stringtranslate.com

Моноаминоксидаза

Моноаминоксидазы ( МАО ) ( EC 1.4.3.4) представляют собой семейство ферментов , которые катализируют окисление моноаминов , используя кислород для отщепления их аминогруппы. [1] [2] Они обнаруживаются связанными с внешней мембраной митохондрий в большинстве типов клеток организма. Первый такой фермент был обнаружен в 1928 году Мэри Бернхейм в печени и получил название тираминоксидаза. [3] [4] МАО принадлежат к семейству белков флавинсодержащих аминооксидоредуктаз .

МАО играют важную роль в расщеплении моноаминов, поступающих с пищей, а также служат для инактивации моноаминовых нейротрансмиттеров . Из-за последнего они вызывают ряд психиатрических и неврологических заболеваний, некоторые из которых можно лечить ингибиторами моноаминоксидазы (ИМАО), которые блокируют действие МАО. [5]

Подтипы и распределение тканей

У человека существует два типа МАО: МАО-А и МАО-Б . [6]

МАО-А появляется примерно в 80% уровней взрослого человека при рождении, незначительно увеличиваясь после первых 4 лет жизни, тогда как МАО-В практически не обнаруживается в мозге младенцев. Региональное распределение моноаминоксидаз характеризуется чрезвычайно высокими уровнями как МАО в гипоталамусе и ункусе гиппокампа, так и большим количеством МАО-В при очень небольшом количестве МАО-А в полосатом теле и бледном шаре . Кора имеет относительно высокий уровень только МАО-А, за исключением областей поясной извилины , которые содержат баланс обоих. Вскрытие мозга продемонстрировало прогнозируемую повышенную концентрацию МАО-А в областях, насыщенных серотонинергической нейротрансмиссией, однако МАО-В коррелировало только с норадреналином. [7]

Другие исследования, в которых исследовали активность МАО (а не количество белка) в мозге крыс, выявили самую высокую активность МАО-В в срединном возвышении гипоталамуса. Дорсальное ядро ​​шва и медиальная преоптическая область имеют относительно высокую активность МАО-В, но значительно более низкую, чем активность МАО-В в срединном возвышении. [8] [9] Среди желез внутренней секреции головного мозга высокой активностью МАО-В обладает шишковидная железа (ее медианное значение ниже, чем для срединного возвышения, и выше, чем для медиальной преоптической области). [9] Гипофиз имеет самый низкий уровень активности МАО-В по сравнению с исследованными областями мозга. [8]

Функция

Деградация норадреналина. Моноаминоксидаза показана слева в синем поле. [10]

Моноаминоксидазы катализируют окислительное дезаминирование моноаминов. В первой части реакции субстрат оксидазы кофактора FAD дает соответствующий имин , который превращает кофактор в его восстановленную форму FADH2 . Затем имин неферментативно гидролизуется до соответствующего кетона (или альдегида ) и аммиака . Кислород используется для восстановления восстановленного кофактора FADH2 обратно в активную форму FAD . Моноаминоксидазы содержат ковалентно связанный кофактор FAD и поэтому классифицируются как флавопротеины . Моноаминоксидазы A и B имеют общую структуру примерно на 70%, и обе имеют преимущественно гидрофобные сайты связывания субстрата . Было высказано предположение, что два остатка тирозина (398, 435 в МАО-В , 407 и 444 в МАО-А ) в связывающем кармане, которые обычно участвуют в ингибиторной активности, имеют отношение к ориентации субстратов, а мутации этих остатков имеют отношение к психическим расстройствам. здоровье. Были предложены четыре основные модели механизма переноса электрона (перенос одиночного электрона, перенос атома водорода, нуклеофильная модель и гидридный перенос [11] ), хотя доказательств в поддержку какой-либо из них недостаточно. [12]

Особенности субстрата

Они являются хорошо известными ферментами в фармакологии , поскольку являются мишенью действия ряда препаратов- ингибиторов моноаминоксидазы . МАО-А особенно важен для катаболизма моноаминов, поступающих с пищей. Оба МАО также жизненно важны для инактивации моноаминовых нейротрансмиттеров , в отношении которых они проявляют различную специфичность .

