stringtranslate.com

Белимумаб

Белимумаб , продаваемый под торговой маркой Benlysta , представляет собой человеческое моноклональное антитело , которое ингибирует фактор активации В-клеток (BAFF), [6] также известный как стимулятор В-лимфоцитов (BLyS). [7] Он одобрен в Соединенных Штатах [8] и Канаде [9] и Европейском Союзе [5] для лечения системной красной волчанки и волчаночного нефрита. [10]

Наиболее распространенными побочными эффектами являются бактериальные инфекции, такие как бронхит (инфекция легких) и инфекции мочевыводящих путей (структур, которые производят или транспортируют мочу), диарея и тошнота (плохое самочувствие). [5]

Медицинское применение

Белимумаб показан для лечения активной системной красной волчанки и активного волчаночного нефрита. [4] [5]

Побочные эффекты и взаимодействия

Обычные побочные эффекты, сообщаемые при применении белимумаба, включают тошноту , диарею и лихорадку , а также гиперчувствительность и реакции в месте инфузии , которые были тяжелыми у 0,9% пациентов. Регулирующие органы рекомендуют, чтобы пациенты лечились антигистаминными препаратами перед инфузией белимумаба. [11]

Поскольку белимумаб является иммунодепрессантом , среди пациентов, получавших лечение этим препаратом, было зарегистрировано больше серьезных инфекций и смертей, чем среди тех, кто принимал плацебо . [12]

Исследования взаимодействия не проводились, но сочетание белимумаба с другими иммунодепрессантами, особенно теми, которые нацелены на В-лимфоциты , например, анти-CD20 -терапия, может увеличить риск тяжелых инфекций. Аналогично, сочетание белимумаба с внутривенным циклофосфамидом или живыми вакцинами не рекомендуется. [4] [11]

Механизм действия

Модель заполнения пространства, иллюстрирующая связывание трех молекул белимумаба (бежево-оранжевый) с гомотримером BAFF. PDB : 5Y9J .

B-лимфоциты (B-клетки), которые являются частью нормального иммунного ответа, также ответственны за чрезмерно агрессивный ответ, наблюдаемый при аутоиммунных заболеваниях, таких как системная красная волчанка. B-клетки развиваются в костном мозге и продолжают созревать на периферии во вторичных лимфоидных органах и в кишечнике. Когда аутоиммунные B-клетки атакуют собственные ткани организма, они обычно уничтожаются путем самоубийства клеток ( апоптоза ). Исследователи предполагают, что системная красная волчанка возникает, когда аутоиммунные B-клетки размножаются, а факторы выживания защищают их от самоубийства клеток. [ необходима медицинская цитата ]

Фактор активации В-клеток (BAFF), также называемый стимулятором В-лимфоцитов (BLyS), необходим для развития и выживания В-клеток. У пациентов с системной красной волчанкой BAFF сверхэкспрессируется, что может вызвать аутоиммунную пролиферацию и выживание В-клеток. Белимумаб связывается с BAFF и предотвращает его связывание с В-клетками. Без BAFF В-клетки совершают самоубийство и больше не способствуют аутоиммунному повреждению системной красной волчанки. [ необходима медицинская цитата ]

BAFF секретируется различными клетками: моноцитами и макрофагами ; стромальными клетками костного мозга ; астроцитами в некоторых глиобластомах ; синовиоцитами при ревматоидном артрите; и эпителиальными клетками слюны при синдроме Шегрена. Он взаимодействует с тремя мембранными рецепторами на В-лимфоцитах: [ необходима медицинская цитата ]

Когда BAFF связывается с BAFF-R и BCMA на В-клетках, уровни Bcl-2 , фактора выживания, увеличиваются. Когда стимулируются все три рецептора BAFF, уровни NF kappa B , который способствует пролиферации и дифференциации клеток , увеличиваются в ядре . [ необходима медицинская цитата ]

Другим активатором В-клеток, аналогичным BAFF, является APRIL ( лиганд, индуцирующий пролиферацию ) [13] , но APRIL активирует только BCMA и TACI, а не BAFF-R. [ необходима медицинская ссылка ]

Белимумаб снижает количество циркулирующих В-клеток, но моноклональные антитела анти-CD20 снижают их количество еще больше. Возможно, что белимумаб связывается в первую очередь с циркулирующим растворимым BAFF и, следовательно, не вызывает антителозависимую клеточную цитотоксичность , которую можно было бы ожидать от этого антитела типа IgG1 . [14] . [ требуется лучший источник ]

