Мантийно-клеточная лимфома ( МКЛ ) — разновидность неходжкинской лимфомы , составляющая около 6% случаев. [1] [2] Он назван в честь мантийной зоны лимфатических узлов, где он развивается. [3] [4] Термин «мантийноклеточная лимфома» был впервые принят Раффельдом и Яффе в 1991 году. [5]
MCL представляет собой подтип B-клеточной лимфомы , обусловленный наличием CD5 -положительных антиген-наивных B-клеток прегерминального центра в мантийной зоне, которая окружает нормальные фолликулы зародышевого центра . Клетки MCL обычно сверхэкспрессируют циклин D1 из-за транслокации t(11:14) [6] хромосомной транслокации в ДНК .
У людей с мантийноклеточной лимфомой симптомы обычно появляются в более позднем возрасте, средний возраст начала заболевания составляет от 60 до 70 лет. [7] В западных странах MCL составляет около 7% неходжкинских лимфом у взрослых, при этом ежегодно диагностируется от 4 до 8 случаев на миллион. Заболеваемость MCL увеличивается с возрастом. В Соединенных Штатах средний возраст постановки диагноза составляет 68 лет. Три четверти пациентов — мужчины. Кроме того, пациенты чаще принадлежат к европеоидной расе. [5]
У людей обычно наблюдается нелокализованная лимфаденопатия (увеличенные лимфатические узлы) с симптомами группы B, включая лихорадку, озноб и ночную потливость. [7] На момент постановки диагноза у 80% пациентов наблюдается стадия 3 или 4 заболевания (поздняя стадия заболевания) с поражением костного мозга, печени или желудочно-кишечного тракта. [7] [8] У 25% пациентов наблюдается объемная лимфаденопатия, характеризующаяся размерами лимфатических узлов более 10 см. [7] У других пациентов может наблюдаться поражение центральной нервной системы (ЦНС), что связано с очень плохим прогнозом. [7] Однако на момент постановки диагноза поражение ЦНС встречается редко. [9]
Редкий подтип, известный как неузловая мантийноклеточная лимфома, проявляется без увеличения лимфатических узлов (неузловой) с циркулирующими клетками лимфомы (лейкемическая картина). [10] Этот тип мантийно-клеточной лимфомы характеризуется более вялым, бессимптомным и медленно прогрессирующим течением, однако возможна злокачественная трансформация в агрессивные формы. [11] [7]
Сообщалось, что в редких случаях лимфома из мантийных клеток ассоциировалась с тяжелыми аллергическими реакциями на укусы комаров . Эти реакции включают обширные аллергические реакции на укусы комаров, которые варьируются от значительно увеличенных мест укусов, которые могут быть болезненными и сопровождаются некрозом, до системных симптомов (например, лихорадка, увеличение лимфатических узлов, боль в животе и диарея) или, в крайне редких случаях, до жизненных. - угрожающая анафилаксия. В некоторых из этих случаев реакция аллергии на укус комара возникла до постановки диагноза MCL, что позволяет предположить, что аллергия на укус комара может быть проявлением раннеразвивающейся мантийноклеточной лимфомы. [12] [13]
MCL, как и большинство видов рака , возникает в результате приобретения комбинации (ненаследственных) генетических мутаций в соматических клетках . Это приводит к клональной экспансии злокачественных В-лимфоцитов. Факторы, которые инициируют генетические изменения, обычно не поддаются выявлению и обычно возникают у людей, не имеющих особых факторов риска развития лимфомы. Поскольку это приобретенное генетическое заболевание, MCL не является ни инфекционным [14] , ни наследственным. [15]
Определяющей характеристикой MCL является мутация и сверхэкспрессия циклина D1, гена клеточного цикла , который способствует аномальной пролиферации злокачественных клеток. Клетки MCL также могут быть устойчивы к апоптозу , вызванному лекарствами , что затрудняет их лечение с помощью химиотерапии или радиации. Клетки, пораженные MCL, пролиферируют по узловому или диффузному типу с двумя основными цитологическими вариантами: типичными и бластными . Типичными случаями являются клетки малого и среднего размера с нерегулярными ядрами . Бластические (также известные как бластоидные ) варианты имеют клетки среднего и крупного размера с мелкодисперсным хроматином и более агрессивны по своей природе. [16] Опухолевые клетки накапливаются в лимфоидной системе, включая лимфатические узлы и селезенку, а бесполезные клетки в конечном итоге приводят к дисфункции системы. MCL также может заменять нормальные клетки костного мозга, что ухудшает нормальное производство клеток крови. [17]
