stringtranslate.com

ТААР1

Рецептор 1, ассоциированный со следовыми аминами ( TAAR1 ), представляет собой белок рецептора, ассоциированного со следовыми аминами (TAAR) , который у людей кодируется геном TAAR1 . [5] TAAR1 представляет собой внутриклеточный амино -активируемый G s -связанный и G q -связанный рецептор G-белка (GPCR), который в основном экспрессируется в нескольких периферических органах и клетках (например, желудке , тонком кишечнике , двенадцатиперстной кишке и лейкоцитах ), астроцитах и ​​во внутриклеточной среде в пресинаптической плазматической мембране (т. е. аксональном окончании ) моноаминовых нейронов в центральной нервной системе (ЦНС). [6] [7] [8] [9] TAAR1 был открыт в 2001 году двумя независимыми группами исследователей, Боровски и др. и Банзов и др. [10] [11] TAAR1 является одним из шести функциональных человеческих рецепторов, ассоциированных со следовыми аминами , которые так названы из-за их способности связывать эндогенные амины, которые встречаются в тканях в следовых концентрациях. [12] [13] TAAR1 играет важную роль в регуляции нейротрансмиссии в дофаминовых , норадреналиновых и серотониновых нейронах в ЦНС; [7] [12] он также влияет на иммунную систему и функцию нейроиммунной системы посредством различных механизмов. [14] [15] [16] [17]

TAAR1 — это высокоаффинный рецептор для амфетамина , метамфетамина , дофамина и следовых аминов , который опосредует некоторые из их клеточных эффектов в моноаминовых нейронах в центральной нервной системе . [7] [12]

Основными известными эндогенными лигандами человеческого рецептора TAAR1 (hTAAR1) в порядке ранжирования по силе воздействия являются: тирамин  > β-фенэтиламин  > дофамин  = октопамин . [6] Триптамин и гистамин также связываются с hTAAR1 с более низкой аффинностью , тогда как серотонин и норадреналин не имеют обнаруживаемой аффинности. [10]

Открытие

TAAR1 был открыт независимо Боровски и др. и Банцов и др. в 2001 году. Чтобы найти генетические варианты, ответственные за синтез TAAR1, они использовали смеси олигонуклеотидов с последовательностями, связанными с рецепторами, сопряженными с G-белком (GPCR) серотонина и дофамина, для обнаружения новых последовательностей ДНК в геномной ДНК крысы и кДНК , которые они затем амплифицировали и клонировали. Полученная последовательность не была найдена ни в одной базе данных и закодирована для TAAR1. [10] [11] Дальнейшая характеристика функциональной роли TAAR1 и других рецепторов из этого семейства была выполнена другими исследователями, включая Рауля Гайнетдинова и его коллег. [18]

Структура

TAAR1 имеет структурное сходство с подсемейством GPCR родопсина класса А. [ 11] Он имеет 7 трансмембранных доменов с короткими N- и C-концевыми расширениями. [19] TAAR1 на 62–96% идентичен TAARs2-15, что говорит о том, что подсемейство TAAR недавно эволюционировало ; в то же время низкая степень сходства между ортологами TAAR1 говорит о том, что они быстро эволюционируют. [10] TAAR1 разделяет предсказательный пептидный мотив со всеми другими TAAR. Этот мотив перекрывается с трансмембранным доменом VII, и его идентичность — NSXXNPXX[Y,H]XXX[Y,F]XWF. TAAR1 и его гомологи имеют векторы лигандного кармана, которые используют наборы из 35 аминокислот, которые, как известно, напрямую участвуют во взаимодействии рецептора с лигандом. [13]

Ген

Все гены TAAR человека расположены на одной хромосоме, охватывающей 109 кб человеческой хромосомы 6q23.1, 192 кб мышиной хромосомы 10A4 и 216 кб крысиной хромосомы 1p12. Каждый TAAR происходит из одного экзона , за исключением TAAR2 , который кодируется двумя экзонами. [13] Ген TAAR1 человека считается геном без интронов . [20]

Распределение в тканях

Диаграмма органоспецифической экспрессии и функции TAAR1
На этой диаграмме показано, как активация TAAR1 вызывает инкретин -подобные эффекты посредством высвобождения желудочно-кишечных гормонов и влияет на потребление пищи, уровень глюкозы в крови и высвобождение инсулина . [9] Экспрессия TAAR1 на периферии обозначена знаком «x». [9]

На сегодняшний день TAAR1 был идентифицирован и клонирован в пяти различных геномах млекопитающих : человек, мышь, крыса, обезьяна и шимпанзе . У крыс мРНК для TAAR1 обнаруживается на низких или умеренных уровнях в периферических тканях, таких как желудок , почки , кишечник [21] и легкие , и на низких уровнях в мозге . [10] Taar1 макаки-резуса и человеческий TAAR1 имеют высокое сходство последовательностей, и мРНК TAAR1 высоко экспрессируется в одних и тех же важных моноаминергических регионах обоих видов . Эти регионы включают дорсальное и вентральное хвостатое ядро , скорлупу , черную субстанцию , прилежащее ядро , вентральную область покрышки , голубое пятно , миндалевидное тело и ядро ​​шва . [6] [22] hTAAR1 также был идентифицирован в астроцитах человека. [6] [14]

За пределами центральной нервной системы человека hTAAR1 также встречается как внутриклеточный рецептор и в первую очередь экспрессируется в желудке , кишечнике , [21] двенадцатиперстной кишке , [21] β-клетках поджелудочной железы и лейкоцитах . [9] [21] В двенадцатиперстной кишке активация TAAR1 увеличивает высвобождение глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) и пептида YY (PYY); [9] в желудке активация hTAAR1, как было отмечено, увеличивает секрецию соматостатина ( гормона, ингибирующего гормон роста) дельта-клетками . [9]

hTAAR1 — единственный подтип рецептора, ассоциированного со следовыми аминами человека , который не экспрессируется в обонятельном эпителии человека . [23]

Расположение внутри нейронов

TAAR1 — это внутриклеточный рецептор, экспрессируемый в пресинаптическом окончании моноаминовых нейронов у людей и других животных. [7] [12] [24] В модельных клеточных системах hTAAR1 имеет крайне слабую экспрессию на мембране. [24] Метод индукции экспрессии на мембране hTAAR1 использовался для изучения его фармакологии с помощью анализа переноса энергии резонанса биолюминесценции цАМФ. [24]

Поскольку TAAR1 является внутриклеточным рецептором в моноаминовых нейронах, экзогенные лиганды TAAR1 должны проникать в пресинаптический нейрон через мембранный транспортный белок [примечание 1] или иметь возможность диффундировать через пресинаптическую мембрану, чтобы достичь рецептора и вызвать ингибирование обратного захвата и отток нейротрансмиттера . [12] Следовательно, эффективность конкретного лиганда TAAR1 в создании этих эффектов в различных моноаминовых нейронах является функцией как его связывающей аффинности с TAAR1, так и его способности перемещаться через пресинаптическую мембрану в каждом типе нейрона. [12] Изменчивость между субстратной аффинностью лиганда TAAR1 в различных транспортерах моноаминов объясняет большую часть разницы в его способности вызывать высвобождение нейротрансмиттера и ингибирование обратного захвата в различных типах моноаминовых нейронов. [12] Например, лиганд TAAR1, который может легко проходить через переносчик норадреналина, но не через переносчик серотонина, будет вызывать — при прочих равных условиях — значительно более выраженные эффекты, вызванные TAAR1, в норадреналиновых нейронах по сравнению с серотониновыми нейронами.

