stringtranslate.com

Тиотиксен

Тиотиксен , или тиотиксен, является типичным антипсихотическим средством, в настоящее время продаваемым под торговой маркой Наван , который в основном используется для лечения острой и хронической шизофрении . [2] Помимо своего основного показания , он может проявлять различные эффекты, общие для нейролептических препаратов, включая анксиолитические , антидепрессивные и антиагрессивные свойства. [3]

Препарат был впервые синтезирован и поступил в продажу в 1967 году фармацевтической компанией Pfizer. [2] [4] [5] [6] Хотя использование препарата в последние десятилетия снизилось, его продолжают производить и назначать в США и Канаде. [6]

Будучи членом класса тиоксантена , он химически связан с другими типичными нейролептиками, такими как хлорпротиксен , клопентиксол , флупентиксол и зуклопентиксол . Тиотиксен также имеет структурное сходство с тиопроперазином и пипотиазином , которые являются членами класса фенотиазинов .

Медицинское применение

Тиотиксен — широко используемый препарат для лечения различных психических расстройств, таких как шизофрения, биполярное расстройство , мания и поведенческие расстройства. [7] Препарат регулирует поведение и мысли, а также может оказывать антидепрессивное действие. [3] [8]  

Профиль побочных эффектов похож на профиль родственных антипсихотических средств, показывая увеличение веса, психические расстройства и неспособность сидеть спокойно. Другие возможные симптомы включают антихолинергические побочные эффекты, такие как бессонница , нечеткость зрения и сухость во рту. [9] [10] Менее часто встречающиеся побочные эффекты - это вызванные лекарствами двигательные расстройства, такие как синдром Паркинсона и поздняя дискинезия . [11] [12]

Результаты различных исследований зависимости реакции от дозы (10–60 мг) указывают на стимулирующий эффект при более низких дозах, который уменьшается при введении более высоких доз. [13] В целом эффективность тиотиксена по сравнению с другими антипсихотическими препаратами была оценена как по крайней мере столь же эффективная, независимо от оптимальной дозировки. [13] [14] [15]

Фармакология

Фармакокинетика

Как и все трициклические психотерапевтические препараты, тиотиксен быстро и интенсивно всасывается. [16] Пиковая концентрация препарата в сыворотке достигается через 1–3 часа. [17] После всасывания соединение и его метаболиты широко распространяются по всему организму.  

Метаболизм препарата происходит быстро и в основном в печени. [2] [16] Хотя N -деметилтиотиксен был идентифицирован как его основной метаболит, механизмы метаболизма остаются неясными. [2] [18] После метаболизма большая часть материала выводится через фекалии . [16]

Фармакодинамика

Тиотиксен разделяет свой механизм с родственными тиоксантенами, которые все в основном используются для контроля шизофрении. Их механизм действия включает ингибирование различных рецепторов , включая 5-HT ( серотониновые ), дофаминергические , гистаминергические и адренергические рецепторы. [24] Блокирование этих рецепторов приводит к снижению синаптических уровней дофамина, серотонина и других нейротрансмиттеров , которые связаны с аномальным возбуждением в мозге во время психозов. [24] [25] Это снижение аномальной нейротрансмиссионной активности имеет тенденцию смягчать психотические проявления, связанные с шизофренией. [26]

Тиотиксен действует в первую очередь как высокоэффективный антагонист дофаминовых рецепторов D2 и D3 (субнаномолярное сродство ). [19] Он также является антагонистом гистаминовых H1 , α1 - адренергических и серотониновых 5 -HT7 рецепторов ( низкое наномолярное сродство ) , а также различных других рецепторов в гораздо меньшей степени (более низкое сродство). [19] Он не обладает какой-либо антихолинергической активностью . [19] Считается , что антагонизм рецептора D2 отвечает за антипсихотические эффекты тиотиксена.

Токсикология

Тиотиксен продемонстрировал токсичность в исследованиях на животных и изолированных человеческих тканях, демонстрируя цитотоксические эффекты против различных типов клеток. Наблюдаемые токсические эффекты включали ингибирование роста мышиных фибробластов , ингибирование синтеза белка клетками глиомы человека и ингибирование синтеза ДНК лейкоцитов . [27] [28]

Другие соединения класса тиоксантена продемонстрировали гепатотоксичность в экспериментах на грызунах, и хотя существуют отдельные сообщения о печеночной недостаточности, вызванной тиотиксеном, научных данных относительно этой корреляции недостаточно. [29] Отсутствие наблюдательных или продольных исследований тиотиксена на людях в опубликованной литературе не позволяет сделать выводы относительно значимости токсических эффектов при терапевтических дозировках.