Сбор анамнеза и физическое обследование могут выявить некоторые признаки и симптомы, характерные для лимфомы мантийных клеток. Биопсия пораженных тканей (таких как лимфатические узлы, костный мозг, желудочно-кишечный тракт, селезенка или другие области) показывает характерные гистопатологические изменения MCL. При биопсии наблюдаются отчетливые модели роста MCL; к ним относятся диффузный тип, узловой тип, лимфома мантийной зоны и лимфома мантийных клеток in situ. [7] При диффузном росте наблюдается диффузный рост клеток лимфомы по всему лимфатическому узлу, что приводит к стиранию архитектуры лимфатического узла. [7] При узловом типе в лимфатическом узле имеются большие узелки клеток MCL без каких-либо зародышевых центров. [7] При МКЛ с расширением мантийной зоны клетки лимфомы вызывают расширение мантийной зоны вокруг нормальных зародышевых центров. [7] А при MCL in situ клетки лимфомы содержатся в мантийной зоне без расширения. [7] Гистологически клетки лимфомы при классическом MCL характеризуются как мелкие и средние лимфоциты со скудной цитоплазмой и слипшимся хроматином с выраженными ядерными щелями, а ядрышки не видны. [7] Существуют цитологические подтипы; бластоидный подтип характеризуется круглыми ядрами, тонким хроматином с отчетливыми ядрышками. [7] Плеоморфный подтип характеризуется ядрами, которые различаются по размеру и форме, некоторые имеют расщепленную форму. [7] Бластоидный и плеоморфный подтипы MCL характеризуются более агрессивным течением. [7]
Наиболее распространенным типом B-клеток, наблюдаемым при MCL, являются клетки прегерминального центра (которые еще не подверглись реакции зародышевого центра), то есть CD5 , CD20 , CD19 -положительные с экспрессией IgM и IgD с моноклональными каппа- и гамма-легкими цепями. . [18] CD23 и CD200 обычно отрицательны, а циклин-D1 (белок, регулирующий клеточный цикл, контролирующий переход от фазы G1 к фазе S в клеточном цикле ) классически сверхэкспрессируется в MCL. [18] SOX11 (фактор транскрипции, контролирующий гены, участвующие в выживании клеток) также характерно сверхэкспрессируется в MCL. [18] Ki-67 , маркер клеточной пролиферации, если его повышенный уровень (экспрессия более 30%), связан с агрессивным течением MCL. [18]
Хромосомная оценка с использованием флуоресцентной гибридизации in situ показывает характерную хромосомную транслокацию t(11;14)(q13;q32), которая присутствует в 90–95% случаев MCL. [18] Визуализация с использованием компьютерной томографии (КТ) или позитронно-эмиссионной томографии – компьютерная томография необходима для оценки любого экстраузлового или дистального поражения. [18]
МРТ головного мозга и позвоночника проводят при МКЛ с подозрением на поражение ЦНС. [18] И, поскольку 40-80% MCL на момент постановки диагноза имеют поражение желудочно-кишечного тракта, эндоскопия ( колоноскопия и эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС)) с биопсией также может помочь в диагностике, но они не всегда необходимы для диагностики МКЛ. [18]
Диагностика может быть затруднена, поскольку в меньшинстве случаев множественной миеломы , хронического лимфоцитарного лейкоза и плазмоклеточного лейкоза также может присутствовать транслокация t(11;14)(q13;q32). [18] Диагностика может быть еще более затруднена, поскольку некоторые случаи MCL проявляются атипично; эти редкие подтипы включают CD10-положительный MCL, CD5-отрицательный MCL, циклин-D1-отрицательный MCL, CD200-положительный MCL, SOX-11-отрицательный MCL и CD23-положительный MCL. [18] Циклин-D1-негативные подтипы MCL обычно приводят к лимфомогенезу за счет сверхэкспрессии циклина D2 , циклина D3 или циклина E , что также приводит к гиперактивности клеточного цикла и имеет прогноз, аналогичный основному варианту циклин-D1 MCL. . [7]
Системы Лугано и Анн-Арбора — это два широко используемых клинических критерия стадирования, используемые для определения стадии заболевания, позволяющие принимать решения в отношении лечения, прогноза и спасательной терапии . [18]