Специфические реакции, катализируемые МАО, включают:

Клиническое значение

Из-за жизненно важной роли, которую МАО играют в инактивации нейротрансмиттеров, считается, что дисфункция МАО (слишком большая или слишком низкая активность МАО) является причиной ряда психиатрических и неврологических расстройств. Например, необычно высокие или низкие уровни МАО в организме были связаны с шизофренией , [15] [16] депрессией , [17] синдромом дефицита внимания , [18] злоупотреблением психоактивными веществами , [19] мигренью, [20] [21] ] и нерегулярное половое созревание. [ нужна цитация ] Ингибиторы моноаминоксидазы являются одним из основных классов лекарств, назначаемых для лечения депрессии, хотя они часто являются лечением последней линии из-за риска взаимодействия препарата с диетой или другими лекарствами. Избыточный уровень катехоламинов ( адреналина , норадреналина и дофамина ) может привести к гипертоническому кризу , а чрезмерный уровень серотонина может привести к серотониновому синдрому .

Фактически, ингибиторы МАО-А действуют как антидепрессанты и средства против тревоги, тогда как ингибиторы МАО-В используются отдельно или в комбинации для лечения болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона . [22] Некоторые исследования показывают, что определенные фенотипы депрессии, такие как тревога и «атипичные» симптомы, включающие задержку психомоторного развития, увеличение веса и межличностную чувствительность, лучше реагируют на ингибиторы МАО, чем на другие классы антидепрессантов. Однако выводы, связанные с этим, не были последовательными. [23] ИМАО могут быть эффективны при резистентной к лечению депрессии, особенно когда она не реагирует на трициклические антидепрессанты. [24]

Взаимодействия с паразитами

Сонная болезнь , вызываемая трипаносомами , получила свое название из-за нарушения сна, которое она вызывает у млекопитающих. Это нарушение сна вызвано, по крайней мере частично, тенденцией трипаносом нарушать активность МАО в системе орексина . [25]

Модели животных

Существуют существенные различия в активности МАО у разных видов. Дофамин в первую очередь дезаминируется МАО-А у крыс и МАО-В у верветок и человека. [26]

Мыши, неспособные производить ни МАО-А, ни МАО-В, проявляют черты , подобные аутизму . [27] Эти нокаутные мыши демонстрируют повышенную реакцию на стресс. [28]

Членистоногие

Насекомые

Мозг насекомых экспрессирует МАО, [29] [30] [31] и некоторые инсектициды [32] [31] действуют, ингибируя их. Эффект ИМАО особенно важен для хлордимеформа [32] [31] [33] (хотя один результат показывает незначительный эффект или его отсутствие у Periplaneta americana ); [34] и дильдрин может [29] или не может [30] быть ИМАО у Locusta migratoria .

Акари

Активность МАО была обнаружена у Rhipicephalus microplus , а хлордимеформ является ИМАО у R. m. . [35]

Генетика

Гены , кодирующие МАО-А и МАО-В, расположены рядом на коротком плече Х -хромосомы и имеют сходство последовательностей около 70%. Редкие мутации в гене связаны с синдромом Бруннера .

Исследование, основанное на когорте Данидина, пришло к выводу, что дети, подвергшиеся жестокому обращению, с полиморфизмом низкой активности в промоторной области гена МАО-А с большей вероятностью развивают расстройства антисоциального поведения , чем дети, подвергшиеся жестокому обращению, с вариантом с высокой активностью. [36] Из 442 мужчин, участвовавших в исследовании (с жестоким обращением или без), 37% имели вариант с низкой активностью. Из 13 мужчин с низкой активностью МАО-А, подвергшихся жестокому обращению, у 11 было выявлено подростковое расстройство поведения , а 4 были осуждены за насильственные преступления. Предполагаемый механизм этого эффекта заключается в снижении способности людей с низкой активностью МАО-А быстро разрушать норадреналин, синаптический нейромедиатор, участвующий в симпатическом возбуждении и ярости. Утверждается, что это обеспечивает прямую поддержку идеи о том, что генетическая предрасположенность к болезням не определяется при рождении, а варьируется в зависимости от воздействия окружающей среды. Однако у большинства людей с расстройствами поведения или убеждениями не наблюдалась низкая активность МАО-А; Было обнаружено, что жестокое обращение вызывает более сильную предрасположенность к антисоциальному поведению, чем различия в активности МАО-А.