Химия

Тиотиксен представляет собой трициклическое соединение, состоящее из тиоксантенового ядра с боковой цепью (4-метилпиперазин-1-ил)пропилидена. [30] В литературе описано несколько методов синтеза тиотиксена, все из которых основаны на различных производных тиоксантона, на которых строится боковая цепь (4-метилпиперазин-1-ил)пропилидена. [2] [16] [31]

Wyatt et al. описали синтез тиотиксена четырьмя различными путями, три из которых произошли из предыдущих открытий Muren et al. Один метод описывал синтез тиотиксена ацетилированием 9-литио- N , N -диметилтиоксантен-2-сульфонамида. После ацетилирования, реакции конденсации и обмена амина был получен промежуточный кетон. Этот промежуточный продукт затем был преобразован в E- и Z -тиотиксен путем восстановления с помощью NaBH4 , а затем дегидратации с использованием POCl3 - пиридина. [2] [31]

Другой метод, описанный Муреном и др., был выполнен с использованием N , N -диметилсульфамоил- Z -тиоксантен-9-она в качестве исходного материала. Введение пиперазинилпропилиденовой боковой цепи было выполнено с помощью реакции Виттига . После этого было выполнено метилирование пиперазинилпропилиденовой боковой цепи с использованием различных алкилирующих агентов, что дало E- и Z -тиотиксен. [31]  

Последний метод, описанный Уайеттом и др ., адаптированный из исследования, описанного Мьюреном и Блумом, использовал бензолтиолат калия и 2-бром-5-диметилсульфамоилбензойную кислоту в качестве исходного материала. Полученную кислоту обрабатывали медью и PPA для образования промежуточного тиоксантона. Этот промежуточный кетон затем обрабатывали добавлением боковой цепи пиперазинилпропилидена и потерей молекулы воды для образования Z- и E -тиотиксена. [2]  

Четвертый метод, разработанный DC Hobbs, включал конденсацию тиофенола с 2-хлор-5-диметилсульфамоилбензойной кислотой в щелочном растворе ДМФА при 130–140 °C. После реакции замыкания кольца с полифосфорной кислотой при 70 °C был получен промежуточный кетон ( N , N -диметилсульфамоил- Z -тиоксантен-9-он). Реакция Виттига использовалась для соединения промежуточного продукта с боковой цепью пиперазинилпропилидена, что приводило к образованию как Z- , так и E -изомеров тиотиксена. [16] [32]