История

Фактор активации В-клеток — это встречающийся в природе белок , который был обнаружен исследователями из Национального еврейского здравоохранения (ранее Национального еврейского медицинского и исследовательского центра) и Университета Колорадо , которые совместно опубликовали статью, подробно описывающую их выводы, в мае 1999 года и назвали белок TALL-1 . [15] Тот же белок был назван BAFF в другой статье, опубликованной в июне 1999 года, а в статье, опубликованной в июле того же года, Human Genome Sciences (HGS) назвали его BLyS (сокращение от стимулятора В-лимфоцитов). [16] Шесть лет спустя было опубликовано исследование, показывающее ключевую роль BLyS в дифференцировке, выживании и активации В-клеток. [17]

В октябре 2000 года HGS и Cambridge Antibody Technology (CAT) договорились о совместной разработке моноклональных антител, нацеленных на BLyS. В рамках этого соглашения CAT будет идентифицировать антитела, а HGS выберет подходящие для клинических испытаний. [18] В 2003 году исследователи CAT сообщили, что с помощью технологии фагового дисплея они выделили массив из более чем 1000 различных антител, половина из которых ингибировала связывание BLyS с его рецептором. [19] Позже в том же году одно из этих антител было выделено и охарактеризовано. Оно было названо LymphoStat-B и впоследствии названо белимумабом. [20]

В августе 2006 года HGS и GlaxoSmithKline (GSK) заключили соглашение о совместной разработке и коммерциализации, в соответствии с которым HGS проведет испытания фазы III для белимумаба при содействии GSK. Компании будут поровну делить расходы на разработку фазы III/IV, расходы на продажи и маркетинг, а также прибыль от любого продукта, коммерциализированного в рамках соглашения. [18] 13 февраля 2007 года HGS и GSK объявили о начале первого из двух клинических испытаний фазы III белимумаба у пациентов с активной красной волчанкой. [21]

Было проведено два клинических исследования фазы III, в которых приняли участие в общей сложности 1684 пациента с баллами ≥6 по оценке активности волчанки SELENA-SLEDAI. Первичной конечной точкой было снижение на ≥4 по оценке SELENA-SLEDAI и несколько других факторов после 52 недель. Белимумаб значительно улучшил частоту ответа, снизил активность заболевания и тяжелые обострения и хорошо переносился. Среди пациентов, получавших белимумаб (10 мг/кг) в дополнение к стандартной терапии, у 58% баллы SELENA-SLEDAI снизились на ≥4 балла за 52 недели по сравнению с 46% пациентов, получавших плацебо. [22] [23] Однако пациенты афроамериканского или африканского происхождения не отреагировали на белимумаб значительно. [24] [25] [26]

Эти испытания не включали пациентов с наиболее тяжелыми формами системной красной волчанки, которые включают активное повреждение почек или центральной нервной системы. Субъекты с активным заболеванием почек были включены в испытания фазы II. [27]

Клинические испытания показали, что белимумаб безопасен при лечении системной красной волчанки, [22] [23] [28], но величина пользы была небольшой, [8] и испытания фазы III исключили самые тяжелые случаи системной красной волчанки, включающие повреждение почек и мозга. Рецензенты из Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) выразили обеспокоенность тем, что препарат был лишь «незначительно» эффективен, и что в группе лечения было больше смертей. Защитники заявили, что в дополнение к своей скромной эффективности белимумаб позволил пациентам значительно сократить использование кортикостероидов . [29]

Белимумаб не был эффективен в клинических испытаниях фазы II при ревматоидном артрите . [30] Он был умеренно эффективен в клинических испытаниях фазы II при синдроме Шегрена . [31]

В декабре 2020 года белимумаб был одобрен FDA в качестве средства для лечения волчаночного нефрита в сочетании со стандартным лечением. [32]

Общество и культура

Правовой статус

Под торговой маркой Benlysta белимумаб получил одобрение FDA для лечения системной красной волчанки в марте 2011 года [33] , несмотря на опасения членов консультативного комитета, что улучшение на 4 пункта по шкале SELENA-SLEDA было незначительным, и несмотря на сомнения относительно дополнительных смертей в группе лечения. [24] [34] Впоследствии он был одобрен в Канаде и Европейском союзе. [9] [5]

В феврале 2023 года FDA присвоило белимумабу статус орфанного препарата для потенциального лечения системной склеродермии . [35] [36]