Утверждение о том, что взаимодействие между низкой активностью МАО-А и жестоким обращением может вызвать антисоциальное поведение, подверглось критике, поскольку предрасположенность к антисоциальному поведению с таким же успехом могла быть вызвана другими генами, унаследованными от жестоких родителей. [37]

Обнаружена возможная связь между предрасположенностью к поиску новизны и генотипом гена МАО-А. [38]

Особый вариант (или генотип ), получивший в популярной прессе название « ген воина », был чрезмерно представлен у маори . Это подтвердило более ранние исследования, обнаружившие разные пропорции вариантов в разных этнических группах. Это справедливо для многих генетических вариантов: 33% белых/неиспаноязычных жителей, 61% жителей азиатских/тихоокеанских островов имеют вариант промотора МАО-А с низкой активностью . [39]

Старение

В отличие от многих других ферментов, активность МАО-В увеличивается с возрастом в мозге человека и других млекопитающих. [40] Повышенная активность МАО-В также была обнаружена в шишковидной железе стареющих крыс. [9] Это может способствовать снижению уровня моноаминов в старом мозге и шишковидной железе. [9] [41]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Типтон К.Ф., Бойс С., О'Салливан Дж., Дэйви Г.П., Хили Дж. (август 2004 г.). «Моноаминоксидазы: достоверность и неопределенность». Современная медицинская химия . 11 (15): 1965–82. doi : 10.2174/0929867043364810 (неактивен 5 апреля 2024 г.). ПМИД  15279561.{{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на апрель 2024 г. ( ссылка )
  2. ^ Эдмондсон Д.Э., Маттеви А., Бинда С., Ли М., Хубалек Ф. (август 2004 г.). «Строение и механизм моноаминоксидазы». Современная медицинская химия . 11 (15): 1983–93. doi : 10.2174/0929867043364784 (неактивен 5 апреля 2024 г.). ПМИД  15279562.{{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на апрель 2024 г. ( ссылка )
  3. ^ Заяц М.Л. (1928). «Тираминоксидаза: новая ферментная система печени». Биохимический журнал . 22 (4): 968–79. дои : 10.1042/bj0220968. ПМЦ 1252213 . ПМИД  16744124. 
  4. ^ Слоткин Т.А. (1999). «Мэри Бернхейм и открытие моноаминоксидазы». Бюллетень исследований мозга . 50 (5–6): 373. doi : 10.1016/S0361-9230(99)00110-0. PMID  10643441. S2CID  35565156.
  5. ^ Юнг А.В., Георгиева М.Г., Атанасов А.Г., Цветков Н.Т. (2019). «Моноаминоксидазы (МАО) как привилегированные молекулярные мишени в неврологии: анализ научной литературы». Границы молекулярной нейронауки . 12 : 143. doi : 10.3389/fnmol.2019.00143 . ПМК 6549493 . ПМИД  31191248. 
  6. ^ Ши JC , Чен К. (август 2004 г.). «Регуляция экспрессии генов МАО-А и МАО-В». Современная медицинская химия . 11 (15): 1995–2005. дои : 10.2174/0929867043364757. ПМИД  15279563.
  7. ^ Тонг Дж., Мейер Дж.Х., Фурукава Ю., Буало И., Чанг Л.Дж., Уилсон А.А. и др. (Июнь 2013). «Распределение белков моноаминоксидазы в мозге человека: значение для исследований мозга». Журнал церебрального кровотока и метаболизма . 33 (6): 863–71. дои : 10.1038/jcbfm.2013.19. ПМЦ 3677103 . ПМИД  23403377. 