Ссылки

  1. ^ Анвиса (31 марта 2023 г.). «RDC № 784 - Listas de Substâncias Entorpecentes, Psicotrópicas, Precursoras e Outras sob Controle Especial» [Постановление Коллегиального совета № 784 - Списки наркотических, психотропных веществ, прекурсоров и других веществ, находящихся под особым контролем] (на бразильском португальском языке). Diário Oficial da União (опубликовано 4 апреля 2023 г.). Архивировано из оригинала 3 августа 2023 г. Проверено 16 августа 2023 г.
  2. ^ abcdefg Вятт Д.К., Грейди Л.Т. (1 января 1990 г.). «Тиотиксен». Флори К., Аль-Бадр А.А., Форсье Г.А., Бриттен Х.Г. (ред.). Аналитические профили лекарственных веществ . Том. 18. Академическая пресса. стр. 527–565. дои : 10.1016/s0099-5428(08)60680-2. ISBN 978-0-12-260818-6.
  3. ^ ab Mann JJ (2009-08-03). "До Прозака: тревожная история расстройств настроения в психиатрии". Журнал клинических исследований . 119 (8): 2117. doi :10.1172/JCI40286. ISSN  0021-9738. PMC 2719946 . 
  4. ^ Поульсен М.О, Дастидар С.Г., Рой Д.С., Палчоудхури С., Кристиансен Дж.Э., Фей С.Дж. (декабрь 2021 г.). «Меч о двух концах: тиоксантены действуют как на разум, так и на микробиом». Молекулы . 27 (1): 196. doi : 10,3390/molecules27010196 . ПМЦ 8746497 . ПМИД  35011432. 
  5. ↑ William Andrew Publishing (22 октября 2013 г.). Энциклопедия фармацевтического производства. Elsevier. стр. 3214–. ISBN 978-0-8155-1856-3.
  6. ^ ab Eslami Shahrbabaki M, Dehnavieh R, Vali L, Sharafkhani R, et al. (Cochrane Schizophrenia Group) (октябрь 2018 г.). "Хлорпромазин против пиперацетазина при шизофрении". База данных систематических обзоров Cochrane . 10 (10): CD011709. doi :10.1002/14651858.CD012790. PMC 6483621. PMID  30378678 . 
  7. ^ Xin C, Lihong W, Qiuyuan L, Hongzhuo L (июль 2014 г.). «Инъекционные гели тиотиксена соляной кислоты с длительным контролируемым высвобождением in situ для лечения шизофрении: подготовка, оценка in vitro и in vivo». International Journal of Pharmaceutics . 469 (1): 23–30. doi : 10.1016/j.ijpharm.2014.04.044. PMID  24751344.
  8. ^ Robertson MM, Trimble MR (сентябрь 1982 г.). «Основные транквилизаторы, используемые в качестве антидепрессантов. Обзор». Journal of Affective Disorders . 4 (3): 173–193. doi :10.1016/0165-0327(82)90002-7. PMID  6127357.
  9. ^ Browne MW (январь 1968). «Опыты с тиотиксеном». Британский журнал психиатрии . 114 (506): 123. doi :10.1192/bjp.114.506.123. PMID  5636080.
  10. ^ Сарай К, Окада М (февраль 1987). «Сравнение эффективности зотепина и тиотиксена при шизофрении в двойном слепом исследовании». Фармакопсихиатрия . 20 (1 Spec No): 38–46. doi :10.1055/s-2007-1017128. PMID  2883680. S2CID  20384816.
  11. ^ Overall JE, Hollister LE, Shelton J, Kimbell I, Pennington V (январь 1969). «Широкий спектр скрининга психотерапевтических препаратов: тиотиксен как антипсихотик и антидепрессант». Клиническая фармакология и терапия . 10 (1): 36–43. doi :10.1002/cpt196910136. PMID  4884295. S2CID  23287102.
  12. ^ Yesavage JA, Tanke ED, Sheikh JI (октябрь 1987 г.). «Поздняя дискинезия и устойчивые уровни тиотиксена в сыворотке». Архивы общей психиатрии . 44 (10): 913–915. doi :10.1001/archpsyc.1987.01800220085012. PMID  2889439.
  13. ^ ab Gardos G, Cole JO (август 1973). «Двойное действие тиотиксена». Архивы общей психиатрии . 29 (2): 222–225. doi :10.1001/archpsyc.1973.04200020056007. PMID  4741513.
  14. ^ Gallant DM, Bishop MP, Shelton W (сентябрь 1966 г.). «Предварительная оценка P-4657B: производное тиоксантена». Американский журнал психиатрии . 123 (3): 345–346. doi :10.1176/ajp.123.3.345. PMID  5921658.
  15. ^ Bishop MP, Fulmer TE, Gallant DM (ноябрь 1966 г.). «Тиотиксен против трифлуоперазина у недавно поступивших пациентов с шизофренией». Current Therapeutic Research, Clinical and Experimental . 8 (11): 509–514. PMID  4962777.
  16. ^ abcde Hobbs DC (январь 1968). «Метаболизм тиотиксена». Журнал фармацевтических наук . 57 (1): 105–111. doi :10.1002/jps.2600570121. PMID  5652108.
  17. ^ Hobbs DC, Welch WM, Short MJ, Moody WA, Van der Velde CD (сентябрь 1974 г.). «Фармакокинетика тиотиксена у человека». Клиническая фармакология и терапия . 16 (3): 473–478. doi :10.1002/cpt1974163part1473. PMID  4415039. S2CID  42200908.