Экономика

Белимумаб в основном используется у людей с системной красной волчанкой . Когда он был представлен в 2011 году, это был первый новый препарат, одобренный для лечения волчанки за 56 лет. [8] Продажи выросли до 31,2 млн долларов в первом квартале 2012 года. [37]

Общая стоимость первого года лечения белимумабом составляет 28 000 долларов США. [38] Белимумаб намного дороже других препаратов, используемых для лечения волчанки, включая преднизон (140 долларов США в год), гидроксихлорохин (132 доллара США), пероральный метотрексат (432 доллара США), азатиоприн (468 долларов США) и микофенолата мофетил (1224 доллара США). [38]

В Соединенном Королевстве Национальный институт здравоохранения и совершенствования медицинской помощи подсчитал стоимость белимумаба в 61 200 фунтов стерлингов за год жизни с поправкой на качество (QALY). Это больше, чем обычно принятая стоимость в 20 000–30 000 фунтов стерлингов за QALY. Производитель предложил Национальной службе здравоохранения Великобритании скидку в размере конфиденциальной суммы, которая все равно не вывела ее в приемлемый диапазон. [39]

Исследовать

Блисибимод , ингибитор как растворимого, так и мембраносвязанного BAFF, продемонстрировал аналогичное снижение количества В-клеток в клинических испытаниях и изучается в клиническом исследовании II фазы с участием пациентов с волчанкой.

BR3-Fc , рекомбинантный слитый белок, созданный с использованием внеклеточной лигандсвязывающей части BAFF-R, блокирует активацию этого рецептора BLyS и находится на ранней стадии фармацевтической разработки. [40]

Ритуксимаб , моноклональное антитело анти-CD20, одобрено для некоторых показаний. Окрелизумаб , офатумумаб и моноклональные антитела анти-CD20 "третьего поколения" находятся в разработке. [ необходима цитата ]

Другие препараты, направленные на гиперактивность В-лимфоцитов, включают атацицепт , рекомбинантный слитый белок , который построен с внеклеточной лигандсвязывающей частью TACI и блокирует активацию TACI APRIL и BLyS. Он не прошел испытание фазы II при рассеянном склерозе . [41] [42]