  8. ^ аб Разыграев А.В., Арутджунян А.В. (01.09.2007). «Активность моноаминоксидазы в некоторых структурах мозга крыс». Нейрохимический журнал . 1 (3): 204–207. дои : 10.1134/S1819712407030051. S2CID  9550341.
  9. ^ abcd Разыграев А.В., Таборская К.И., Воловик К.Ю., Бунина А.А., Петросян М.А. (01.04.2016). «Активность моноаминоксидазы в шишковидной железе крыс: сравнение с областями мозга и изменения с возрастом». Достижения геронтологии . 6 (2): 111–116. дои : 10.1134/S2079057016020120. S2CID  88975594.
  10. ^ Рисунок 11-4 в: Flower R, Rang HP, Dale MM, Ritter JM (2007). Фармакология Ранг и Дейл . Эдинбург: Черчилль Ливингстон. ISBN 978-0-443-06911-6.
  11. ^ Вианелло Р., Репич М., Маври Дж. (25 октября 2012 г.). «Как биогенные амины метаболизируются моноаминоксидазами?». Европейский журнал органической химии . 2012 (36): 7057–7065. дои : 10.1002/ejoc.201201122.
  12. ^ Гавеска Х, Фитцпатрик П.Ф. (октябрь 2011 г.). «Структуры и механизм семейства моноаминоксидаз». Биомолекулярные концепции . 2 (5): 365–377. дои : 10.1515/BMC.2011.030. ПМК 3197729 . ПМИД  22022344. 
  13. ^ Калгуткар А.С., Далви Д.К., Кастаньоли Н., Тейлор Т.Дж. (сентябрь 2001 г.). «Взаимодействие азотсодержащих ксенобиотиков с изоферментами моноаминоксидазы (МАО) A и B: исследования SAR на субстратах и ​​ингибиторах МАО». Химические исследования в токсикологии . 14 (9): 1139–62. дои : 10.1021/tx010073b. ПМИД  11559028.
  14. ^ Чо ХУ, Ким С., Сим Дж., Ян С., Ан Х., Нам М.Х. и др. (июль 2021 г.). «Переопределение дифференциальной роли МАО-А в деградации дофамина и МАО-В в тоническом синтезе ГАМК». Эксп Мол Мед . 53 (7): 1148–1158. дои : 10.1038/s12276-021-00646-3. ПМЦ 8333267 . ПМИД  34244591. 
  15. ^ Домино Э.Ф., Ханна СС (март 1976 г.). «Снижение активности МАО тромбоцитов у нелеченных пациентов с хронической шизофренией». Американский журнал психиатрии . 133 (3): 323–6. дои : 10.1176/ajp.133.3.323. ПМИД  943955.
  16. ^ Шильдкраут Дж.Дж., Херцог Дж.М., Орсулак П.Дж., Эдельман С.Е., Шейн Х.М., Фрейзер Ш.Х. (апрель 1976 г.). «Снижение активности моноаминоксидазы тромбоцитов у подгруппы больных шизофренией». Американский журнал психиатрии . 133 (4): 438–40. дои : 10.1176/ajp.133.4.438. ПМИД  1267046.
  17. ^ Мейер Дж. Х., Гиноварт Н., Буваривала А., Саграти С., Хасси Д., Гарсия А. и др. (ноябрь 2006 г.). «Повышенный уровень моноаминоксидазы А в мозге: объяснение дисбаланса моноаминов при большой депрессии». Архив общей психиатрии . 63 (11): 1209–16. дои : 10.1001/archpsyc.63.11.1209 . ПМИД  17088501.
  18. ^ Домшке К., Шихан К., Лоу Н., Кирли А., Маллинз С., О'Салливан Р. и др. (апрель 2005 г.). «Анализ ассоциации генов моноаминоксидазы A и B с синдромом дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) в ирландском образце: преимущественная передача аллели MAO-A 941G больным детям». Американский журнал медицинской генетики. Часть B. Нейропсихиатрическая генетика . 134Б (1): 110–4. doi : 10.1002/ajmg.b.30158. PMID  15717295. S2CID  24453719.