Не существует проверенных стандартов лечения MCL, и среди специалистов нет единого мнения о том, как его лечить оптимально. [19] Доступно множество схем, и часто они дают хороший результат, но у пациентов почти всегда наблюдается прогрессирование заболевания после химиотерапии. Каждый рецидив, как правило, труднее лечить, и рецидив обычно протекает быстрее. По состоянию на 2023 год он неизлечим, хотя некоторые пациенты могут прожить много лет после первоначального диагноза. [5] Существуют схемы лечения рецидивов, а новые подходы проходят испытания. Из-за вышеупомянутых факторов многие пациенты с MCL участвуют в клинических исследованиях, чтобы получить новейшие методы лечения – опрос, проведенный в специализированном лечебном центре в Великобритании, показал, что в общей сложности 58,7% пациентов, проходивших лечение в больнице, были зарегистрированы по крайней мере в одном клиническом исследовании. пробный. [20] Действительно, это вполне может быть рекомендацией команды по уходу за пациентами в надежде, что это даст им доступ к последним достижениям. [9]
Обычно используются четыре класса методов лечения: химиотерапия , иммунотерапия , радиоиммунотерапия и биологические агенты. Обычно выделяют следующие этапы лечения: первая линия, после постановки диагноза, консолидация, после первой линии (для продления ремиссии) и рецидив. Рецидив обычно наблюдается несколько раз. [21]
Химиотерапия широко используется в качестве лечения первой линии и часто не повторяется при рецидиве из-за побочных эффектов. Альтернативная химиотерапия иногда используется при первом рецидиве. Для лечения первой линии CHOP с ритуксимабом является наиболее распространенной химиотерапией, которую часто назначают амбулаторно внутривенно. Более сильная химиотерапия с более выраженными побочными эффектами (в основном гематологическими) — это HyperCVAD , часто назначаемая в условиях больницы с ритуксимабом и обычно пациентам в хорошей физической форме (некоторые из которых старше 65 лет). HyperCVAD становится популярным и показывает многообещающие результаты, особенно при использовании ритуксимаба. Его можно использовать у некоторых пожилых пациентов (старше 65 лет), но он кажется полезным только в том случае, если исходный анализ крови на бета-2-МГ был нормальным. Он демонстрирует лучшие показатели полной ремиссии (CR) и выживаемости без прогрессирования (PFS), чем схемы CHOP. Менее интенсивный вариант — бендамустин с ритуксимабом. [22]
Лечение второй линии может включать флударабин в сочетании с циклофосфамидом и/или митоксантроном , обычно с ритуксимабом. Кладрибин и клофарабин — два других препарата, исследуемых в MCL. Относительно новая схема, в которой используются старые лекарства, — это ПКП-С, которая включает относительно небольшие ежедневные дозы преднизолона , этопозида , прокарбазина и циклофосфамида, принимаемые перорально, и доказала свою эффективность у пациентов с рецидивами. По словам доктора Джона Леонарда, PEP-C может обладать антиангиогенными свойствами, [23] [24] что он и его коллеги тестируют в ходе продолжающихся испытаний препарата. [25]
Другой подход предполагает использование очень высоких доз химиотерапии, иногда в сочетании с общим облучением тела (ЧМТ), в попытке уничтожить все признаки заболевания. Обратной стороной этого является также разрушение всей иммунной системы пациента, что требует спасения путем трансплантации новой иммунной системы ( трансплантация гемопоэтических стволовых клеток ), используя либо трансплантацию аутологичных стволовых клеток , либо трансплантацию от соответствующего донора ( аллогенные стволовые клетки). трансплантация ). В своем докладе на конференции Американского гематологического общества (ASH) в декабре 2007 г. Кристиан Гейслер, председатель Скандинавской группы лимфомы [26], утверждал, что, согласно результатам испытаний, лимфома из мантийных клеток потенциально излечима с помощью очень интенсивной химио-иммунотерапии с последующей стволовой терапией. трансплантация клеток при лечении при первом появлении заболевания. [27] [28]
