stringtranslate.com

КРАС

KRAS ( вирус саркомы крыс Кирстен ) — это ген, который обеспечивает инструкции для создания белка под названием K-Ras , части пути RAS/MAPK . Белок передает сигналы извне клетки в ядро ​​клетки. Эти сигналы приказывают клетке расти и делиться ( пролиферировать ) или созревать и брать на себя специализированные функции ( дифференцироваться ). Он называется KRAS , потому что он был впервые идентифицирован как вирусный онкоген в вирусе саркомы крыс Кирстен RA t .[ 5] Идентифицированный онкоген был получен из клеточного генома, поэтому KRAS , когда он обнаруживается в клеточном геноме, называется протоонкогеном .

Белок K-Ras представляет собой ГТФазу , класс ферментов , которые преобразуют нуклеотид гуанозинтрифосфат (ГТФ) в гуанозиндифосфат (ГДФ) . Таким образом, белок K-Ras действует как переключатель , который включается и выключается молекулами ГТФ и ГДФ. Для передачи сигналов его необходимо включить, прикрепившись (связавшись) с молекулой ГТФ. Белок K-Ras выключается (инактивируется), когда он преобразует ГТФ в ГДФ. Когда белок связан с ГДФ, он не передает сигналы в ядро.

Генный продукт KRAS , белок K-Ras, был впервые обнаружен как p21 GTPase. [6] [7] Как и другие члены подсемейства ras GTPases, белок K-Ras является ранним игроком во многих путях передачи сигнала . K-Ras обычно привязан к клеточным мембранам из-за наличия изопреновой группы на его C-конце . В клетках млекопитающих есть два белковых продукта гена KRAS , которые являются результатом использования альтернативного экзона 4 (экзон 4A и 4B соответственно): K-Ras4A и K-Ras4B. Эти белки имеют разные структуры в своей C-концевой области и используют разные механизмы для локализации на клеточных мембранах, включая плазматическую мембрану . [8]

Функция

KRAS действует как молекулярный переключатель включения/выключения, используя динамику белков . После аллостерической активации он рекрутирует и активирует белки, необходимые для распространения факторов роста , а также другие сигнальные рецепторы клеток, такие как c-Raf и PI 3-киназа . KRAS повышает регуляцию транспортера глюкозы GLUT1 , тем самым способствуя эффекту Варбурга в раковых клетках. [9] KRAS связывается с GTP в своем активном состоянии. Он также обладает внутренней ферментативной активностью, которая расщепляет терминальный фосфат нуклеотида, превращая его в GDP . После преобразования GTP в GDP KRAS дезактивируется. Скорость преобразования обычно медленная, но может быть значительно увеличена с помощью вспомогательного белка класса GTPase-activating protein (GAP), например RasGAP . [ необходима цитата ] В свою очередь, KRAS может связываться с белками класса факторов обмена гуаниновых нуклеотидов (GEF) (такими как SOS1 ), что вызывает высвобождение связанного нуклеотида (GDP). Затем KRAS связывает GTP, присутствующий в цитозоле , и GEF высвобождается из ras-GTP.

Другие члены семейства Ras включают: HRAS и NRAS . Все эти белки регулируются одинаково и, по-видимому, различаются по местам действия внутри клетки. [ необходима цитата ]

Клиническое значение при мутации

Этот протоонкоген является гомологом онкогена Kirsten ras из семейства генов млекопитающих Ras. Замена одной аминокислоты, и в частности замена одного нуклеотида, ответственна за активирующую мутацию. Получающийся в результате трансформирующий белок участвует в различных злокачественных новообразованиях, включая аденокарциному легких , [10] муцинозную аденому, протоковую карциному поджелудочной железы и колоректальный рак . [11] [12]

Было обнаружено, что несколько мутаций гена KRAS зародышевой линии связаны с синдромом Нунан [13] и кардио-фацио-кожным синдромом [14] .

Соматические мутации KRAS часто встречаются при лейкемии , колоректальном раке [15] , раке поджелудочной железы [16] и раке легких [17] .

Колоректальный рак

Влияние мутаций KRAS в значительной степени зависит от порядка мутаций. Первичные мутации KRAS обычно приводят к самоограничивающемуся гиперпластическому или пограничному поражению, но если они происходят после предыдущей мутации APC, они часто прогрессируют до рака. [18] Мутации KRAS чаще наблюдаются при раке слепой кишки, чем при колоректальном раке, расположенном в любых других местах от восходящей ободочной кишки до прямой кишки. [19] [20]

По состоянию на 2006 год мутация KRAS была предиктором очень плохого ответа на терапию панитумумабом (Вектибикс) и цетаксимабом (Эрбитукс) при колоректальном раке. [21]