Ссылки

  1. ^ "Belimumab (Benlysta) Use During Pregnancy" (Использование Белимумаба (Бенлиста)) . Drugs.com . 5 февраля 2020 г. Архивировано из оригинала 4 декабря 2020 г. Получено 29 июля 2020 г.
  2. ^ "BENLYSTA (GlaxoSmithKline Australia Pty Ltd)". Управление по контролю за товарами терапевтического назначения (TGA) . 11 ноября 2022 г. Получено 15 апреля 2023 г.
  3. ^ "Информация о продукте Benlysta". Health Canada . 22 октября 2009 г. Получено 17 марта 2023 г.
  4. ^ abc "Benlysta-belimumab injection, powder, lyophilized, for solution Benlysta-belimumab solution". DailyMed . 17 января 2020 г. Архивировано из оригинала 25 сентября 2020 г. Получено 29 июля 2020 г.
  5. ^ abcde "Benlysta EPAR". Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 17 сентября 2018 г. Архивировано из оригинала 25 октября 2020 г. Получено 29 июля 2020 г.
  6. ^ Bossen C, Schneider P (октябрь 2006 г.). "BAFF, APRIL и их рецепторы: структура, функция и сигнализация" (PDF) . Семинары по иммунологии . 18 (5): 263–275. doi :10.1016/j.smim.2006.04.006. PMID  16914324.
  7. ^ Kaveri SV, Mouthon L, Bayry J (сентябрь 2010 г.). «Базофилы и нефрит при волчанке». The New England Journal of Medicine . 363 (11): 1080–1082. doi :10.1056/NEJMcibr1006936. PMID  20825323.
  8. ^ abc Белимумаб: первый препарат, одобренный FDA для лечения волчанки с 1955 года Архивировано 13 сентября 2021 г. в Wayback Machine , Ребекка Манно, Центр артрита Джонса Хопкинса, 15 июля 2011 г.
  9. ^ ab DrugBank DB08879
  10. ^ «Препарат Benlysta теперь одобрен в Канаде в дополнение к стандартной терапии для лечения активного волчаночного нефрита у взрослых пациентов» (пресс-релиз). GlaxoSmithKline. 30 июля 2021 г. Получено 17 марта 2023 г. – через Newswire.
  11. ^ ab Европейское агентство по лекарственным средствам : Benlysta Краткое изложение характеристик продукта Архивировано 18 июня 2018 г. на Wayback Machine
  12. ^ "GlaxoSmithKline и Human Genome Sciences объявляют об одобрении FDA препарата Benlysta (белимумаб) для лечения системной красной волчанки". GlaxoSmithKline. 9 марта 2011 г. Архивировано из оригинала 17 марта 2011 г. Получено 11 марта 2011 г.
  13. ^ Schneider P (июнь 2005 г.). «Роль APRIL и BAFF в активации лимфоцитов». Current Opinion in Immunology . 17 (3): 282–289. doi :10.1016/j.coi.2005.04.005. PMID  15886118.
  14. ↑ Июнь 2007 г. Симпозиум Европейской лиги против ревматизма.
  15. ^ Shu HB, Hu WH, Johnson H (май 1999). «TALL-1 — новый член семейства TNF, который подавляется митогенами». Журнал биологии лейкоцитов . 65 (5): 680–683. doi : 10.1002/jlb.65.5.680 . PMID  10331498. S2CID  1498303.
  16. ^ Мур ПА, Бельведер О, Орр А, Пьери К, ЛаФлер ДВ, Фэн П и др. (Июль 1999 г.). «BLyS: член семейства факторов некроза опухолей и стимулятор В-лимфоцитов». Science . 285 (5425): 260–263. doi :10.1126/science.285.5425.260. PMID  10398604.
  17. ^ Crowley JE, Treml LS, Stadanlick JE, Carpenter E, Cancro MP (июнь 2005 г.). «Спецификация гомеостатической ниши среди наивных и активированных В-клеток: растущая роль семейства рецепторов и лигандов BLyS». Семинары по иммунологии . 17 (3): 193–199. doi :10.1016/j.smim.2005.02.001. PMID  15826824.
  18. ^ ab "Benlysta (belimumab)". Human Genome Sciences. Архивировано из оригинала 21 апреля 2011 г. Получено 11 марта 2011 г.
  19. ^ Edwards BM, Barash SC, Main SH, Choi GH, Minter R, Ullrich S и др. (ноябрь 2003 г.). «Замечательная гибкость репертуара человеческих антител; выделение более тысячи различных антител к одному белку, BLyS». Журнал молекулярной биологии . 334 (1): 103–118. doi :10.1016/j.jmb.2003.09.054. PMID  14596803.
  20. ^ Baker KP, Edwards BM, Main SH, Choi GH, Wager RE, Halpern WG и др. (ноябрь 2003 г.). «Создание и характеристика LymphoStat-B, человеческого моноклонального антитела, которое противодействует биологической активности стимулятора В-лимфоцитов». Артрит и ревматизм . 48 (11): 3253–3265. doi :10.1002/art.11299. PMID  14613291.
  21. ^ "Human Genome Sciences и Glaxosmithkline объявляют о начале 3-й фазы клинических испытаний Lymphostat-B при системной красной волчанке" (пресс-релиз). Human Genome Sciences. 13 февраля 2007 г. Архивировано из оригинала 25 апреля 2011 г. Получено 11 марта 2011 г.
  22. ^ ab Navarra SV, Guzmán RM, Gallacher AE, Hall S, Levy RA, Jimenez RE и др. (BLISS-52 Study Group) (февраль 2011 г.). "Эффективность и безопасность белимумаба у пациентов с активной системной красной волчанкой: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 3". Lancet . 377 (9767): 721–731. doi :10.1016/S0140-6736(10)61354-2. PMID  21296403. S2CID  28952240. Архивировано из оригинала 17 октября 2012 г. Получено 31 октября 2012 г.