Эти результаты, по-видимому, подтверждаются крупным исследованием Европейской сети мантийных клеток лимфомы, показывающим, что схемы индукции, содержащие моноклональные антитела и высокие дозы цитарабина с последующей трансплантацией аутологичных стволовых клеток, должны стать стандартом лечения пациентов с MCL в возрасте примерно до 65 лет. . [29] [30]
Исследование, опубликованное в апреле 2013 года, показало, что у пациентов с ранее не леченной индолентной лимфомой бендамустин в сочетании с ритуксимабом может рассматриваться в качестве предпочтительного подхода к лечению первой линии по сравнению с R-CHOP из-за увеличения выживаемости без прогрессирования и меньшего количества токсических эффектов. [31]
В иммунотерапии преобладает использование моноклональных антител ритуксимаба , продаваемых под торговым названием Ритуксан (или Мабтера в Европе и Австралии). Ритуксимаб может обладать хорошей активностью против MCL в качестве отдельного препарата, но обычно его назначают в сочетании с химиотерапией, что продлевает продолжительность ответа. Есть новее [ когда? ] варианты моноклональных антител в сочетании с радиоактивными молекулами, известные как радиоиммунотерапия . К ним относятся Зевалин и Бексар . Ритуксимаб также применялся у небольшого числа пациентов в сочетании с талидомидом с некоторым эффектом. [32] В отличие от «пассивной» иммунотерапии на основе антител, область «активной» иммунотерапии пытается активировать иммунную систему пациента для специфического уничтожения собственных опухолевых клеток. Примеры активной иммунотерапии включают противораковые вакцины , адоптивный перенос клеток и иммунотрансплантацию , которая сочетает в себе вакцинацию и трансплантацию аутологичных стволовых клеток . По состоянию на 2023 год активная иммунотерапия не является стандартом лечения [5] , но многочисленные клинические испытания продолжаются. [33] [34] [35]
Два ингибитора тирозинкиназы Брутона (BTKi): один в ноябре 2013 года ибрутиниб (торговая марка Imbruvica , Pharmacyclics LLC) и один в октябре 2017 года акалабрутиниб (торговая марка Calquence, AstraZeneca Pharmaceuticals LP) были одобрены в США для лечения мантийноклеточной лимфомы. . [36] Однако, хотя эти лекарства и полезны, их продолжительность непродолжительна, и у пациентов обычно возникает рецидив. [5]
В ноябре 2019 года занубрутиниб (Брукинса) был одобрен в США с показанием для лечения взрослых с мантийно-клеточной лимфомой, которые ранее получали хотя бы один курс терапии. [37]
Пиртобрутиниб (Джайпирка) был одобрен для медицинского применения в США в январе 2023 года. [38]
Брексукабтагеновый аутолейцел (Tecartus) был одобрен для медицинского применения в США в июле 2020 года с показанием для лечения взрослых с рецидивирующей или рефрактерной мантийноклеточной лимфомой. [39] [40] [41] Он был одобрен для медицинского использования в Европейском Союзе в декабре 2020 года. [42]
Каждая доза аутолейцела брексукабтагена представляет собой индивидуальное лечение, созданное с использованием собственной иммунной системы реципиента для борьбы с лимфомой. [39] Т-клетки реципиента , тип лейкоцитов, собираются и генетически модифицируются, чтобы включить новый ген, который облегчает нацеливание и уничтожение клеток лимфомы. [39] Эти модифицированные Т-клетки затем вводятся обратно реципиенту. [39]
Недавние [ когда? ] Клинические достижения в области мантийно-клеточной лимфомы (MCL) привели к изменению алгоритмов стандартного лечения. Передовая комбинированная терапия ритуксимабом, индукция на основе цитарабина в высоких дозах у более молодых пациентов и, в последнее время, [ когда? ] Все ингибиторы тирозинкиназы Брутона (BTK) в условиях рецидива продемонстрировали преимущество в выживаемости в клинических исследованиях (Wang et al., 2013; Eskelund et al., 2016; Rule et al., 2016). За последнее [ когда? ] За 15 лет эти методы постепенно вошли в клиническую практику, и реальные данные свидетельствуют о соответствующем улучшении выживаемости пациентов (Abrahamsson et al., 2014; Leux et al., 2014). [43]
Общая 5-летняя выживаемость при MCL обычно составляет от 50% [44] (развитая стадия MCL) до 70% [45] (для ограниченной стадии MCL).