По состоянию на 2008 год наиболее надежным способом предсказать, отреагирует ли пациент с колоректальным раком на один из препаратов, ингибирующих EGFR, было тестирование на определенные «активирующие» мутации в гене, кодирующем KRAS, что встречается в 30%–50% случаев колоректального рака. Исследования показывают, что пациенты, опухоли которых экспрессируют мутировавшую версию гена KRAS , не будут реагировать на цетуксимаб или панитумумаб. [22]

По состоянию на 2009 год, хотя наличие гена KRAS дикого типа (или нормального) не гарантирует, что эти препараты будут работать, ряд крупных исследований [23] [24] показали, что цетаксимаб эффективен у пациентов с мКРР с опухолями дикого типа KRAS. В исследовании фазы III CRYSTAL, опубликованном в 2009 году, у пациентов с геном KRAS дикого типа , получавших лечение Эрбитуксом плюс химиотерапию, наблюдался уровень ответа до 59% по сравнению с теми, кто лечился только химиотерапией. У пациентов с геном KRAS дикого типа также наблюдалось снижение риска прогрессирования заболевания на 32% по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. [24]

По состоянию на 2012 год было известно, что возникновение мутаций KRAS часто является движущей силой приобретенной резистентности к терапии цетаксимабом анти-EGFR при колоректальном раке. Появление мутантных клонов KRAS может быть обнаружено неинвазивно [ как? ] за несколько месяцев до рентгенологического прогрессирования. Это предполагает раннее начало приема ингибитора MEK в качестве рациональной стратегии для задержки или устранения лекарственной резистентности. [25]

КРАСусиление

Ген KRAS также может быть амплифицирован при колоректальном раке, а опухоли, несущие это генетическое повреждение, не реагируют на ингибиторы EGFR . Хотя амплификация KRAS нечасто встречается при колоректальном раке, по состоянию на 2013 год было выдвинуто предположение, что она отвечает за исключение ответа на анти- EGFR лечение у некоторых пациентов. [26] По состоянию на 2015 год амплификация дикого типа Kras также наблюдалась при раке яичников, [27] желудка, матки и легких. [28]

Рак легких

Независимо от того, является ли пациент положительным или отрицательным по мутации рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), можно предсказать, как пациенты будут реагировать на определенные антагонисты EGFR, такие как эрлотиниб (Тарцева) или гефитиниб (Иресса). Пациенты, у которых есть мутация EGFR, имеют 60%-ный уровень ответа на эрлотиниб. Однако мутация KRAS и EGFR, как правило, являются взаимоисключающими. [29] [30] [31] Пациенты с раком легких, у которых есть мутация KRAS (и статус EGFR будет диким типом), имеют низкий уровень ответа на эрлотиниб или гефитиниб, оцениваемый в 5% или менее. [29]

Различные типы данных, включая статус мутации и экспрессию гена, не имели значительной прогностической силы. [32] Никакой корреляции с выживаемостью не наблюдалось в 72% всех исследований с секвенированием KRAS, проведенных при немелкоклеточном раке легких (НМРЛ). [32] Однако мутации KRAS могут не только влиять на сам ген и экспрессию соответствующего белка, но также могут влиять на экспрессию других нижестоящих генов, вовлеченных в критические пути, регулирующие рост клеток, дифференциацию и апоптоз. Различная экспрессия этих генов в опухолях с мутацией KRAS может играть более заметную роль в воздействии на клинические результаты пациента. [32]

В статье 2008 года, опубликованной в журнале Cancer Research, сделан вывод о том, что введение соединения онкразина-1 in vivo «подавило рост ксенотрансплантатов мутантной опухоли легких человека на >70% и продлило выживаемость голых мышей, имеющих эти опухоли, не вызывая при этом заметной токсичности», и что «результаты указывают на то, что онкразин-1 или его активные аналоги могут быть новым классом противораковых агентов, которые эффективно убивают мутантные раковые клетки K-Ras». [33]

Рак поджелудочной железы

Более 90% аденокарцином протоков поджелудочной железы (PDAC) имеют мутацию KRAS. [34] [35] [36] Существует один одобренный препарат, соторасиб , который нацелен на мутацию KRAS G12C, но только ~1% PDAC имеют эту мутацию. [34] Другой ингибитор KRAS, MRTX1133, нацелен на мутацию G12D, которая присутствует более чем в 40% PDAC [37] [38] , в настоящее время проходит клинические испытания для лечения солидных опухолей, включая аденокарциному поджелудочной железы. [39]

КРАСтестирование

В июле 2009 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) обновило этикетки двух препаратов моноклональных антител против EGFR , предназначенных для лечения метастатического колоректального рака, панитумумаба (Вектибикс) и цетуксимаба (Эрбитукс), включив в них информацию о мутациях KRAS . [40]