Рецепторные олигомеры

TAAR1 образует олигомеры GPCR с моноаминовыми ауторецепторами в нейронах in vivo . [25] [26] Эти и другие описанные гетероолигомеры TAAR1 включают:

Лиганды

Агонисты

Следы аминов

Следовые амины — это эндогенные амины, которые действуют как агонисты TAAR1 и присутствуют во внеклеточных концентрациях 0,1–10  нМ.Подсказка наномолярныйв мозге, составляя менее 1% от общего количества биогенных аминов в нервной системе млекопитающих . [28] Некоторые из человеческих следовых аминов включают триптамин , фенэтиламин (PEA), N -метилфенэтиламин , p -тирамин , m -тирамин , N -метилтирамин , p -октопамин , m -октопамин и синефрин . Они имеют структурное сходство с тремя распространенными моноаминами: серотонином , дофамином и норадреналином . Каждый лиганд имеет различную эффективность, измеряемую как повышенная концентрация циклического АМФ (цАМФ) после события связывания.

Порядок ранжирования активности первичных эндогенных лигандов в hTAAR1 следующий:
тирамин  > β-фенетиламин  > дофамин  = октопамин . [6] [10] Триптамин и гистамин также связываются с человеческим TAAR1 с более низкой аффинностью , тогда как серотонин и норадреналин были неактивны. [10]

Тиронамины

Тиронамины являются молекулярными производными гормона щитовидной железы и очень важны для функционирования эндокринной системы . 3-Йодтиронамин (T 1 AM) является наиболее мощным агонистом TAAR1, обнаруженным на сегодняшний день, хотя у него отсутствует сродство к транспортеру моноаминов, и поэтому он оказывает незначительное влияние на моноаминовые нейроны центральной нервной системы . Активация TAAR1 посредством T 1 AM приводит к выработке большого количества цАМФ. Этот эффект сопряжен со снижением температуры тела и сердечного выброса .

Синтетический

Частичные агонисты

Обратные агонисты

Нейтральные антагонисты

Функция

Моноаминергические системы

До открытия TAAR1 считалось, что следовые амины выполняют очень ограниченные функции. Считалось, что они вызывают высвобождение норадреналина из симпатических нервных окончаний и конкурируют за места связывания катехоламина или серотонина на родственных рецепторах, транспортерах и местах хранения. [28] Сегодня считается, что они играют гораздо более динамичную роль, регулируя моноаминергические системы в мозге.

Одним из нисходящих эффектов активного TAAR1 является увеличение цАМФ в пресинаптической клетке посредством активации аденилатциклазы Gα s G-белком . [10] [11] [13] Это само по себе может иметь множество клеточных последствий. Основной функцией цАМФ может быть повышение экспрессии следовых аминов в цитоплазме клетки . [29] Эти амины затем активируют внутриклеточный TAAR1. Моноаминовые ауторецепторы (например, D 2 short , пресинаптический α 2 и пресинаптический 5-HT 1A ) оказывают противоположный эффект TAAR1, и вместе эти рецепторы обеспечивают регуляторную систему для моноаминов. [12] Примечательно, что амфетамин и следовые амины обладают высокой аффинностью связывания с TAAR1, но не с моноаминовыми ауторецепторами. [12] [7] Влияние агонистов TAAR1 на транспортеры моноаминов в мозге, по-видимому, является сайт-специфическим. [12] Исследования с использованием визуализации показывают, что ингибирование обратного захвата моноаминов амфетамином и следовыми аминами зависит от наличия совместной локализации TAAR1 в связанных с ними нейронах моноаминов. [12] По состоянию на 2010 год совместная локализация TAAR1 и транспортера дофамина (DAT) была визуализирована у макак-резусов, но совместная локализация TAAR1 с транспортером норадреналина (NET) и транспортером серотонина (SERT) была подтверждена только экспрессией информационной РНК (мРНК). [12]

В нейронах с локализованным TAAR1 агонисты TAAR1 увеличивают концентрацию связанных моноаминов в синаптической щели , тем самым увеличивая связывание с постсинаптическим рецептором. [12] Благодаря прямой активации сопряженных с G-белком внутренних выпрямляющих калиевых каналов (GIRKs) TAAR1 может снижать частоту срабатывания дофаминовых нейронов, в свою очередь предотвращая гипердофаминергическое состояние. [33] [46] [47] Амфетамин и следовые амины могут проникать в пресинаптический нейрон либо через DAT , либо путем диффузии через нейрональную мембрану напрямую. [12] В результате захвата DAT амфетамин и следовые амины вызывают конкурентное ингибирование обратного захвата на транспортере. [12] При входе в пресинаптический нейрон эти соединения активируют TAAR1, который через сигнализацию протеинкиназы A (PKA) и протеинкиназы C (PKC) вызывает фосфорилирование DAT . Фосфорилирование любой из протеинкиназ может привести к интернализации DAT ( неконкурентное ингибирование обратного захвата), но фосфорилирование, опосредованное PKC, само по себе вызывает функцию обратного транспортера (отток дофамина). [12] [50]

Иммунная система

Экспрессия TAAR1 на лимфоцитах связана с активацией иммуно-характеристик лимфоцитов. [16] В иммунной системе TAAR1 передает сигналы через активные каскады фосфорилирования PKA и PKC. [16] В исследовании 2012 года Панас и др. наблюдали, что метамфетамин имел эти эффекты, предполагая, что, в дополнение к регуляции моноаминов мозга, соединения, связанные с амфетамином, могут оказывать влияние на иммунную систему. [16] Недавняя статья показала, что наряду с TAAR1, TAAR2 необходим для полной активности следовых аминов в клетках PMN . [17]

Фитогемагглютинин повышает уровень мРНК hTAAR1 в циркулирующих лейкоцитах ; [6] в этих клетках активация TAAR1 опосредует хемотаксис лейкоцитов по отношению к агонистам TAAR1. [6] Также было показано, что агонисты TAAR1 (в частности, следовые амины) вызывают секрецию интерлейкина 4 в Т-клетках и секрецию иммуноглобулина E (IgE) в В-клетках . [6]

