейронами и глией: к всеобъемлющему механизму эксайтотоксической потери нейронов при нейродегенерации». Cellscience . 4 (1): 111–146. PMC 2613343 . PMID  19122795. 
  43. ^ Nicholls DG (декабрь 2009 г.). «Запасная дыхательная емкость, окислительный стресс и эксайтотоксичность». Biochem. Soc. Trans . 37 (Pt 6): 1385–8. doi :10.1042/BST0371385. PMID  19909281. S2CID  14826555.
  44. ^ Hirsch JA, Gibson GE (август 1984). «Избирательное изменение высвобождения нейротрансмиттеров при низком содержании кислорода in vitro». Neurochem. Res . 9 (8): 1039–49. doi :10.1007/BF00964800. PMID  6149480. S2CID  22594469.
  45. ^ Obrenovitch TP, Richards DA (1995). «Изменения внеклеточных нейротрансмиттеров при церебральной ишемии». Cerebrovasc Brain Metab Rev. 7 ( 1): 1–54. PMID  7742171.
  46. ^ ab Beal MF (декабрь 1992 г.). «Механизмы эксайтотоксичности при неврологических заболеваниях». FASEB J . 6 (15): 3338–44. doi : 10.1096/fasebj.6.15.1464368 . PMID  1464368. S2CID  22958157.
  47. ^ Nechifor M (март 2008). «Магний при наркотической зависимости». Magnesium Research . 21 (1): 5–15. doi :10.1684/mrh.2008.0124 (неактивен 1 ноября 2024). PMID  18557129.{{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на ноябрь 2024 г. ( ссылка )
  48. ^ "Краткий отчет о рецепторах глутамата". CureHunter . Получено 2009-12-07 .
  49. ^ Vadasz C, Saito M, Gyetvai BM, Oros M, Szakall I, Kovacs KM, Prasad VV, Toth R (2007). «Метаботропный рецептор глутамата 7 регулируется цис-положением в мозге мышей и модулирует употребление алкоголя». Genomics . 90 (6): 690–702. doi : 10.1016/j.ygeno.2007.08.006 . PMID  17936574.
  50. ^ ab Elia J, Glessner JT, Wang K, Takahashi N, Shtir CJ, Hadley D, Sleiman PM, Zhang H, Kim CE, Robison R и др. (январь 2012 г.). «Исследование вариаций числа копий генов в масштабе всего генома связывает сети генов метаботропных рецепторов глутамата с синдромом дефицита внимания и гиперактивности». Nat. Genet . 44 (1): 78–84. doi :10.1038/ng.1013. PMC 4310555 . PMID  22138692. 
    • «Изменения гена рецептора глутамата выявлены при СДВГ». Новости генной инженерии и биотехнологии . 5 декабря 2011 г.
  51. ^ ab Schmeisser MJ, Ey E, Wegener S, Bockmann J, Stempel AV, Kuebler A, Janssen AL, Udvardi PT, Shiban E, Spilker C и др. (июнь 2012 г.). "Поведение и гиперактивность, похожие на аутизм, у мышей с отсутствием ProSAP1/Shank2". Nature . 486 (7402): 256–60. Bibcode :2012Natur.486..256S. doi :10.1038/nature11015. PMID  22699619. S2CID  4412353.
    • «О мышах и людях: характеристика нового гена аутизма». Фонд AlphaGalileo (пресс-релиз). 3 мая 2012 г. Архивировано из оригинала 2012-05-17.
  52. ^ Пламб Б. «Глутамат — передатчик боли, который ваше подсознание может ограничивать». EzineArticles.com . {{cite web}}: Отсутствует или пусто |url=( помощь ) [ самостоятельно опубликованный источник? ]
  53. ^ Dorval KM, Wigg KG, Crosbie J, Tannock R, Kennedy JL, Ickowicz A, Pathare T, Malone M, Schachar R, Barr CL (июль 2007 г.). «Связь гена субъединицы рецептора глутамата GRIN2B с синдромом дефицита внимания и гиперактивности». Genes Brain Behav . 6 (5): 444–52. doi :10.1111/j.1601-183X.2006.00273.x. PMC 4833492. PMID  17010153 . 