В 2012 году FDA одобрило генетический тест QIAGEN под названием therascreen KRAS test, разработанный для обнаружения семи мутаций в гене KRAS в клетках колоректального рака. Этот тест помогает врачам выявлять пациентов с метастатическим колоректальным раком для лечения Эрбитуксом. Наличие мутаций KRAS в тканях колоректального рака указывает на то, что пациенту может не помочь лечение Эрбитуксом. Если результат теста показывает, что мутации KRAS отсутствуют в клетках колоректального рака, то пациента можно рассматривать для лечения Эрбитуксом. [41]

В качестве терапевтической мишени

По состоянию на 2014 год было известно, что драйверные мутации в KRAS лежат в основе патогенеза до 20% раковых заболеваний человека. [42] Таким образом, KRAS является привлекательной мишенью для лекарственных препаратов, но по состоянию на 2018 год отсутствие очевидных участков связывания препятствовало фармацевтической разработке. [43] Одним из потенциальных участков взаимодействия с лекарственными препаратами является участок, где связывается GTP/GDP, но из-за чрезвычайно высокого сродства GTP/GDP к этому участку, по состоянию на 2018 год казалось маловероятным, что лекарственно-подобные ингибиторы малых молекул могут конкурировать со связыванием GTP/GDP. За исключением участков, где связывается GTP/GDP, нет очевидных участков связывания с высоким сродством для малых молекул. [44]

мутация G12C

Поверхностная модель белка KRAS G12C , показывающая молекулу GDP (оранжевый) в ее высокоаффинном связывающем сайте и ковалентный ингибитор соторазиб (аква), занимающий соседний «криптический» связывающий карман. Соторазиб образует необратимую связь с остатком цистеина и нарушает функцию мутировавшего белка. Из PDB : 6OIM ​. [45] [46]

Одной из довольно частых мутаций драйвера является KRAS G12C , которая находится рядом с неглубоким сайтом связывания. По состоянию на 2019 год это позволило разработать электрофильные ингибиторы KRAS, которые могут образовывать необратимые ковалентные связи с нуклеофильным атомом серы Cys-12 и, следовательно, избирательно воздействовать на KRAS G12C и оставлять KRAS дикого типа нетронутым. [47]

В 2021 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило один ковалентный ингибитор мутантного гена KRAS G12C — соторазиб (AMG 510, Amgen ) для лечения немелкоклеточного рака легких (НМРЛ). Это первый ингибитор KRAS, который вышел на рынок и начал применяться в клинической практике. [48] [49]

Вторым является адаграсиб (MRTX-849, Mirati Therapeutics ) [50] [51] , в то время как JNJ-74699157 (также известный как ARS-3248, Wellspring Biosciences/ Janssen ) получил одобрение на проведение новых исследований (IND) для начала клинических испытаний. [52] Антисмысловой олигонуклеотид (ASO), нацеленный на KRAS, AZD4785 ( AstraZeneca /Ionis Therapeutics), завершил исследование фазы I [53], но в 2019 году его дальнейшая разработка была прекращена из-за недостаточного снижения активности мишени. [54]

Исследование фазы Ia/Ib с повышением дозы перорального селективного ингибитора KRAS G12C диварасиба было опубликовано в 2023 году, где препарат был испытан при немелкоклеточном раке легких, колоректальном раке и других солидных опухолях с мутациями KRAS G12C. [55] Оно продолжается в фазах I и II исследований для нескольких типов рака по состоянию на август 2023 года. [56] [57] [58] [59]

мутация G12D

Наиболее распространенной мутацией KRAS является G12D, которая, по оценкам, присутствует в 37% случаев рака поджелудочной железы и более чем в 12% случаев рака прямой и толстой кишки. Обычно аминокислотная позиция 12 белка KRAS занята глицином, но в G12D она занята аспарагиновой кислотой. [60]

По состоянию на 2023 год на клинической стадии разработки не находится ни одного коммерческого препарата, нацеленного на мутацию KRAS G12D.

Новая стратегия поиска ингибиторов для мутировавших молекул KRAS G12D была описана в [61] . Мутации KRAS в 12-м положении остатка ингибируют связь регуляторной молекулы GAP с мутировавшим KRAS, вызывая неконтролируемый рост клеток. Новая стратегия предлагает найти небольшие молекулы клея, которые прикрепляют мутировавший KRAS к GAP, запрещая неконтролируемый рост клеток и восстанавливая нормальную функцию. Для этой цели была разработана теоретическая конформация KRAS-GAP с зазором в несколько Å между молекулами, и была проведена высокопроизводительная стыковка in silico для поиска склеивающих агентов. В качестве доказательства концепции были описаны две новые молекулы с удовлетворительной биологической активностью.