  19. ^ Ореланд L (январь 2004 г.). «Моноаминоксидаза тромбоцитов, личность и алкоголизм: взлет, падение и возрождение». Нейротоксикология . 25 (1–2): 79–89. дои : 10.1016/S0161-813X(03)00115-3. ПМИД  14697883.
  20. ↑ Буссоне Дж., Боярди А., Черрати А., Джиротти Ф., Мерати Б., Риволта Дж. (1 октября 2016 г.). «Активность моноаминоксидазы у пациентов с мигренью или кластерной головной болью во время острой фазы и после лечения L-5-гидрокситриптофаном». Ривиста ди Патологии Нервной и Ментальной . 100 (5): 269–74. ПМИД  318025.
  21. ^ Филич В., Владич А., Стефуль Дж., Чичин-Сейн Л., Балия М., Сучич З. и др. (февраль 2005 г.). «Полиморфизм генов моноаминоксидаз A и B у пациентов с мигренью». Журнал неврологических наук . 228 (2): 149–53. дои : 10.1016/j.jns.2004.11.045. PMID  15694196. S2CID  572208.
  22. ^ Ридерер П., Лахенмайер Л., Ло Г. (август 2004 г.). «Клиническое применение ингибиторов МАО». Современная медицинская химия . 11 (15): 2033–43. doi : 10.2174/0929867043364775 (неактивен 5 апреля 2024 г.). ПМИД  15279566.{{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на апрель 2024 г. ( ссылка )
  23. ^ Май М., Штейн DJ, Паркер Г., Циммерман М., Фава Г.А., Де Херт М. и др. (октябрь 2020 г.). «Клиническая характеристика взрослого пациента с депрессией, направленная на персонализацию ведения». Мировая психиатрия . 19 (3): 269–293. дои : 10.1002/wps.20771. ПМЦ 7491646 . ПМИД  32931110. 
  24. ^ Федорович Ю.Г., Шварц К.Л. (июль 2004 г.). «Роль ингибиторов моноаминоксидазы в современной психиатрической практике». Журнал психиатрической практики . 10 (4): 239–48. дои : 10.1097/00131746-200407000-00005. ПМК 2075358 . ПМИД  15552546. 
  25. ^ Кристенсон К., Нюгор М., Бертини Г., Бентивольо М. (июнь 2010 г.). «Африканские трипаносомные инфекции нервной системы: проникновение паразитов и влияние на сон и синаптические функции». Прогресс нейробиологии . 91 (2): 152–71. doi :10.1016/j.pneurobio.2009.12.001. PMID  19995590. S2CID  207406469.
  26. ^ Гаррик Н.А., Мерфи Д.Л. (1980). «Видовые различия в дезаминировании дофамина и других субстратов моноаминоксидазы в мозге». Психофармакология . 72 (1): 27–33. дои : 10.1007/bf00433804. PMID  6781004. S2CID  30722852.
  27. ^ Бортолато М., Годар С.С., Альзгул Л., Чжан Дж., Дарлинг Р.Д., Симпсон К.Л. и др. (Май 2013). «Мыши с нокаутом моноаминоксидазы A и A/B проявляют черты аутизма». Международный журнал нейропсихофармакологии . 16 (4): 869–88. дои : 10.1017/S1461145712000715. ПМЦ 3517692 . ПМИД  22850464. 
  28. ^ Ши JC (январь 2004 г.). «Клонирование после клонирования, нокаутные мыши и физиологические функции МАО А и В». Нейротоксикология . 25 (1–2): 21–30. дои : 10.1016/s0161-813x(03)00112-8. ПМИД  14697877.
  29. ^ ab Gripois D, Moreteau B, Ramade F (март 1977 г.). «Моноаминоксидазная активность мозга Locusta migratoria в нормальных условиях и после интоксикации двумя инсектицидами: хлордимеформом и диэлдрином» дильдрин]. Comptes Rendus de l'Académie des Sciences, Série D. 284 (12): 1079–82. PMID  406057. S2CID  29861405.
  30. ^ AB Эванс П.Д. (1980). «Биогенные амины в нервной системе насекомых». Достижения физиологии насекомых . Том. 15. С. 317–473. дои : 10.1016/s0065-2806(08)60143-5. ISBN 978-0-12-024215-3. ISSN  0065-2806. S2CID  83010475.