  54. ^ Gainetdinov RR, Mohn AR, Bohn LM, Caron MG (сентябрь 2001 г.). «Глутаматергическая модуляция гиперактивности у мышей с отсутствием транспортера дофамина». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 98 (20): 11047–54. Bibcode :2001PNAS...9811047G. doi : 10.1073/pnas.191353298 . PMC 58681 . PMID  11572967. 
  55. ^ Turic D, Langley K, Williams H, Norton N, Williams NM, Moskvina V, Van den Bree MB, Owen MJ, Thapar A, O'Donovan MC (июнь 2005 г.). «Семейное исследование выявляет связь гена 3-го члена семейства 1 носителя растворенного вещества (SLC1A3) с синдромом дефицита внимания и гиперактивности». Biol. Psychiatry . 57 (11): 1461–6. doi :10.1016/j.biopsych.2005.03.025. PMID  15950021. S2CID  26867098.
  56. ^ Ошерович Л (2012). «Тонкая настройка mGluR». Science-Business EXchange . 5 (1): 3. doi : 10.1038/scibx.2012.3 .
  57. ^ Chez MG, Burton Q, Dowling T, Chang M, Khanna P, Kramer C (май 2007 г.). «Мемантин как дополнительная терапия у детей с диагнозом расстройств аутистического спектра: наблюдение за первоначальным клиническим ответом и переносимостью поддерживающей терапии». Журнал детской неврологии . 22 (5): 574–9. doi :10.1177/0883073807302611. PMID  17690064. S2CID  41428656.
  58. ^ Erickson CA, Posey DJ, Stigler KA, Mullett J, Katschke AR, McDougle CJ (март 2007 г.). «Ретроспективное исследование мемантина у детей и подростков с распространенными нарушениями развития». Психофармакология . 191 (1): 141–7. doi :10.1007/s00213-006-0518-9. PMID  17016714. S2CID  13128356.
  59. ^ Номер клинического исследования NCT01333865 для «Исследования мемантина гидрохлорида (Namenda®) при когнитивных и поведенческих нарушениях у взрослых с расстройствами аутистического спектра» на ClinicalTrials.gov
  60. ^ Trudeau F, Gagnon S, Massicotte G (апрель 2004 г.). «Синаптическая пластичность гиппокампа и регуляция рецепторов глутамата: влияние сахарного диабета». Eur. J. Pharmacol . 490 (1–3): 177–86. doi :10.1016/j.ejphar.2004.02.055. PMID  15094084.
  61. ^ Diguet E, Fernagut PO, Normand E, Centelles L, Mulle C, Tison F (апрель 2004 г.). «Экспериментальная основа предполагаемой роли субъединицы рецептора глутамата/каината GluR6 в естественном течении болезни Хантингтона». Neurobiol. Dis . 15 (3): 667–75. doi :10.1016/j.nbd.2003.12.010. PMID  15056475. S2CID  41752581.
  62. ^ Wu J, Tang T, Bezprozvanny I (октябрь 2006 г.). «Оценка клинически значимых ингибиторов глутаматного пути в модели болезни Хантингтона in vitro». Neurosci. Lett . 407 (3): 219–23. doi :10.1016/j.neulet.2006.08.036. PMID  16959411. S2CID  18046017.
    • «Тест выявил эффективность потенциальных лекарств от болезни Гентингтона». Отчет об инновациях . 2006-10-31.
  63. ^ Nishizawa Y. (2001). «Выделение глутамата и повреждение нейронов при ишемии». Life Sci . 69 (4): 369–81. doi :10.1016/S0024-3205(01)01142-0. PMID  11459428.
  64. ^ ab Ottersen OP. "Источники глутамата при ишемии". Группа исследований нейродегенерации . Университет Осло. Архивировано из оригинала 1998-12-02 . Получено 2009-12-07 .