По состоянию на 2021 год на доклинических стадиях разработки находилось несколько кандидатов на лекарственные препараты, нацеленные на мутацию KRAS G12D. Mirati therapeutics заявила, что она добивается одобрения нового исследуемого препарата (IND) в первой половине 2021 года для начала клинических испытаний. [62] По состоянию на 2022 год Revolution Medicines изучала терапию малыми молекулами и сообщила о противоопухолевой активности в моделях опухолей с мутацией KRAS-G12D. [63]

В 2021 году был проведен первый клинический эксперимент по генной терапии, направленной на KRAS G12D, в котором приняли участие пациенты, спонсируемый Национальным институтом рака . [64]

В июне 2022 года был опубликован отчет о случае 71-летней женщины с метастатическим раком поджелудочной железы после обширного лечения ( операция Уиппла , лучевая терапия и многокомпонентная химиотерапия), которая получила однократное вливание своей крови с инженерными Т-клетками с 2 генами, кодирующими рецепторы Т-клеток, направленными как на мутацию G12D, так и на аллель HLA ( HLA-C *08:02). Ее опухоль постоянно регрессировала. Но другой пациент, прошедший аналогичное лечение, умер от рака. [65]

Взаимодействия

Было показано, что KRAS взаимодействует с:

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000133703 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000030265 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Tsuchida N, Ryder T, Ohtsubo E (сентябрь 1982 г.). «Нуклеотидная последовательность онкогена, кодирующего трансформирующий белок p21 вируса саркомы мышей Кирстен». Science . 217 (4563): 937–939. Bibcode :1982Sci...217..937T. doi :10.1126/science.6287573. PMID  6287573.
  6. ^ Марков К (1979). «[Текущее состояние наших знаний о простагландинах]». Патологическая физиология и Экспериментальная терапия . 76 (5): 3–15. дои : 10.1073/pnas.76.10.5355 . ПМК 413141 . ПМИД  228228. 
  7. ^ Kranenburg O (ноябрь 2005 г.). «Онкоген KRAS: прошлое, настоящее и будущее». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) — Обзоры рака . 1756 (2): 81–82. doi :10.1016/j.bbcan.2005.10.001. PMID  16269215.
  8. ^ Welman A, Burger MM, Hagmann J (сентябрь 2000 г.). «Структура и функция C-концевой гипервариабельной области K-Ras4B в нацеливании на плазматическую мембрану и трансформации». Oncogene . 19 (40): 4582–4591. doi :10.1038/sj.onc.1203818. PMID  11030147. S2CID  20878317.
  9. ^ Yun J, Rago C, Cheong I, Pagliarini R, Angenendt P, Rajagopalan H и др. (сентябрь 2009 г.). «Дефицит глюкозы способствует развитию мутаций пути KRAS в опухолевых клетках». Science . 325 (5947): 1555–1559. Bibcode :2009Sci...325.1555Y. doi :10.1126/science.1174229. PMC 2820374 . PMID  19661383. 
  10. ^ Chiosea SI, Sherer CK, Jelic T, Dacic S (декабрь 2011 г.). «KRAS мутантный аллель-специфический дисбаланс при аденокарциноме легких». Modern Pathology . 24 (12): 1571–1577. doi : 10.1038/modpathol.2011.109 . PMID  21743433.
  11. ^ Hartman DJ, Davison JM, Foxwell TJ, Nikiforova MN, Chiosea SI (октябрь 2012 г.). «Мутантный аллель-специфический дисбаланс модулирует прогностическое влияние мутаций KRAS при колоректальной аденокарциноме и ассоциируется с худшей общей выживаемостью». International Journal of Cancer . 131 (8): 1810–1817. doi : 10.1002/ijc.27461 . PMID  22290300. S2CID  27328214.
  12. ^ Krasinskas AM, Moser AJ, Saka B, Adsay NV, Chiosea SI (октябрь 2013 г.). «Дисбаланс аллелей мутанта KRAS связан с худшим прогнозом при раке поджелудочной железы и прогрессированием в недифференцированную карциному поджелудочной железы». Modern Pathology . 26 (10): 1346–1354. doi :10.1038/modpathol.2013.71. PMC 4128625 . PMID  23599154. 
  13. ^ Шубберт С., Ценкер М., Роу С.Л., Бёлль С., Кляйн С., Боллаг Г. и др. (март 2006 г.). «Зародышевые мутации KRAS вызывают синдром Нунан». Природная генетика . 38 (3): 331–336. дои : 10.1038/ng1748. PMID  16474405. S2CID  8193354.