Локализованный в астроцитах TAAR1 регулирует уровни и функции EAAT2 в этих клетках; [14] это было связано с патологиями нейроиммунной системы, вызванными метамфетамином . [14]

Клиническое значение

Низкая концентрация фенэтиламина (ПЭА) в мозге связана с большим депрессивным расстройством , [10] [28] [51] , а высокие концентрации связаны с шизофренией . [51] [52] Низкие уровни ПЭА и недостаточная активация TAAR1 также, по-видимому, связаны с СДВГ . [51] [52] [53] Предполагается, что недостаточные уровни ПЭА приводят к инактивации TAAR1 и чрезмерному захвату моноаминов транспортерами, что может привести к депрессии. [10] [28] Некоторые антидепрессанты действуют путем ингибирования моноаминоксидазы (МАО), что увеличивает концентрацию следовых аминов, что, как предполагается, увеличивает активацию TAAR1 в пресинаптических клетках. [10] [13] Снижение метаболизма ПЭА было связано с шизофренией, что является логичным выводом, учитывая, что избыток ПЭА может привести к чрезмерной активации TAAR1 и предотвращению функции транспортера моноаминов. Мутации в регионе q23.1 человеческой хромосомы 6  – той же хромосомы, которая кодирует TAAR1 – были связаны с шизофренией. [13]

Медицинские обзоры от февраля 2015 и 2016 годов отметили, что селективные лиганды TAAR1 имеют значительный терапевтический потенциал для лечения зависимости от психостимуляторов (например, кокаина, амфетамина, метамфетамина и т. д.). [7] [8] Несмотря на широкое распространение за пределами ЦНС и ПНС, TAAR1 не влияет на гематологические функции и регуляцию гормонов щитовидной железы на разных стадиях старения. Такие данные показывают, что будущие терапии на основе TAAR1 должны оказывать незначительное гематологическое воздействие и, таким образом, вероятно, будут иметь хороший профиль безопасности. [54]

Исследовать

Большое исследование ассоциаций генов-кандидатов, опубликованное в сентябре 2011 года, обнаружило значительные различия в частотах аллелей TAAR1 между группой пациентов с фибромиалгией и контрольной группой без хронической боли, что позволяет предположить, что этот ген может играть важную роль в патофизиологии этого состояния; возможно, это представляет собой цель для терапевтического вмешательства. [55]

В доклинических исследованиях на крысах активация TAAR1 в клетках поджелудочной железы стимулирует секрецию инсулина , пептида YY и GLP-1 ; [56] [ необходим неосновной источник ] поэтому TAAR1 потенциально является биологической мишенью для лечения ожирения и диабета . [56] [ необходим неосновной источник ]

Отсутствие TAAR1 не оказывает существенного влияния на сексуальную мотивацию и обычные липидные и метаболические биохимические параметры крови, что позволяет предположить, что будущие терапии на основе TAAR1 должны иметь благоприятный профиль безопасности. [57]

Примечания

  1. ^ В дофаминовых , норадреналиновых и серотониновых нейронах основными мембранными транспортерами являются DAT , NET и SERT соответственно. [12]
  2. ^ TAAR1–D2sh представляет собой пресинаптический гетеродимер , который включает перемещение TAAR1 из внутриклеточного пространства в D2sh на плазматической мембране , повышенную аффинность связывания агониста D2sh и передачу сигнала через путь кальция– PKC – NFAT и независимый от G-белка путь PKB – GSK3 . [7] [27]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000146399 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000056379 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ "Ген Entrez: рецептор 1, ассоциированный со следовыми аминами TAAR1".
  6. ^ abcdefghi Maguire JJ, Davenport AP (20 февраля 2018 г.). "Trace amine receptor: TA1 receptor". IUPHAR/BPS Guide to PHARMACOLOGY . Международный союз базовой и клинической фармакологии . Получено 16 июля 2018 г. Распределение тканей ЦНС (специфическая для определенного региона) и несколько периферических тканей: желудок > миндалевидное тело, почки, легкие, тонкий кишечник > мозжечок, ганглий задних корешков, гиппокамп, гипоталамус, печень, продолговатый мозг, поджелудочная железа, гипофиз, ретикулярная формация моста, предстательная железа, скелетные мышцы, селезенка. ... Лейкоциты ...β-клетки поджелудочной железы ... Первичные тонзиллярные B-клетки ... Циркулирующие лейкоциты здоровых людей (повышение регуляции происходит при добавлении фитогемагглютинина). Вид: Человек ... В мозге (мышь, макака-резус) рецептор TA1 локализуется в нейронах в пределах момаминергических путей, и появляются новые доказательства модуляторной роли TA1 в функционировании этих систем. Совместная экспрессия TA1 с транспортером дофамина (либо в пределах одного нейрона, либо в соседних нейронах) подразумевает прямую/косвенную модуляцию дофаминергической функции ЦНС. В клетках, экспрессирующих как человеческий TA1, так и транспортер моноаминов (DAT, SERT или NET), передача сигналов через TA1 усиливается [26,48,50–51]. ... Функциональные анализы  ... Мобилизация внутреннего кальция в клетках RD-HGA16, трансфицированных немодифицированным человеческим TA1 Измеряемая реакция: Увеличение цитоплазматического кальция ... Измерение уровней цАМФ в культивируемых астроцитах человека. Измеряемая реакция: Накопление цАМФ ... Активация лейкоцитов Вид: Человек Ткань: ПМН, Т- и В-клетки Измеряемая реакция: Хемотаксическая миграция к лигандам TA1 (β-фенилэтиламин, тирамин и 3-йодтиронамид), секреция ИЛ-4 (Т-клетки), индуцированная следовыми количествами амина, и индуцированная следовыми количествами амина регуляция экспрессии маркерной РНК Т-клеток, индуцированная следовыми количествами амина секреция IgE в В-клетках.