Прогноз для людей с MCL проблематичен, а индексы не работают должным образом, поскольку у большинства пациентов заболевание находится на поздней стадии. [9] Используется определение стадий, но оно не очень информативно, поскольку злокачественные B-клетки могут свободно перемещаться по лимфатической системе, и поэтому большинство пациентов на момент постановки диагноза находятся на стадии III или IV. Стадия MCL не сильно влияет на прогноз, и концепция метастазирования на самом деле не применима. [46]
Международный прогностический индекс мантийноклеточной лимфомы (MIPI) был получен на основе набора данных о 455 пациентах с поздней стадией MCL, проходивших лечение в серии клинических исследований в Германии/Европе. Из поддающейся оценке популяции примерно 18% лечились высокодозной терапией и трансплантацией стволовых клеток в первой ремиссии. MIPI может классифицировать пациентов на три группы риска: низкий риск (медиана выживаемости не достигается после медианы 32-месячного наблюдения и 5-летняя частота выживаемости 60%), промежуточный риск (медиана выживаемости 51 месяц) и высокий риск (медиана выживаемости 51 месяц). выживаемость 29 месяцев). Было показано, что в дополнение к 4 независимым прогностическим факторам, включенным в модель, индекс пролиферации клеток (Ki-67) также имеет дополнительную прогностическую значимость. Когда Ki67 доступен, можно рассчитать биологический MIPI. [47]
MCL — одна из немногих неходжкинских лимфом, которые могут проникать в мозг, но в этом случае ее можно лечить. [ нужна медицинская ссылка ]
Был изучен ряд прогностических показателей. Нет единого мнения об их важности или полезности для прогноза. [46]
Ki-67 является индикатором того, насколько быстро созревают клетки, и выражается в диапазоне примерно от 10% до 90%. Чем ниже процент, тем ниже скорость взросления и более вялотекущая болезнь. Катценбергер и др. графики выживаемости от времени для подгрупп пациентов с различными индексами Ki-67. Он показывает, что медиана времени выживания составляет около одного года для 61–90% индекса Ki-67 и почти 4 года для 5–20% индекса Ki-67. [48]
Типы клеток MCL могут субъективно помочь в прогнозе. Бластик — более крупный тип клеток. Диффузный распространяется по узлу. Узелковые – это небольшие группы собранных клеток, разбросанные по узлу. Диффузный и узелковый по своему поведению схожи. Бластик растет быстрее и добиться длительной ремиссии труднее. Было высказано предположение, что со временем некоторые небластические MCL трансформируются в бластические; однако в этой модели предполагается, что увеличение генетических изменений приводит к потере контроля клеточного цикла, более высокой скорости пролиферации и, следовательно, к бластоидным особенностям. Однако у некоторых пациентов при первоначальном обращении часто наблюдаются бластоидные признаки, тогда как в других случаях классический MCL остается морфологически стабильным на протяжении всего заболевания. [49] Хотя выживаемость большинства пациентов с бластом короче, некоторые данные показывают, что 25% пациентов с бластом MCL доживают до 5 лет. [49] Это дольше, чем диффузный тип, и почти такой же, как узловой (почти 7 лет). [ нужна медицинская ссылка ]
Бета-2-микроглобулин является еще одним фактором риска при MCL, который используется преимущественно у пациентов, перенесших трансплантацию. Значения менее трех дают 95% общей выживаемости до шести лет для ауто-СКТ, тогда как более трех дают медиану максимальной общей выживаемости в 44 года для ауто-СКТ (Хури 03). Это еще не [ когда? ] полностью подтверждено. [ нужна медицинская ссылка ]
Тестирование на высокий уровень лактатдегидрогеназы у пациентов с неходжкинской лимфомой полезно, поскольку она высвобождается при разрушении тканей организма по какой-либо причине. Хотя его нельзя использовать в качестве единственного средства диагностики неходжкинской лимфомы, он является маркером для отслеживания опухолевой нагрузки у тех, кто диагностирован другими методами. Нормальный диапазон составляет примерно от 140 до 280 Ед/л [50], но клиническая интерпретация будет зависеть от симптомов пациента.
6% случаев неходжкинской лимфомы представляют собой мантийноклеточную лимфому. [2] По состоянию на 2015 год [обновлять]соотношение заболевших мужчин и женщин составляет около 4:1. [2]
{{cite web}}
: CS1 maint: архивная копия в заголовке ( ссылка )