  14. ^ Ниихори Т., Аоки Ю., Наруми Ю., Нери Г., Каве Х., Верлоэс А. и др. (март 2006 г.). «Зародышевые мутации KRAS и BRAF при сердечно-фациально-кожном синдроме». Природная генетика . 38 (3): 294–296. дои : 10.1038/ng1749. PMID  16474404. S2CID  28915489.
  15. ^ Burmer GC, Loeb LA (апрель 1989). «Мутации в онкогене KRAS2 во время прогрессирующих стадий карциномы толстой кишки человека». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 86 (7): 2403–2407. Bibcode : 1989PNAS...86.2403B. doi : 10.1073/pnas.86.7.2403 . PMC 286921. PMID  2648401 . 
  16. ^ Almoguera C, Shibata D, Forrester K, Martin J, Arnheim N, Perucho M (май 1988). «Большинство человеческих карцином экзокринной поджелудочной железы содержат мутантные гены cK-ras». Cell . 53 (4): 549–554. doi :10.1016/0092-8674(88)90571-5. PMID  2453289. S2CID  22457575.
  17. ^ Tam IY, Chung LP, Suen WS, Wang E, Wong MC, Ho KK и др. (март 2006 г.). «Отдельные паттерны мутаций рецептора эпидермального фактора роста и KRAS у пациентов с немелкоклеточным раком легких с различным воздействием табака и клинико-патологическими особенностями». Clinical Cancer Research . 12 (5): 1647–1653. doi :10.1158/1078-0432.CCR-05-1981. PMID  16533793. S2CID  14795296.
  18. ^ Vogelstein B, Kinzler KW (август 2004 г.). «Гены рака и пути, которые они контролируют». Nature Medicine . 10 (8): 789–799. doi :10.1038/nm1087. PMID  15286780. S2CID  205383514.
  19. ^ Yamauchi M, Morikawa T, Kuchiba A, Imamura Y, Qian ZR, Nishihara R и др. (июнь 2012 г.). «Оценка молекулярных характеристик колоректального рака вдоль участков кишечника бросает вызов концепции отчетливой дихотомии проксимального и дистального отдела колоректального тракта». Gut . 61 (6): 847–854. doi :10.1136/gutjnl-2011-300865. PMC 3345105 . PMID  22427238. 
  20. ^ Rosty C, Young JP, Walsh MD, Clendenning M, Walters RJ, Pearson S и др. (июнь 2013 г.). «Колоректальные карциномы с мутацией KRAS связаны с отличительными морфологическими и молекулярными признаками». Modern Pathology . 26 (6): 825–834. doi : 10.1038/modpathol.2012.240 . PMID  23348904.
  21. ^ Lièvre A, Bachet JB, Le Corre D, Boige V, Landi B, Emile JF и др. (апрель 2006 г.). «Статус мутации KRAS является предиктором ответа на терапию цетуксимабом при колоректальном раке». Cancer Research . 66 (8): 3992–3995. doi :10.1158/0008-5472.CAN-06-0191. PMID  16618717.
  22. ^ van Epps HL (зима 2008 г.). "Bittersweet Gene". CURE (обновления по раку, исследования и образование). Архивировано из оригинала 2009-02-07.
  23. ^ Бокемейер С, Бондаренко И, Махсон А, Хартманн Дж. Т., Апарисио Дж., де Брауд Ф. и др. (февраль 2009 г.). «Фторурацил, лейковорин и оксалиплатин с цетуксимабом и без него в первой линии лечения метастатического колоректального рака». Журнал клинической онкологии . 27 (5): 663–671. doi :10.1200/JCO.2008.20.8397. hdl : 2434/652169 . PMID  19114683.
  24. ^ ab Van Cutsem E, Köhne CH, Hitre E, Zaluski J, Chang Chien CR, Makhson A и др. (апрель 2009 г.). «Цетуксимаб и химиотерапия как начальное лечение метастатического колоректального рака». The New England Journal of Medicine . 360 (14): 1408–1417. doi : 10.1056/NEJMoa0805019 . PMID  19339720.
  25. ^ Misale S, Yaeger R, Hobor S, Scala E, Janakiraman M, Liska D и др. (июнь 2012 г.). «Возникновение мутаций KRAS и приобретенная устойчивость к терапии анти-EGFR при колоректальном раке». Nature . 486 (7404): 532–536. Bibcode :2012Natur.486..532M. doi :10.1038/nature11156. PMC 3927413 . PMID  22722830. 
  26. ^ Valtorta E, Misale S, Sartore-Bianchi A, Nagtegaal ID, Paraf F, Lauricella C и др. (сентябрь 2013 г.). «Усиление гена KRAS при колоректальном раке и его влияние на ответ на терапию, нацеленную на EGFR». International Journal of Cancer . 133 (5): 1259–1265. doi : 10.1002/ijc.28106. hdl : 2318/132493 . PMID  23404247. S2CID  1791682.