  7. ^ abcdefgh Grandy DK, Miller GM, Li JX (февраль 2016 г.). ""TAARgeting Addiction" - The Alamo Bears Witness to Another Revolution: An Overview of the Plenary Symposium of the 2015 Behavior, Biology and Chemistry Conference". Drug Alcohol Depend . 159 : 9–16. doi :10.1016/j.drugalcdep.2015.11.014. PMC 4724540 . PMID  26644139. TAAR1 является рецептором с высоким сродством к METH/AMPH и DA ... Это первоначальное наблюдение взаимодействия TAAR1 и DA D2R впоследствии было подтверждено и расширено наблюдениями, что оба рецептора могут гетеродимеризоваться друг с другом при определенных условиях ... Дополнительные взаимодействия DA D2R/TAAR1 с функциональными последствиями выявлены по результатам экспериментов, демонстрирующих, что в дополнение к пути цАМФ/PKA (Panas et al., 2012) стимуляция опосредованной TAAR1 сигнализации связана с активацией пути Ca++/PKC/NFAT (Panas et al.,2012) и связанного с DA D2R, независимого от G-белка сигнального пути AKT/GSK3 (Espinoza et al., 2015; Harmeier et al., 2015), так что одновременная активация TAAR1 и DA DR2R может привести к при снижении сигнализации в одном пути (например, цАМФ/ПКА), но сохранении сигнализации через другой (например, Ca++/PKC/NFA) 
  8. ^ ab Jing L, Li JX (август 2015 г.). «Trace amine-associated receptor 1: A perspective target for the treatment of psychostimulant addict». Eur. J. Pharmacol . 761 : 345–352. doi :10.1016/j.ejphar.2015.06.019. PMC 4532615 . PMID  26092759. TAAR1 в основном расположен во внутриклеточных компартментах как в нейронах (Miller, 2011), так и в глиальных клетках (Cisneros and Ghorpade, 2014) и в периферических тканях (Grandy, 2007) ... Существующие данные предоставили надежные доклинические доказательства, подтверждающие разработку агонистов TAAR1 в качестве потенциального лечения злоупотребления психостимуляторами и зависимости. ... Учитывая, что TAAR1 в основном локализуется во внутриклеточных компартментах, а существующие агонисты TAAR1, как предполагается, получают доступ к рецепторам путем транслокации внутрь клетки (Miller, 2011), при разработке и создании будущих лекарственных препаратов, возможно, потребуется учитывать стратегии доставки лекарств (Rajendran et al., 2010). 
  9. ^ abcdefghi Berry MD, Gainetdinov RR, Hoener MC, Shahid M (декабрь 2017 г.). «Фармакология человеческих рецепторов, ассоциированных со следовыми аминами: терапевтические возможности и проблемы». Pharmacology & Therapeutics . 180 : 161–180. doi : 10.1016/j.pharmthera.2017.07.002 . PMID  28723415.
  10. ^ abcdefghijk Borowsky B, Adham N, Jones KA, Raddatz R, Artymyshyn R, Ogozalek KL и др. (июль 2001 г.). «Следовые амины: идентификация семейства млекопитающих G-белковых рецепторов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (16): 8966–8971. Bibcode : 2001PNAS...98.8966B. doi : 10.1073/pnas.151105198 . PMC 55357. PMID  11459929 . 
  11. ^ abcdef Bunzow JR, Sonders MS, Arttamangkul S, Harrison LM, Zhang G, Quigley DI и др. (декабрь 2001 г.). «Амфетамин, 3,4-метилендиоксиметамфетамин, диэтиламид лизергиновой кислоты и метаболиты нейротрансмиттеров катехоламинов являются агонистами рецептора следовых аминов крысы». Молекулярная фармакология . 60 (6): 1181–1188. doi :10.1124/mol.60.6.1181. PMID  11723224.
  12. ^ abcdefghijklmnopqrstu v Miller GM (январь 2011 г.). «Возникающая роль рецептора 1, ассоциированного с следовыми аминами, в функциональной регуляции транспортеров моноаминов и дофаминергической активности». Журнал нейрохимии . 116 (2): 164–176. doi :10.1111/j.1471-4159.2010.07109.x. PMC 3005101. PMID  21073468 . 
  13. ^ abcdef Lindemann L, Ebeling M, Kratochwil NA, Bunzow JR, Grandy DK, Hoener MC (март 2005 г.). «Связанные со следовыми аминами рецепторы образуют структурно и функционально различные подсемейства новых рецепторов, сопряженных с G-белком». Genomics . 85 (3): 372–385. doi :10.1016/j.ygeno.2004.11.010. PMID  15718104.
  14. ^ abcd Cisneros IE, Ghorpade A (октябрь 2014 г.). "Метамфетамин и вызванная ВИЧ-1 нейротоксичность: роль сигнализации рецептора 1 цАМФ, связанного с следовым аминами, в астроцитах". Neuropharmacology . 85 : 499–507. doi :10.1016/j.neuropharm.2014.06.011. PMC 4315503 . PMID  24950453. Сверхэкспрессия TAAR1 значительно снизила уровни EAAT-2 и клиренс глутамата ... Обработка METH активировала TAAR1, что привело к образованию внутриклеточного цАМФ в человеческих астроцитах и ​​модулировало способность к клиренсу глутамата. Кроме того, молекулярные изменения уровней TAAR1 в астроцитах соответствуют изменениям уровней и функции EAAT-2 в астроцитах. 
  15. ^ Rogers TJ (2012). «Молекулярная основа сигнализации нейроиммунных рецепторов». J Neuroimmune Pharmacol . 7 (4): 722–724. doi :10.1007/s11481-012-9398-4. PMC 4011130. PMID  22935971 . 
  16. ^ abcd Panas MW, Xie Z, Panas HN, Hoener MC, Vallender EJ, Miller GM (декабрь 2012 г.). «Сигнализация рецептора 1, связанного со следовыми аминами, в активированных лимфоцитах». Журнал нейроиммунной фармакологии . 7 (4): 866–876. doi :10.1007/s11481-011-9321-4. PMC 3593117. PMID  22038157 . 
  17. ^ ab Babusyte A, Kotthoff M, Fiedler J, Krautwurst D (март 2013 г.). «Биогенные амины активируют лейкоциты крови через рецепторы, связанные со следовыми аминами TAAR1 и TAAR2». Журнал биологии лейкоцитов . 93 (3): 387–394. doi :10.1189/jlb.0912433. PMID  23315425. S2CID  206996784.
  18. ^ Гайнетдинов RR, Хёнер MC, Берри MD (июль 2018). «Следовые амины и их рецепторы». Фармакологические обзоры . 70 (3): 549–620. doi : 10.1124/pr.117.015305 . PMID  29941461.
  19. ^ Xie Z, Miller GM (ноябрь 2009 г.). «Трассовый аминоассоциированный рецептор 1 как моноаминергический модулятор в мозге». Биохимическая фармакология . 78 (9): 1095–1104. doi :10.1016/j.bcp.2009.05.031. PMC 2748138. PMID  19482011 . 
  20. ^ "TAAR1". Атлас белков человека . Получено 24 августа 2017 г.
  21. ^ abcd Bugda Gwilt K, González DP, Olliffe N, Oller H, Hoffing R, Puzan M и др. (декабрь 2019 г.). «Действия следовых аминов в оси мозг-кишечник-микробиом через рецептор, связанный с следовыми аминами-1 (TAAR1)» (PDF) . Клеточная и молекулярная нейробиология . 40 (2): 191–201. doi :10.1007/s10571-019-00772-7. PMID  31836967. S2CID  209339614.
  22. ^ Xie Z, Westmoreland SV, Bahn ME, Chen GL, Yang H, Vallender EJ и др. (апрель 2007 г.). «Сигнализация рецептора 1, ассоциированного с аминами, у макак-резусов: усиление транспортерами моноаминов и ослабление ауторецептором D2 in vitro». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 321 (1): 116–127. doi :10.1124/jpet.106.116863. PMID  17234900. S2CID  578835.
  23. ^ Liberles SD, Buck LB (август 2006 г.). «Второй класс хемосенсорных рецепторов в обонятельном эпителии». Nature . 442 (7103): 645–650. Bibcode :2006Natur.442..645L. doi :10.1038/nature05066. PMID  16878137. S2CID  2864195.
  24. ^ abc Barak LS, Salahpour A, Zhang X, Masri B, Sotnikova TD, Ramsey AJ, et al. (сентябрь 2008 г.). "Фармакологическая характеристика мембранно-экспрессируемого человеческого рецептора следовых аминов 1 (TAAR1) с помощью биосенсора резонансного переноса энергии биолюминесценции cAMP". Молекулярная фармакология . 74 (3): 585–594. doi :10.1124/mol.108.048884. PMC 3766527 . PMID  18524885. 
  25. ^ abc Lam VM, Espinoza S, Gerasimov AS, Gainetdinov RR, Salahpour A (июнь 2015 г.). "In-vivo pharmacology of Trace-Amine Associated Receptor 1". Eur. J. Pharmacol . 763 (Pt B): 136–42. doi :10.1016/j.ejphar.2015.06.026. PMID  26093041. Периферическая и иммунная локализация/функции TAAR1: Важно отметить, что в дополнение к головному мозгу, TAAR1 также экспрессируется в спинном мозге (Gozal et al., 2014) и на периферии (Revel et al., 2012c). Было показано, что TAAR1 экспрессируется и регулирует иммунную функцию в лейкоцитах макак-резусов (Babusyte et al., 2013; Nelson et al., 2007; Panas et al., 2012). В гранулоцитах TAAR1 необходим для хемотаксической миграции клеток к агонистам TAAR1. Кроме того, сигнализация TAAR1 в B- и T-клетках может вызывать высвобождение иммуноглобулина и цитокина соответственно (Babusyte et al., 2013). TAAR1 также экспрессируется в островках Лангерганса, желудке и кишечнике на основе паттернов окрашивания LacZ, проведенных на мышах TAAR1-KO LacZ (Revel et al., 2012c). Интересно, что введение селективного частичного агониста TAAR1 RO5263397 устраняет побочный эффект увеличения веса, наблюдаемый при приеме антипсихотического оланзапина, что указывает на то, что периферическая сигнализация TAAR1 может регулировать метаболический гомеостаз (Revel et al., 2012b). ... Транспортеры моноаминов и подсемейство переносчиков SLC22A транспортируют лиганд TAAR1: Исследования с использованием резус-макак TAAR1 показали, что этот рецептор взаимодействует с транспортерами моноаминов DAT, SERT и NET в клетках HEK (Miller et al., 2005; Xie and Miller, 2007; Xie et al., 2007). Была выдвинута гипотеза, что взаимодействие TAAR1 с этими транспортерами может обеспечить механизм, с помощью которого лиганды TAAR1 могут проникать в цитоплазму и связываться с TAAR1 во внутриклеточных компартментах. Недавнее исследование показало, что в неонатальных двигательных нейронах крыс специфическая для следовых аминов сигнализация требует присутствия и функционирования трансмембранного переносчика растворенного вещества SLC22A, но не транспортеров моноаминов (DAT, SERT и NET) (Gozal et al., 2014). В частности, было показано, что добавление β-PEA, тирамина или триптамина индуцировало паттерны активации локомоторной активности (LLA) этих нейронов в присутствии N-метил D-аспартата. Временно было обнаружено, что индукция следовых аминов LLA задерживается по сравнению с LLA, индуцированной серотонином и норадреналином, что указывает на то, что целевой участок для следовых аминов не находится на плазматической мембране и, возможно, может быть внутриклеточным. Важно отметить, что блокирование SLC22A пентамидином отменило LLA, вызванный следовыми аминами, что указывает на то, что LLA, вызванный следовыми аминами, не действует на рецепторы, обнаруженные на плазматической мембране, а требует их транспортировки в цитозоль с помощью SLC22A для индукции LLA.