  65. ^ Meldrum BS (2000). «Глутамат как нейротрансмиттер в мозге: обзор физиологии и патологии». J. Nutr . 130 (4S Suppl): 1007S–15S. doi : 10.1093/jn/130.4.1007s . PMID  10736372.
  66. ^ ab Bolton C, Paul C (2006). «Рецепторы глутамата при нейровоспалительных демиелинизирующих заболеваниях». Медиаторы воспаления . 2006 (2): 93684. doi : 10.1155/MI/2006/93684 . PMC 1592583. PMID  16883070 . 
  67. ^ Куомо Д. и др. (2009). «Метаботропный глутаматный рецептор подтипа 4 селективно модулирует передачу как глутамата, так и ГАМК в полосатом теле: последствия для лечения болезни Паркинсона» . J Neurochem . 109 (4): 1096–105. doi : 10.1111/j.1471-4159.2009.06036.x . PMID  19519781. S2CID  23414211.
  68. ^ abc Bitanihirwe BK, Lim MP, Kelley JF, Kaneko T, Woo TU (ноябрь 2009 г.). «Глутаматергические дефициты и содержащие парвальбумин тормозные нейроны в префронтальной коре при шизофрении». BMC Psychiatry . 9 : 71. doi : 10.1186/1471-244X-9-71 . PMC 2784456. PMID  19917116 . 
  69. ^ Woo TU, Shrestha K, Lamb D, Minns MM, Benes FM (апрель 2008 г.). «N-метил-D-аспартатный рецептор и содержащие кальбиндин нейроны в передней поясной коре при шизофрении и биполярном расстройстве». Biol Psychiatry . 64 (9): 803–809. doi :10.1016/j.biopsych.2008.04.034. PMC 3877780 . PMID  18585682. 
  70. ^ Woo TU, Shrestha K, Armstrong C, Minns MM, Walsh JP, Benes FM (август 2007 г.). «Дифференциальные изменения субъединиц рецепторов каината в ингибирующих интернейронах передней поясной извилины при шизофрении и биполярном расстройстве». Schizophrenia Research . 96 (1–3): 46–61. doi :10.1016/j.schres.2007.06.023. PMC 2712609 . PMID  17698324. 
  71. ^ de Lucena D, Fernandes BS, Berk M и др. (октябрь 2009 г.). «Улучшение негативных и позитивных симптомов при резистентной к лечению шизофрении: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с мемантином в качестве дополнительной терапии к клозапину». J Clin Psychiatry . 70 (10): 1416–23. doi :10.4088/JCP.08m04935gry. PMID  19906345. S2CID  26374475.
  72. ^ Лопес-Хиль X, Артигас Ф, Адель А (ноябрь 2009 г.). «Раскрытие моноаминовых рецепторов, участвующих в действии типичных и атипичных антипсихотиков на глутаматергическую и серотонинергическую передачу в префронтальной коре». Curr. Pharm. Des . 16 (5): 502–15. doi :10.2174/138161210790361416. hdl : 10261/77721 . PMID  19909228.
  73. ^ Chapman AG (апрель 2000 г.). «Глутамат и эпилепсия». J. Nutr . 130 (4S Suppl): 1043S–5S. doi : 10.1093/jn/130.4.1043S . PMID  10736378.
  74. ^ Moldrich RX, Chapman AG, De Sarro G, Meldrum BS (август 2003 г.). «Метаботропные рецепторы глутамата как мишени для лекарственной терапии при эпилепсии». Eur. J. Pharmacol . 476 (1–2): 3–16. doi :10.1016/S0014-2999(03)02149-6. PMID  12969743.
  75. ^ Gillessen T, Budd SL, Lipton SA (2003). "Нейротоксичность возбуждающих аминокислот". Молекулярная и клеточная биология нейропротекции в ЦНС . Достижения экспериментальной медицины и биологии. Том 513. С. 3–40. doi :10.1007/978-1-4615-0123-7_1. ISBN 978-1-4613-4934-1. PMID  12575816.

Внешние ссылки