  27. ^ Sankaranarayanan P, Schomay TE, Aiello KA, Alter O (апрель 2015 г.). «Тензорный GSVD профилей числа копий ДНК, соответствующих пациентам и платформам, раскрывает паттерны хромосомных плеч эксклюзивных для опухоли изменений, соответствующих платформам, кодирующих трансформацию клеток и прогнозирующих выживаемость при раке яичников». PLOS ONE . ​​10 (4): e0121396. Bibcode :2015PLoSO..1021396S. doi : 10.1371/journal.pone.0121396 . PMC 4398562 . PMID  25875127. Пресс-релиз AAAS EurekAlert! и подкаст NAE. 
  28. ^ Chen Y, McGee J, Chen X, Doman TN, Gong X, Zhang Y и др. (2014). «Идентификация генов-драйверов рака, поддающихся лечению, амплифицированных в наборах данных TCGA». PLOS ONE . 9 (5): e98293. Bibcode : 2014PLoSO...998293C. doi : 10.1371/journal.pone.0098293 . PMC 4038530. PMID  24874471 . 
  29. ^ ab Suda K, Tomizawa K, Mitsudomi T (март 2010 г.). «Биологическое и клиническое значение мутаций KRAS при раке легких: онкогенный драйвер, контрастирующий с мутацией EGFR». Cancer and Metastasis Reviews . 29 (1): 49–60. doi :10.1007/s10555-010-9209-4. PMID  20108024. S2CID  19626219.
  30. ^ Riely GJ, Marks J, Pao W (апрель 2009 г.). «Мутации KRAS при немелкоклеточном раке легких». Труды Американского торакального общества . 6 (2): 201–205. doi :10.1513/pats.200809-107LC. PMID  19349489.
  31. ^ Pao W, Wang TY, Riely GJ, Miller VA, Pan Q, Ladanyi M и др. (январь 2005 г.). «Мутации KRAS и первичная резистентность аденокарцином легких к гефитинибу или эрлотинибу». PLOS Medicine . 2 (1): e17. doi : 10.1371/journal.pmed.0020017 . PMC 545207. PMID  15696205. 
  32. ^ abc Nagy Á, Pongor LS, Szabó A, Santarpia M, Győrffy B (февраль 2017 г.). «Сигнатура экспрессии, управляемая KRAS, имеет прогностическую силу, превосходящую статус мутации при немелкоклеточном раке легких». International Journal of Cancer . 140 (4): 930–937. doi :10.1002/ijc.30509. PMC 5299512. PMID 27859136  . 
  33. ^ Guo W, Wu S, Liu J, Fang B (сентябрь 2008 г.). «Идентификация малой молекулы с синтетической летальностью для K-ras и протеинкиназы C iota». Cancer Research . 68 (18): 7403–7408. doi :10.1158/0008-5472.CAN-08-1449. PMC 2678915 . PMID  18794128. 
  34. ^ ab Leroux C, Konstantinidou G (февраль 2021 г.). «Целевая терапия рака поджелудочной железы: обзор современных методов лечения и новые возможности персонализированной онкологии». Cancers . 13 (4): 799. doi : 10.3390/cancers13040799 . PMC 7918504 . PMID  33672917. 
  35. ^ Ли М. С., Пант С. (ноябрь 2023 г.). «Целевая терапия рака поджелудочной железы». В Пант С. (ред.). Рак поджелудочной железы . Cham: Springer. стр. 67–95. doi :10.1007/978-3-031-38623-7_5. ISBN 978-3-031-38623-7.
  36. ^ Rosenzwieg A (8 июня 2021 г.). «5 вещей, которые нужно знать о нацеливании мутантного KRAS при раке поджелудочной железы». Pancreatic Cancer Action Network .
  37. ^ Wei D, Wang L, Zuo X, Maitra A, Bresalier RS ​​(февраль 2024 г.). «Небольшая молекула с большим воздействием: MRTX1133 воздействует на мутацию KRASG12D при раке поджелудочной железы». Clinical Cancer Research . 30 (4): 655–662. doi :10.1158/1078-0432.CCR-23-2098. PMC 10922474. PMID 37831007.  S2CID 263967602  . 
  38. ^ Bannoura SF, Khan HY, Azmi AS (2022). «Таргетная терапия KRAS G12D при раке поджелудочной железы: взята ли крепость?». Frontiers in Oncology . 12 : 1013902. doi : 10.3389/fonc.2022.1013902 . PMC 9749787. PMID  36531078 . 
  39. ^ Номер клинического исследования NCT05737706 для «Исследования MRTX1133 у пациентов с прогрессирующими солидными опухолями, содержащими мутацию KRAS G12D» на ClinicalTrials.gov
  40. ^ OncoGenetics.Org (июль 2009 г.). "FDA обновляет этикетки Вектибикса и Эрбитукса с информацией о тестировании KRAS". OncoGenetics.Org. Архивировано из оригинала 9 ноября 2014 г. Получено 20 июля 2009 г.