  26. ^ ab Dinter J, Mühlhaus J, Jacobi SF, Wienchol CL, Cöster M, Meister J, et al. (июнь 2015 г.). "3-йодтиронамин дифференциально модулирует α-2A-адренергический рецептор-опосредованный сигнал". J. Mol. Endocrinol . 54 (3): 205–216. doi : 10.1530/JME-15-0003 . PMID  25878061. Более того, в гетероолигомерах ADRA2A/TAAR1 способность NorEpi стимулировать сигнализацию Gi/o снижается за счет совместной стимуляции с 3-T1AM. Таким образом, настоящее исследование указывает на сложный спектр модификации сигнализации, опосредованной 3-T1AM на различных рецепторах, сопряженных с G-белком.
  27. ^ Harmeier A, Obermueller S, Meyer CA, Revel FG, Buchy D, Chaboz S и др. (2015). «Активация рецептора 1, связанного со следовым аминовым фрагментом, подавляет сигнализацию GSK3β гетеромеров TAAR1 и D2R». Eur Neuropsychopharmacol . 25 (11): 2049–2061. doi :10.1016/j.euroneuro.2015.08.011. PMID  26372541. S2CID  41667764. Взаимодействие TAAR1 с D2R изменило субклеточную локализацию TAAR1 и увеличило сродство связывания агониста D2R.
  28. ^ abcd Zucchi R, Chiellini G, Scanlan TS, Grandy DK (декабрь 2006 г.). «Trace amine-associated receptors and their ligands» (рецепторы, ассоциированные со следовыми аминами, и их лиганды). British Journal of Pharmacology . 149 (8): 967–978. doi :10.1038/sj.bjp.0706948. PMC 2014643 . PMID  17088868. Другие биогенные амины присутствуют в центральной нервной системе в очень низких концентрациях порядка 0,1–10 нм, что составляет <1% от общего количества биогенных аминов (Berry, 2004). Для этих соединений был введен термин «следовые амины». Хотя их определение довольно расплывчато, молекулы, которые обычно считаются следовыми аминами, включают паратирамин, метатирамин, триптамин, β-фенилэтиламин, параоктопамин и метаоктопамин (Берри, 2004) (рисунок 2). 
  29. ^ ab Xie Z, Miller GM (июль 2009 г.). «Рецепторный механизм действия метамфетамина в регуляции транспортера дофамина в мозге». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 330 (1): 316–325. doi :10.1124/jpet.109.153775. PMC 2700171. PMID  19364908 . 
  30. ^ Rickli A, Kopf S, Hoener MC, Liechti ME (июль 2015 г.). «Фармакологический профиль новых психоактивных бензофуранов». British Journal of Pharmacology . 172 (13): 3412–3425. doi :10.1111/bph.13128. PMC 4500375. PMID  25765500 . 
  31. ^ ab Wainscott DB, Little SP, Yin T, Tu Y, Rocco VP, He JX и др. (январь 2007 г.). «Фармакологическая характеристика клонированного человеческого следового амин-ассоциированного рецептора 1 (TAAR1) и доказательства видовых различий с крысиным TAAR1». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 320 (1): 475–485. doi :10.1124/jpet.106.112532. PMID  17038507. S2CID  10829497. Несколько серий замещенных фенилэтиламинов были исследованы на активность в человеческом TAAR1 (таблица 2). Удивительным открытием стала эффективность фенилэтиламинов с заместителями в положении фенила C2 относительно их соответствующих замещенных C4 конгенеров. В каждом случае, за исключением гидроксильного заместителя, C2-замещенное соединение имело в 8-27 раз более высокую эффективность, чем C4-замещенное соединение. C3-замещенное соединение в каждом гомологическом ряду обычно было в 2-5 раз менее эффективным, чем 2-замещенное соединение, за исключением гидроксильного заместителя. Самым эффективным из 2-замещенных фенилэтиламинов был 2-хлор-β-PEA, за которым следовали 2-фтор-β-PEA, 2-бром-β-PEA, 2-метокси-β-PEA, 2-метил-β-PEA и затем 2-гидрокси-β-PEA. Также было исследовано влияние β-углеродного замещения на боковую цепь фенилэтиламина (таблица 3). β-метильный заместитель хорошо переносился по сравнению с β-PEA. Фактически, S-(–)-β-метил-β-PEA был таким же эффективным, как β-PEA, в отношении человеческого TAAR1. Однако замена β-гидроксила не переносилась по сравнению с β-PEA. В обоих случаях β-замещения была продемонстрирована энантиомерная селективность. В отличие от замены метила на β-углероде, замена α-метила снижала эффективность примерно в 10 раз для d-амфетамина и в 16 раз для l-амфетамина по сравнению с β-PEA (таблица 4). Замена N-метила переносилась довольно хорошо; однако замена N,N-диметила не переносилась.