  31. ^ abc Лунд А.Е., Холлингворт Р.М., Шенкленд Д.Л. (1979). «Хлордимеформ: защита растений сублетальным нехолинергическим действием на центральную нервную систему». Биохимия и физиология пестицидов . 11 (1–3): 117–128. дои : 10.1016/0048-3575(79)90052-x. ISSN  0048-3575.
  32. ^ аб Азиз С.А., Ноулз, Колорадо (апрель 1973 г.). «Ингибирование моноаминоксидазы пестицидом хлордимеформом и родственными соединениями». Природа . 242 (5397): 417–8. Бибкод : 1973Natur.242..417A. дои : 10.1038/242417a0. PMID  4701207. S2CID  4162760.
  33. ^ Биман Р.В., Мацумура Ф (1974). «Исследование действия хлордимеформа на тараканов». Биохимия и физиология пестицидов . 4 (3): 325–336. дои : 10.1016/0048-3575(74)90115-1. ISSN  0048-3575. S2CID  83944360.
  34. ^ Слоли Б.Д., Бейли Б.А., Даунер Р.Г. (1985). «Влияние хлордимеформа и линдана на уровень моноаминов в центральной нервной системе американского таракана Periplaneta americana L.». Биохимия и физиология пестицидов . 24 (2): 213–219. дои : 10.1016/0048-3575(85)90131-2. ISSN  0048-3575. S2CID  84947221.
  35. ^ П. Аткинсон, К. Биннингтон, У. Дж. Роулстон (1974). «Высокая активность моноаминоксидазы у клещей Boophilus Microplus и ингибирование хлордимеформом и родственными пестицидами». Австралийский журнал энтомологии . 13 (3): 207–210. doi :10.1111/j.1440-6055.1974.tb02174.x. S2CID  83731654.
  36. ^ Каспи А., МакКлей Дж., Моффит Т.Э., Милл Дж., Мартин Дж., Крейг И.В. и др. (август 2002 г.). «Роль генотипа в цикле насилия у детей, подвергшихся жестокому обращению». Наука . 297 (5582): 851–4. Бибкод : 2002Sci...297..851C. дои : 10.1126/science.1072290. PMID  12161658. S2CID  7882492.
  37. ^ Сесардик Н (2005). Осмысление наследственности . Кембридж, Великобритания: Издательство Кембриджского университета. ISBN 978-0-521-82818-5.
  38. ^ Сираиси Х., Сузуки А., Фукасава Т., Аошима Т., Уджие Ю., Исии Г. и др. (апрель 2006 г.). «Полиморфизм промотора гена моноаминоксидазы А влияет на поиск новизны и зависимость от вознаграждения у здоровых участников исследования». Психиатрическая генетика . 16 (2): 55–8. doi :10.1097/01.ypg.0000199447.62044.ef. PMID  16538181. S2CID  25418973.
    • Хайди Доули (18 июня 2006 г.). «Беспорядок нашего времени, неофилия». Медийная жизнь . Архивировано из оригинала 30 сентября 2007 г.
  39. ^ Сабол С.З., Ху С., Хамер Д. (сентябрь 1998 г.). «Функциональный полиморфизм промотора гена моноаминоксидазы А». Генетика человека . 103 (3): 273–9. дои : 10.1007/s004390050816. PMID  9799080. S2CID  29954052.
  40. ^ Никотра А, Пьеруччи Ф, Парвез Х, Сенатори О (январь 2004 г.). «Экспрессия моноаминоксидазы во время развития и старения». Нейротоксикология . 25 (1–2): 155–65. дои : 10.1016/S0161-813X(03)00095-0. ПМИД  14697890.
  41. ^ Разыграев А.В., Арутюнян А.В. (2008). «[Активность моноаминоксидазы шишковидной железы и структур головного мозга у крыс разного возраста]». Успехи геронтологии = Успехи геронтологии . 21 (3): 402–5. ПМИД  19432173.