  41. ^ FDA: Медицинские приборы: набор для ПЦР therascreen® KRAS RGQ – P110030, дата обращения 20 июня 2014 г.
  42. ^ Cox AD, Fesik SW, Kimmelman AC, Luo J, Der CJ (ноябрь 2014 г.). «Лекарственное лечение нелекарственной RAS: миссия выполнима?». Nature Reviews. Drug Discovery . 13 (11): 828–851. doi :10.1038/nrd4389. PMC 4355017. PMID  25323927 . 
  43. ^ Райан МБ, Коркоран РБ (ноябрь 2018 г.). «Терапевтические стратегии для таргетирования мутантных RAS-раков». Nature Reviews. Клиническая онкология . 15 (11): 709–720. doi :10.1038/s41571-018-0105-0. PMID  30275515. S2CID  52897928.
  44. ^ Holderfield M (июль 2018 г.). «Попытки разработки ингибиторов KRAS». Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine . 8 (7): a031864. doi : 10.1101/cshperspect.a031864 . PMC 6027934. PMID  29101115 . 
  45. ^ Canon J, Rex K, Saiki AY, Mohr C, Cooke K, Bagal D и др. (ноябрь 2019 г.). «Клинический ингибитор KRAS(G12C) AMG 510 стимулирует противоопухолевый иммунитет». Nature . 575 (7781): 217–223. Bibcode :2019Natur.575..217C. doi :10.1038/s41586-019-1694-1. PMID  31666701. S2CID  204969251.
  46. ^ Lanman BA, Allen JR, Allen JG, Amegadzie AK, Ashton KS, Booker SK и др. (январь 2020 г.). «Открытие ковалентного ингибитора KRASG12C (AMG 510) для лечения солидных опухолей». Журнал медицинской химии . 63 (1): 52–65. doi : 10.1021/acs.jmedchem.9b01180 . PMID  31820981. S2CID  209313106.
  47. ^ Маккормик Ф. (январь 2019 г.). «Прогресс в нацеливании на РААС с помощью низкомолекулярных препаратов». Биохимический журнал . 476 (2): 365–374. doi : 10.1042/BCJ20170441 . PMID  30705085. S2CID  73414179.
  48. ^ "FDA одобряет первую таргетную терапию для мутации рака легких, ранее считавшейся устойчивой к лекарственной терапии". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 28 мая 2021 г. Получено 28 мая 2021 г.
  49. ^ Сотрудники NCI (2021-06-25). "Sotorasib - первый ингибитор KRAS, одобренный FDA - NCI". Cancer Currents . National Cancer Institute . Получено 2022-06-04 .
  50. ^ Номер клинического исследования NCT03785249 для «MRTX849 у пациентов с раком, имеющих мутацию KRAS G12C» на ClinicalTrials.gov
  51. ^ Kaiser J (2019-10-30). «Два новых препарата наконец-то поразили „нелекарственную“ раковую мишень, дав надежду на лечение». Science Magazine . AAAS . Получено 2019-11-04 .
  52. ^ Mullard A (июль 2019 г.). «KRAS's undruggability cracks?». Nature Reviews. Drug Discovery . 18 (7): 488. doi : 10.1038/d41573-019-00102-y . PMID  31267080.
  53. ^ Номер клинического исследования NCT03101839 для «Исследования фазы I с повышением дозы AZD4785 у пациентов с запущенными солидными опухолями» на ClinicalTrials.gov
  54. ^ Plieth J (26 апреля 2019 г.). «Первая попытка Astra провалилась, но сдаваться в KRAS нельзя». Оценить .
  55. ^ Sacher A, LoRusso P, Patel MR, Miller WH, Garralda E, Forster MD и др. (август 2023 г.). «Многокомпонентный препарат Divarasib (GDC-6036) при солидных опухолях с мутацией KRAS G12C». The New England Journal of Medicine . 389 (8): 710–721. doi : 10.1056/NEJMoa2303810. hdl : 2268/311523 . PMID  37611121. S2CID  261098837.
  56. ^ "Отчет об исследовании | Исследование множественных методов лечения у пациентов с резектабельным немелкоклеточным раком легких IB-III стадий, отобранных по биомаркерам". clinicaltrials.gov . Получено 26.08.2023 .
  57. ^ «Отчет об исследовании | Исследование, оценивающее безопасность и эффективность таргетной терапии в субпопуляциях пациентов с метастатическим колоректальным раком (INTRINSIC)». clinicaltrials.gov . Получено 26.08.2023 .
  58. ^ «Отчет об исследовании | Исследование по оценке безопасности, фармакокинетики и активности GDC-6036 отдельно или в комбинации с пациентами с запущенными или метастатическими солидными опухолями с мутацией KRAS G12C». clinicaltrials.gov . Получено 26.08.2023 .