  32. ^ Galley G, Beurier A, Décoret G, Goergler A, Hutter R, Mohr S и др. (2016). «Открытие и характеристика 2-аминооксазолинов как высокоэффективных, селективных и перорально активных агонистов TAAR1». ACS Med Chem Lett . 7 (2): 192–197. doi :10.1021/acsmedchemlett.5b00449. PMC 4753552. PMID  26985297 . 
  33. ^ ab Revel FG, Moreau JL, Gainetdinov RR, Bradaia A, Sotnikova TD, Mory R, ​​et al. (май 2011 г.). «Активация TAAR1 модулирует моноаминергическую нейротрансмиссию, предотвращая гипердофаминергическую и гипоглутаматергическую активность». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 108 (20): 8485–8490. Bibcode :2011PNAS..108.8485R. doi : 10.1073/pnas.1103029108 . PMC 3101002 . PMID  21525407. 
  34. ^ Revel FG, Moreau JL, Gainetdinov RR, Ferragud A, Velázquez-Sánchez C, Sotnikova TD и др. (Июнь 2012 г.). «Частичный агонизм рецептора 1, ассоциированного со следовыми аминами, открывает новую парадигму для нейропсихиатрической терапии». Biol Psychiatry . 72 (11): 934–942. doi :10.1016/j.biopsych.2012.05.014. PMID  22705041. S2CID  27334223.
  35. ^ Cichero E, Francesconi V, Casini B, Casale M, Kanov E, Gerasimov AS и др. (Ноябрь 2023 г.). «Открытие гуанфацина как нового агониста TAAR1: комбинированная стратегия с помощью исследований молекулярного моделирования и биологических анализов». Pharmaceuticals . 16 (11): 1632. doi : 10.3390/ph16111632 . PMC 10674299 . PMID  38004497. 
  36. ^ "RG 7351". AdisInsight . Springer Nature Switzerland AG. 5 ноября 2023 г. Получено 20 октября 2024 г.
  37. ^ «Изучаем последние обновления RG-7351 с помощью Synapse». Synapse . 19 сентября 2024 г. . Получено 20 октября 2024 г. .
  38. ^ "RG 7410". AdisInsight . 13 октября 2015 г. Получено 23 октября 2024 г.
  39. ^ «Изучаем последние обновления RG-7410 с помощью Synapse». Synapse . 19 сентября 2024 г. . Получено 23 октября 2024 г. .
  40. ^ Gursahani H, Jolas T, Martin M, Cotier S, Hughes S, Macfadden W и др. (2023). «Preclinical Pharmacology of Solriamfetol: Potential Mechanisms for Wake Promotion». CNS Spectrums . 28 (2): 222. doi :10.1017/S1092852923001396. ISSN  1092-8529. Функциональные исследования in vitro показали агонистическую активность солриамфетола в отношении рецепторов TAAR1 человека, мыши и крысы. Значения EC50 hTAAR1 (10–16 мкМ) находились в пределах клинически наблюдаемого терапевтического диапазона концентраций солриамфетола в плазме и перекрывались с наблюдаемыми ингибирующими потенциями солриамфетола DAT/NET in vitro. Агонистическая активность TAAR1 была уникальной для солриамфетола; Ни модафинил WPA, ни ингибитор DAT/NET бупропион не обладали агонистической активностью TAAR1.
  41. ^ Bradaia A, Trube G, Stalder H, Norcross RD, Ozmen L, Wettstein JG и др. (ноябрь 2009 г.). «Селективный антагонист EPPTB выявляет опосредованные TAAR1 регуляторные механизмы в дофаминергических нейронах мезолимбической системы». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (47): 20081–20086. Bibcode : 2009PNAS..10620081B. doi : 10.1073/pnas.0906522106 . PMC 2785295. PMID  19892733 . 
  42. ^ Scarano N, Espinoza S, Brullo C, Cichero E (июль 2024 г.). "Computational Methods for the Discovery and Optimization of TAAR1 and TAAR5 Ligands". Int J Mol Sci . 25 (15): 8226. doi : 10.3390/ijms25158226 . PMC 11312273 . PMID  39125796. С другой стороны, подходы HTS [100] с последующей оптимизацией структуры-активности позволили открыть антагонист hTAAR1 RTI-7470-44, наделенный предпочтением к виду по сравнению с mTAAR1 (рисунок 11A) [99]. RTI-7470-44 продемонстрировал хорошую проницаемость гематоэнцефалического барьера, умеренную метаболическую стабильность и благоприятный предварительный профиль нецелевого действия. Кроме того, RTI-7470-44 увеличил частоту спонтанной активации дофаминергических нейронов вентральной области покрышки (VTA) у мышей и заблокировал эффекты известного агониста TAAR1 RO5166017. [...] Рисунок 11. (A) Химические структуры доступных агонистов hTAAR1: EPPTB [98], RTI-7470-44 [99] и 4c [33], [...] RTI-7470-44: hTAAR1 IC50 = 0,0084 мкМ, mTAAR1 IC50 = 1,190 мкМ. 
  43. ^ Decker AM, Brackeen MF, Mohammadkhani A, Kormos CM, Hesk D, Borgland SL и др. (апрель 2022 г.). «Идентификация сильного антагониста человеческого рецептора 1, ассоциированного со следовыми аминами». ACS Chem Neurosci . 13 (7): 1082–1095. doi :10.1021/acschemneuro.2c00086. PMC 9730857 . PMID  35325532. 
  44. ^ ab Eiden LE, Weihe E (январь 2011 г.). "VMAT2: динамический регулятор моноаминергической нейронной функции мозга, взаимодействующий с наркотиками, вызывающими зависимость". Ann. NY Acad. Sci . 1216 (1): 86–98. Bibcode :2011NYASA1216...86E. doi :10.1111/j.1749-6632.2010.05906.x. PMC 4183197 . PMID  21272013. VMAT2 является везикулярным транспортером ЦНС не только для биогенных аминов DA, ​​NE, EPI, 5-HT и HIS, но, вероятно, также для следовых аминов TYR, PEA и тиронамина (THYR) ... [Следовые аминергические] нейроны в ЦНС млекопитающих можно было бы идентифицировать как нейроны, экспрессирующие VMAT2 для хранения и биосинтетического фермента декарбоксилазы ароматических аминокислот (AADC). ... Высвобождение AMPH DA из синапсов требует как действия на VMAT2 для высвобождения DA в цитоплазму, так и согласованного высвобождения DA из цитоплазмы посредством «обратного транспорта» через DAT. 
  45. ^ Sulzer D, Cragg SJ, Rice ME (август 2016 г.). «Стриатальная нейротрансмиссия дофамина: регуляция высвобождения и поглощения». Basal Ganglia . 6 (3): 123–148. doi :10.1016/j.baga.2016.02.001. PMC 4850498 . PMID  27141430. Несмотря на трудности в определении pH синаптических пузырьков, протонный градиент через мембрану пузырька имеет фундаментальное значение для его функции. Воздействие протонофоров на изолированные катехоламиновые пузырьки разрушает градиент pH и быстро перераспределяет медиатор изнутри наружу пузырька. ... Амфетамин и его производные, такие как метамфетамин, являются слабыми основными соединениями, которые являются единственным широко используемым классом препаратов, которые, как известно, вызывают высвобождение медиатора неэкзоцитарным механизмом. Амфетамины, являясь субстратами как для DAT, так и для VMAT, могут попадать в цитозоль, а затем изолироваться в везикулах, где они разрушают везикулярный градиент pH. 
  46. ^ ab Ledonne A, Berretta N, Davoli A, Rizzo GR, Bernardi G, Mercuri NB (2011). "Электрофизиологические эффекты следовых аминов на мезэнцефальные дофаминергические нейроны". Frontiers in Systems Neuroscience . 5 : 56. doi : 10.3389/fnsys.2011.00056 . PMC 3131148 . PMID  21772817. ингибирование срабатывания из-за повышенного высвобождения дофамина; (b) снижение ингибирующих реакций, опосредованных рецепторами D2 и GABAB (возбуждающие эффекты из-за растормаживания); и (c) прямая активация рецептором TA1 каналов GIRK, которые вызывают гиперполяризацию клеточной мембраны. 
  47. ^ ab mct (28 января 2012 г.). "TAAR1". GenAtlas . Парижский университет . Получено 29 мая 2014 г. .
    " • тонически активирует внутренние выпрямляющие каналы K(+), что снижает базальную частоту импульсации дофаминовых (ДА) нейронов вентральной области покрышки (ВОП)"
  48. ^ Underhill SM, Wheeler DS, Li M, Watts SD, Ingram SL, Amara SG (июль 2014 г.). «Амфетамин модулирует возбуждающую нейротрансмиссию через эндоцитоз транспортера глутамата EAAT3 в нейронах дофамина». Neuron . 83 (2): 404–416. doi :10.1016/j.neuron.2014.05.043. PMC 4159050 . PMID  25033183. AMPH также увеличивает внутриклеточный кальций (Gnegy et al., 2004), что связано с активацией кальмодулина/CamKII (Wei et al., 2007) и модуляцией и трафиком DAT (Fog et al., 2006; Sakrikar et al., 2012). ... Например, AMPH увеличивает внеклеточный глутамат в различных областях мозга, включая полосатое тело, VTA и NAc (Del Arco et al., 1999; Kim et al., 1981; Mora and Porras, 1993; Xue et al., 1996), но не было установлено, можно ли объяснить это изменение повышенным синаптическим высвобождением или сниженным клиренсом глутамата. ... Чувствительный к DHK захват EAAT2 не был изменен AMPH (рисунок 1A). Оставшийся транспорт глутамата в этих культурах среднего мозга, вероятно, опосредован EAAT3, и этот компонент был значительно снижен AMPH 
  49. ^ Vaughan RA, Foster JD (сентябрь 2013 г.). «Механизмы регуляции транспортера дофамина в норме и при заболеваниях». Trends Pharmacol. Sci . 34 (9): 489–496. doi :10.1016/j.tips.2013.07.005. PMC 3831354 . PMID  23968642. AMPH и METH также стимулируют отток DA, который считается важнейшим элементом их аддиктивных свойств [80], хотя механизмы, по-видимому, не идентичны для каждого препарата [81]. Эти процессы зависят от PKCβ и CaMK [72, 82], и у мышей с нокаутом PKCβ наблюдается снижение оттока, вызванного AMPH, что коррелирует с уменьшением локомоции, вызванной AMPH [72]. 
  50. ^ Maguire JJ, Parker WA, Foord SM, Bonner TI, Neubig RR, Davenport AP (март 2009). «Международный союз фармакологии. LXXII. Рекомендации по номенклатуре рецепторов следовых аминов». Pharmacological Reviews . 61 (1): 1–8. doi :10.1124/pr.109.001107. PMC 2830119. PMID 19325074  . 
  51. ^ abc Lindemann L, Hoener MC (май 2005 г.). «Возрождение следовых аминов, вдохновленное новым семейством GPCR». Trends Pharmacol. Sci . 26 (5): 274–281. doi :10.1016/j.tips.2005.03.007. PMID  15860375. Нарушение регуляции уровней TA было связано с несколькими заболеваниями, что выделяет соответствующих членов семейства TAAR как потенциальные цели для разработки лекарств. В этой статье мы фокусируемся на значимости TA и их рецепторов для расстройств, связанных с нервной системой, а именно шизофрении и депрессии; однако TA также были связаны с другими заболеваниями, такими как мигрень, синдром дефицита внимания и гиперактивности, злоупотребление психоактивными веществами и расстройства пищевого поведения [7,8,36]. Клинические исследования сообщают о повышенных уровнях β-PEA в плазме у пациентов, страдающих острой шизофренией [37] и повышенном выделении β-PEA с мочой у параноидальных шизофреников [38], что подтверждает роль ТА в шизофрении. В результате этих исследований β-PEA был назван «эндогенным амфетамином» организма [39]
  52. ^ ab Сотникова ТД, Кэрон МГ, Гайнетдинов РР (август 2009). "Trace amine-associated receptors as emerge therapeutic targets". Mol. Pharmacol . 76 (2): 229–235. doi :10.1124/mol.109.055970. PMC 2713119 . PMID  19389919. Хотя функциональная роль следовых аминов у млекопитающих остается во многом загадочной, было отмечено, что уровни следовых аминов могут быть изменены при различных расстройствах человека, включая шизофрению, болезнь Паркинсона, синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), синдром Туретта и фенилкетонурию (Boulton, 1980; Sandler et al., 1980). Обычно считалось, что следовые амины влияют на моноаминовую систему косвенно, через взаимодействие с переносчиками плазматической мембраны [такими как переносчик дофамина плазматической мембраны (DAT)] и везикулярным хранилищем (Premont et al., 2001; Branchek and Blackburn, 2003; Berry, 2004; Sotnikova et al., 2004). ... Более того, мыши с дефицитом DAT представляют собой модель для исследования ингибирующего действия амфетаминов на гиперактивность, особенность амфетаминов, которая, как полагают, важна для их терапевтического действия при СДВГ (Gainetdinov et al., 1999; Gainetdinov and Caron, 2003). Следует также отметить, что наиболее изученный агонист TAAR1, β-PEA, разделяет способность амфетамина вызывать ингибирование дофамин-зависимой гиперактивности мышей DAT-KO (Gainetdinov et al., 1999; Sotnikova et al., 2004). Кроме того, если TAAR1 может быть доказан как медиатор некоторых действий амфетамина in vivo, разработка новых селективных агонистов и антагонистов TAAR1 может обеспечить новый подход к лечению состояний, связанных с амфетамином, таких как зависимость и/или расстройства, при которых амфетамин используется терапевтически. В частности, поскольку амфетамин остается наиболее эффективным фармакологическим средством при СДВГ в течение многих лет, следует изучить потенциальную роль TAAR1 в механизме «парадоксальной» эффективности амфетамина при этом расстройстве. 

  53. ^ Berry MD (январь 2007 г.). «Потенциал следовых аминов и их рецепторов для лечения неврологических и психиатрических заболеваний». Rev Recent Clin Trials . 2 (1): 3–19. CiteSeerX 10.1.1.329.563 . doi :10.2174/157488707779318107. PMID  18473983. изменения следовых аминов, в частности ПЭ, были определены как возможный фактор возникновения синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) [5, 27, 43, 78]. Было показано, что ПЭ вызывает гиперактивность и агрессию, два основных клинических признака СДВГ, у экспериментальных животных [100]. Гиперактивность также является симптомом фенилкетонурии, которая, как обсуждалось выше, связана с заметно повышенным оборотом ПЭ [44]. Кроме того, амфетамины, которые имеют клиническое применение при СДВГ, являются хорошими лигандами для рецепторов следовых аминов [2]. Возможное значение в этом аспекте имеет модафанил, который показал благоприятные эффекты у пациентов с СДВГ [101] и, как сообщается, усиливает активность ПЭ в TAAR1 [102]. Напротив, метилфенидат, который также клинически полезен при СДВГ, показал низкую эффективность в рецепторе TAAR1 [2]. В этом отношении стоит отметить, что улучшение функционирования в TAAR1, наблюдаемое при модафаниле, не было результатом прямого взаимодействия с TAAR1 [102]. Недавно были получены более прямые доказательства роли следовых аминов в СДВГ. Сообщалось, что уровни ПЭ в моче снижаются у пациентов с СДВГ по сравнению как с контрольной группой, так и с пациентами с аутизмом [103-105]. Недавно также были получены доказательства снижения уровней ПЭ в мозге пациентов с СДВГ [4]. Кроме того, сообщалось о снижении уровней метаболита ПЭ фенилуксусной кислоты и предшественников фенилаланина и тирозина в моче и плазме, а также о снижении тирамина в плазме [103]. После лечения метилфенидатом у пациентов, которые отреагировали положительно, наблюдалась нормализация мочевого ПЭ, в то время как у неотвечающих пациентов не наблюдалось никаких изменений по сравнению с исходными значениями [105]. 
  54. ^ Жуков ИС, Кубарская ЛГ, Тиссен ИЮ, Козлова АА, Дагаев СГ, Кашуро ВА и др. (март 2020 г.). «Минимальные возрастные изменения поведенческих и гематологических параметров у мышей с нокаутом рецептора TAAR1». Клеточная и молекулярная нейробиология . 40 (2): 273–282. doi :10.1007/s10571-019-00721-4. PMID  31399838. S2CID  199511689.
  55. ^ Смит СБ, Мэйкснер ДВ, Филлингим РБ, Слэйд Г, Грейсли РХ, Эмброуз К и др. (февраль 2012 г.). «Большое исследование ассоциации генов-кандидатов выявляет генетические факторы риска и терапевтические цели для фибромиалгии». Артрит и ревматизм . 64 (2): 584–593. doi :10.1002/art.33338. PMC 3237946. PMID  21905019 . 
  56. ^ ab Raab S, Wang H, Uhles S, Cole N, Alvarez-Sanchez R, Künnecke B и др. (2016). «Инкретиноподобные эффекты агонистов рецептора 1 малых молекул, ассоциированных со следовыми аминами». Mol Metab . 5 (1): 47–56. doi :10.1016/j.molmet.2015.09.015. PMC 4703809 . PMID  26844206. 
  57. ^ Жуков ИС, Птуха МА, Золотоверхая ЕА, Синица ЕЛ, Тиссен ИЮ, Карпова ИВ и др. (Май 2022). "Оценка подхода к конспецифическим и биохимическим параметрам крови у мышей с нокаутом TAAR1". Brain Sciences . 12 (5): 614. doi : 10.3390/brainsci12050614 . PMC 9139149 . PMID  35625001. 

В данной статье использован текст из Национальной медицинской библиотеки США , являющийся общественным достоянием .


Внешние ссылки