  23. ^ ab Furie R, Petri M, Zamani O, Cervera R, Wallace DJ, Tegzová D и др. (Исследовательская группа BLISS-76) (декабрь 2011 г.). «Фаза III, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование белимумаба, моноклонального антитела, которое ингибирует стимулятор В-лимфоцитов, у пациентов с системной красной волчанкой». Артрит и ревматизм . 63 (12): 3918–3930. doi :10.1002/art.30613. PMC 5007058. PMID  22127708 . 
  24. ^ ab FDA ставит под сомнение безопасность и эффективность белимумаба Архивировано 3 марта 2021 г. в Wayback Machine , Эмили П. Уокер, вашингтонский корреспондент MedPage Today, 12 ноября 2010 г.
  25. ↑ Краткий протокол заседания Консультативного комитета по артриту от 16 ноября 2010 г. Архивировано 4 марта 2017 г. в Wayback Machine Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA)
  26. ↑ Материалы встречи 2010 г., Консультативный комитет по артриту. Архивировано 29 марта 2012 г. в Wayback Machine. Управление по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США (FDA).
  27. ↑ Эндрю Поллак, «FDA одобряет Бенлисту, новый препарат от волчанки». Архивировано 12 ноября 2020 г. в Wayback Machine , The New York Times , 9 марта 2011 г.
  28. ^ Lee YH, Song GG (январь 2018 г.). «Сравнительная эффективность и безопасность внутривенного или подкожного введения белимумаба в сочетании со стандартной терапией у пациентов с активной системной красной волчанкой: байесовский сетевой метаанализ рандомизированных контролируемых исследований». Lupus . 27 (1): 112–119. doi : 10.1177/0961203317713143 . PMID  28592201. S2CID  26026994.
  29. ^ "Should Belimumab Have Been Approved? Stephen Paget, Medscape Rheumatology, 24 марта 2011 г.". Архивировано из оригинала 16 ноября 2015 г. Получено 27 апреля 2013 г.
  30. ^ Номер клинического исследования NCT00071812 для «Исследования безопасности и эффективности LymphoStat-B (моноклонального антитела против BLyS) у пациентов с ревматоидным артритом» на ClinicalTrials.gov .
  31. ^ "Эффективность и безопасность белимумаба у пациентов с первичным синдромом Шегрена (BELISS)". Июль 2012 г. Архивировано из оригинала 18 октября 2012 г. Получено 1 ноября 2012 г.
  32. ^ "FDA одобряет Belimumab & Voclosporin для лечения волчаночного нефрита". The Rheumatologist. 24 марта 2021 г. Архивировано из оригинала 5 мая 2021 г. Получено 3 мая 2021 г.
  33. ^ "FDA одобряет Benlysta для лечения волчанки" (пресс-релиз). Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). 9 марта 2011 г. Архивировано из оригинала 11 марта 2011 г.
  34. ^ Pollack A (16 ноября 2010 г.). «Benlysta, Lupus Treatment, Endorsed by FDA» The New York Times . Архивировано из оригинала 9 ноября 2020 г. Получено 29 июля 2020 г.
  35. ^ "Препарат Benlysta получил статус орфанного препарата от FDA США для потенциального лечения системной склеродермии". GSK (пресс-релиз). Архивировано из оригинала 9 февраля 2023 г. Получено 9 февраля 2023 г.
  36. ^ "GSK заявляет, что FDA присвоило препарату Benlysta статус орфанного препарата". MarketScreener . Февраль 2023 г. Архивировано из оригинала 9 февраля 2023 г. Получено 9 февраля 2023 г.
  37. ^ HGSI сокращает убытки от продаж Benlysta. Архивировано 7 апреля 2019 г. в Wayback Machine , Zacks Equity Research, 26 апреля 2012 г.
  38. ^ ab Hahn BH (апрель 2013 г.). «Белимумаб при системной красной волчанке». The New England Journal of Medicine . 368 (16): 1528–1535. doi :10.1056/NEJMct1207259. PMID  23594005.
  39. ^ NICE публикует проект руководства по белимумабу при системной красной волчанке Архивировано 12 сентября 2012 г. в Wayback Machine , пресс-релиз от 26 апреля 2012 г.
  40. ^ Vugmeyster Y, Seshasayee D, Chang W, Storn A, Howell K, Sa S и др. (февраль 2006 г.). «Растворимый антагонист BAFF, BR3-Fc, уменьшает количество периферических В-клеток крови, лимфоидной ткани маргинальной зоны и фолликулярных В-клеток у яванских макак». The American Journal of Pathology . 168 (2): 476–489. doi :10.2353/ajpath.2006.050600. PMC 1606502 . PMID  16436662. 
  41. ^ Номер клинического исследования NCT00642902 для «Атацицепта при рассеянном склерозе, фаза II» на ClinicalTrials.gov
  42. ^ Kappos L, Hartung HP, Freedman MS, Boyko A, Radü EW, Mikol DD и др. (Группа изучения ATAMS) (апрель 2014 г.). «Атацицепт при рассеянном склерозе (ATAMS): рандомизированное, плацебо-контролируемое, двойное слепое исследование 2 фазы». The Lancet. Неврология . 13 (4): 353–363. doi :10.1016/S1474-4422(14)70028-6. PMID  24613349. S2CID  38926361.