  18. ^ Guthrie SK, Hariharan M, Kumar AA, Bader G, Tandon R (июнь 1997 г.). «Влияние пароксетина на фармакокинетику тиотиксена». Журнал клинической фармации и терапии . 22 (3): 221–226. doi :10.1046/j.1365-2710.1997.95175951.x. hdl : 2027.42/72596 . PMID  9447478.
  19. ^ abcdefghijklmnopqrstu vwxyz aa ab ac ad ae af ag ah ai Roth BL , Driscol J. "PDSP Ki Database". Программа скрининга психоактивных препаратов (PDSP) . Университет Северной Каролины в Чапел-Хилл и Национальный институт психического здоровья США . Получено 14 августа 2017 г.
  20. ^ abcdefghijklmnopqrs Silvestre JS, Prous J (июнь 2005 г.). «Исследование побочных эффектов лекарств. I. Сродство связывания мускариновых рецепторов M3 может предсказать риск возникновения диабета 2 типа при приеме антипсихотических препаратов». Методы и результаты экспериментальной и клинической фармакологии . 27 (5): 289–304. doi :10.1358/mf.2005.27.5.908643. PMID  16082416.
  21. ^ abcdefghijkl Kroeze WK, Hufeisen SJ, Popadak BA, Renock SM, Steinberg S, Ernsberger P, et al. (март 2003 г.). «Сродство к рецепторам H1-гистамина предсказывает краткосрочное увеличение веса для типичных и атипичных антипсихотических препаратов». Neuropsychopharmacology . 28 (3): 519–526. doi : 10.1038/sj.npp.1300027 . PMID  12629531.
  22. ^ abc Burstein ES, Ma J, Wong S, Gao Y, Pham E, Knapp AE и др. (декабрь 2005 г.). «Внутренняя эффективность антипсихотиков в отношении человеческих дофаминовых рецепторов D2, D3 и D4: идентификация метаболита клозапина N-десметилклозапина как частичного агониста D2/D3». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 315 (3): 1278–1287. doi :10.1124/jpet.105.092155. PMID  16135699. S2CID  2247093.
  23. ^ Канба С., Ричелсон Э. (июнь 1984 г.). «Гистаминовые H1-рецепторы в человеческом мозге, помеченные [3H]доксепином». Brain Research . 304 (1): 1–7. doi :10.1016/0006-8993(84)90856-4. PMID  6146381. S2CID  45303586.
  24. ^ ab Gao S, Han L, Luo D, Xiao Z, Liu G, Zhang Y и др. (июнь 2022 г.). «Приложения глубокого обучения для точной идентификации препаратов с низкой транскрипционной активностью и механизма их действия». Pharmacological Research . 180 : 106225. doi : 10.1016/j.phrs.2022.106225. PMID  35452801. S2CID  248309731.
  25. ^ Bangwal R, Bisht S, Saklani S, Garg S, Dhayani M (январь 2020 г.). «Психотические расстройства, определение, признаки и симптомы, антипсихотические препараты, механизм действия, фармакокинетика и фармакодинамика с побочными эффектами и нежелательными лекарственными реакциями: обновленная систематическая обзорная статья». Журнал доставки лекарств и терапии . 10 (1): 163–172. doi : 10.22270/jddt.v10i1.3865. ISSN  2250-1177.
  26. ^ Patel KR, Cherian J, Gohil K, Atkinson D (сентябрь 2014 г.). «Шизофрения: обзор и варианты лечения». P & T. 39 ( 9): 638–645. PMC 4159061. PMID  25210417 . 
  27. ^ JB Roerig Division (март 1968). "Тиотиксен (Наван)". Клиническая фармакология и терапия . 9 (2): 282–284. doi :10.1002/cpt196892282. ISSN  0009-9236. S2CID  209106681.
  28. ^ Munyon WH, Salo R, Briones DF (февраль 1987). «Цитотоксические эффекты нейролептических препаратов». Психофармакология . 91 (2): 182–188. doi :10.1007/BF00217059. PMID  2883697. S2CID  20832854.
  29. ^ Abernathy CO, Zimmerman HJ (ноябрь 1975 г.). «Токсичность тиоксантеновых нейролептиков для изолированных клеток печени крыс». Труды Общества экспериментальной биологии и медицины . 150 (2): 385–389. doi :10.3181/00379727-150-39041. PMID  1208553. S2CID  21403569.
  30. ^ Noori Tahneh A, Bagheri Novir S, Balali E (ноябрь 2017 г.). «Исследование структурных и электронных свойств транс- и цис-структур тиотиксена как нанопрепарата с помощью теории функционала плотности». Журнал молекулярного моделирования . 23 (12): 356. doi :10.1007/s00894-017-3522-6. PMID  29177682. S2CID  27183246.
  31. ^ abc Muren JF, Bloom BM (январь 1970). "Тиоксантеновые психофармакологические агенты. II. 9-(3-аминопропилиден)-N,N-диметилтиоксантен-2-сульфонамиды". Журнал медицинской химии . 13 (1): 17–23. doi :10.1021/jm00295a005. PMID  5412109.
  32. ^ Рани А., Аслам М., Пандей Г., Пант Б. Н. (май 2023 г.). «Обзор синтеза антипсихотических препаратов, одобренных FDA». Тетраэдр . 138 : 133430. doi : 10.1016/j.tet.2023.133430. ISSN  0040-4020. S2CID  258316664.