Ретигабин ( INN ) или эзогабин ( USAN ) — противосудорожный препарат, используемый в качестве вспомогательного средства при парциальных эпилепсиях у взрослых пациентов, ранее проходивших лечение. [2] Препарат был разработан компаниями Valeant Pharmaceuticals и GlaxoSmithKline . Он был одобрен Европейским агентством по лекарственным средствам под торговым названием Trobalt 28 марта 2011 года и Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) под торговым названием Potiga 10 июня 2011 года. Производство было прекращено в июне 2017 года. [3] [4]
Ретигабин действует в первую очередь как открыватель калиевых каналов , то есть, активируя определенное семейство потенциалзависимых калиевых каналов в мозге. [5] [6] [7] Этот механизм действия является уникальным среди противоэпилептических препаратов и может оказаться перспективным для лечения других неврологических состояний, включая шум в ушах , мигрень и нейропатическую боль . Производитель изъял ретигабин из клинического использования в 2017 году.
Побочные эффекты , обнаруженные в ходе испытания фазы II, в основном затронули центральную нервную систему и, по-видимому, были дозозависимыми. [8] Наиболее распространенными побочными эффектами были сонливость , головокружение , шум в ушах и вертиго , спутанность сознания и невнятная речь . [9] Менее распространенные побочные эффекты включали тремор , потерю памяти, нарушения походки и двоение в глазах . [10] В 2013 году FDA предупредило общественность, что Potiga (эзогабин) может вызывать синюшное изменение цвета кожи и аномалии глаз, характеризующиеся пигментными изменениями сетчатки. В настоящее время FDA не знает, являются ли эти изменения обратимыми. FDA работает с производителем, чтобы собрать и оценить всю доступную информацию, чтобы лучше понять эти события. FDA сообщит общественности, когда появится больше информации. [11] Также сообщалось о психиатрических симптомах и затрудненном мочеиспускании, причем большинство случаев возникало в первые 2 месяца лечения. [12] [13]
Ретигабин, по-видимому, не взаимодействует с большинством наиболее часто используемых противосудорожных препаратов. Он может усиливать метаболизм ламотриджина (Lamictal), тогда как фенитоин (Dilantin) и карбамазепин (CBZ, Tegretol) усиливают клиренс ретигабина. [13] [14]
Одновременное применение ретигабина и дигоксина может увеличить концентрацию последнего в сыворотке. Исследования in vitro показывают, что основной метаболит ретигабина действует как ингибитор P-гликопротеина и может таким образом увеличить абсорбцию и уменьшить выведение дигоксина. [13]
Ретигабин действует как открыватель нейрональных калиевых каналов KCNQ / Kv7 , механизм действия которого заметно отличается от механизма действия любых современных противосудорожных препаратов. [5] [6] [7] Этот механизм действия аналогичен механизму действия химически схожего флупиртина , [15] который используется в основном из-за его анальгетических свойств.
Термин «открыватель каналов» относится к сдвигу зависимости напряжения для открытия канала в сторону более отрицательных потенциалов. Это означает, что каналы KCNQ/Kv7 открываются при более отрицательных потенциалах в присутствии ретигабина. Недавно также было показано, что ретигабин стабилизирует открытый канал Kv7.2/7.3, замедляя дезактивацию с небольшим изменением зависимости напряжения. Этот эффект ретигабина наблюдается при концентрациях ниже 10 микромоль. [16] Похожий эффект наблюдается на гомомерном канале Kv7.2. [17]
Ретигабин быстро всасывается и достигает максимальной концентрации в плазме через полчаса-2 часа после однократного приема внутрь. Он имеет умеренно высокую биодоступность при приеме внутрь (50–60%), большой объем распределения (6,2 л/кг) и конечный период полувыведения от 8 до 11 часов. [14] Ретигабин требует трехкратного ежедневного приема из-за его короткого периода полувыведения. [8] [9] [13]
Ретигабин метаболизируется в печени путем N - глюкуронирования и ацетилирования . Система цитохрома P450 не участвует. Ретигабин и его метаболиты выводятся почти полностью (84%) почками. [13] [14]
Среди новых противосудорожных препаратов ретигабин был одним из наиболее широко изученных в доклинических условиях: он был предметом более 100 опубликованных исследований до начала клинических испытаний. В доклинических испытаниях было обнаружено, что он имеет очень широкий спектр активности — будучи эффективным почти во всех используемых моделях животных судорог и эпилепсии: ретигабин подавляет судороги, вызванные электрошоком, электрическим разжиганием миндалины , пентилентетразолом , каинатом , NMDA и пикротоксином . [18] Исследователи надеялись, что эта широкомасштабная активность будет перенесена и в исследования на людях. [8]
В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом клиническом исследовании II фазы ретигабин был добавлен к режиму лечения 399 участников с парциальными припадками, которые были рефрактерны к терапии другими противоэпилептическими препаратами. Частота, с которой случались припадки, была значительно снижена (на 23–35%) у участников, получавших ретигабин, и примерно у одной четверти–треть участников частота припадков снизилась более чем на 50%. Более высокие дозы были связаны с более выраженным ответом на лечение. [8] [10] [9]
Испытание фазы II , призванное оценить безопасность и эффективность ретигабина для лечения постгерпетической невралгии , было завершено в 2009 году, но не достигло своей первичной конечной точки . Предварительные результаты были сообщены Valeant как «неокончательные». [19]
Управление по контролю за продуктами и лекарствами США приняло новую заявку Valeant на ретигабин 30 декабря 2009 года. [20] Консультативный комитет по препаратам для периферической и центральной нервной системы FDA собрался 11 августа 2010 года для обсуждения процесса и единогласно рекомендовал одобрить Potiga для предполагаемого показания (дополнительное лечение парциальных припадков у взрослых). [21] [22] Однако возможность задержки мочи как побочного эффекта была сочтена серьезной проблемой, и члены комиссии рекомендовали использовать какую-то стратегию мониторинга для выявления пациентов с риском дисфункции мочевого пузыря. [21] Potiga был одобрен FDA 10 июня 2010 года, но не стал доступен на рынке США, пока не был запланирован Управлением по борьбе с наркотиками . [12]
В декабре 2011 года Управление по борьбе с наркотиками США (DEA) поместило вещество в Список V Закона о контролируемых веществах (CSA), категорию веществ со сравнительно низким потенциалом злоупотребления. Это вступило в силу 15 декабря 2011 года. [23]
Международное непатентованное название «ретигабин» было первоначально опубликовано как находящееся на рассмотрении ВОЗ в 1996 году. [24] Позднее оно было принято в качестве рекомендуемого международного непатентованного названия (rINN) для препарата, и в 2005 или 2006 году Совет USAN — программа, спонсируемая Американской медицинской ассоциацией, Фармакопейной конвенцией США и Американской ассоциацией фармацевтов, которая выбирает непатентованные названия для препаратов, продаваемых в США, — принял то же название. [25] Однако в 2010 году Совет USAN отменил свое предыдущее решение и присвоил препарату название «эзогабин» в качестве принятого в США названия . [26] Таким образом, препарат будет известен как «эзогабин» в Соединенных Штатах и «ретигабин» в других местах.