  59. ^ «Отчет об исследовании | Исследование по оценке эффективности и безопасности множественной таргетной терапии в качестве лечения для участников с немелкоклеточным раком легких (НМРЛ) (B-FAST)». clinicaltrials.gov . Получено 26.08.2023 .
  60. ^ Хофманн МХ, Герлах Д, Мисале С, Петронцки М, Краут Н (апрель 2022 г.). «Расширение охвата точной онкологии путем введения лекарств всем мутантам KRAS». Cancer Discovery . 12 (4): 924–937. doi :10.1158/2159-8290.CD-21-1331. PMC 9394389. PMID  35046095 . 
  61. ^ Ранджелович И., Ньири К., Коппани Г., Бараньи М., Товари Дж., Кидьос А. и др. (февраль 2024 г.). «Приклеивание GAP к мутантам RAS: новый подход к старой проблеме разработки лекарств от рака». Международный журнал молекулярных наук . 25 (5): 2572. arXiv : 2312.05791 . дои : 10.3390/ijms25052572 . ПМЦ 10932042 . ПМИД  38473821. 
  62. ^ "Mirati Therapeutics сообщает о предварительных данных по исследованию адаграсиба (MRTX849), демонстрирующих переносимость и длительную противоопухолевую активность, а также о начальных доклинических данных по MRTX1133". ir.mirati.com . Получено 26 июля 2021 г.
  63. ^ "RMC-9805 (RM-036), первый в своем классе, перорально биодоступный, трехкомплексный ковалентный ингибитор KRAS-G12D(ON), обеспечивает выраженную противоопухолевую активность в моделях мутантных опухолей KRAS-G12D". Revolution Medicines . Получено 29.01.2023 .
  64. ^ «Исследование фазы I/II с введением лимфоцитов периферической крови, трансдуцированных мышиным Т-клеточным рецептором, распознающим вариант G12D мутировавшего RAS у пациентов с HLA-A*11:01». clinicaltrials.gov. 28 января 2021 г. Получено 26 июля 2021 г.
  65. ^ Leidner R, Sanjuan Silva N, Huang H, Sprott D, Zheng C, Shih YP и др. (июнь 2022 г.). «Генная терапия неоантигенными Т-клеточными рецепторами при раке поджелудочной железы». The New England Journal of Medicine . 386 (22): 2112–2119. doi :10.1056/NEJMoa2119662. PMC 9531755. PMID  35648703 . 
  66. ^ ab Li W, Han M, Guan KL (апрель 2000 г.). «Богатый лейцином повторный белок SUR-8 усиливает активацию киназы MAP и образует комплекс с Ras и Raf». Genes & Development . 14 (8): 895–900. doi :10.1101/gad.14.8.895. PMC 316541 . PMID  10783161. 
  67. ^ Kiyono M, Kato J, Kataoka T, Kaziro Y, Satoh T (сентябрь 2000 г.). «Стимулирование активности обмена гуаниновыми нуклеотидами Ras-GRF1/CDC25(Mm) при фосфорилировании тирозина регулируемой Cdc42 киназой ACK1». Журнал биологической химии . 275 (38): 29788–29793. doi : 10.1074/jbc.M001378200 . PMID  10882715.
  68. ^ Rubio I, Wittig U, Meyer C, Heinze R, Kadereit D, Waldmann H, et al. (Ноябрь 1999). «Фарнезилирование Ras важно для взаимодействия с фосфоинозитид-3-киназой гамма». European Journal of Biochemistry . 266 (1): 70–82. doi : 10.1046/j.1432-1327.1999.00815.x . PMID  10542052.
  69. ^ Spaargaren M, Bischoff JR (декабрь 1994 г.). «Идентификация стимулятора диссоциации гуанинового нуклеотида для Ral как предполагаемой эффекторной молекулы R-ras, H-ras, K-ras и Rap». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 91 (26): 12609–12613. Bibcode : 1994PNAS...9112609S. doi : 10.1073/pnas.91.26.12609 . PMC 45488. PMID  7809086 . 
  70. ^ Vos MD, Ellis CA, Elam C, Ulku AS, Taylor BJ, Clark GJ (июль 2003 г.). «RASSF2 — это новый K-Ras-специфичный эффектор и потенциальный супрессор опухолей». Журнал биологической химии . 278 (30): 28045–28051. doi : 10.1074/jbc.M300554200 . PMID  12732644.
  71. ^ Villalonga P, López-Alcalá C, Bosch M, Chiloeches A, Rocamora N, Gil J, et al. (Ноябрь 2001 г.). «Кальмодулин связывается с K-Ras, но не с H- или N-Ras, и модулирует его нисходящий сигнал». Молекулярная и клеточная биология . 21 (21): 7345–7354. doi :10.1128/MCB.21.21.7345-7354.2001. PMC 99908. PMID  11585916. 

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки