stringtranslate.com

CD20

В-лимфоцитарный антиген CD20 или CD20 представляет собой молекулу клеточной поверхности В-лимфоцитов.

Это негликозилированный белок массой 33-37 кДа. CD20 экспрессируется на поверхности В-клеток из пре-В-фазы, экспрессия теряется в терминально дифференцированных плазматических клетках . [5] [6]

CD20 используется в качестве терапевтической мишени при В-клеточных злокачественных новообразованиях и аутоиммунных заболеваниях. [6]

Ген

У людей CD20 кодируется геном MS4A1 , локализованным в 11q12. [7] [8]

Ген имеет длину 16 кб и состоит из 8 экзонов. Существует по крайней мере 3 транскрипта мРНК (в результате альтернативного сплайсинга ), которые все транслируются в идентичный полноразмерный продукт белка CD20. [6] [8] Варианты 1 и 2 плохо транслируются из-за ингибирующих восходящих открытых рамок считывания и структур стебель-петля в их 5'- нетранслируемых областях . Относительное обилие трансляционно-компетентного варианта 3, в отличие от плохо транслируемых вариантов 1 и 2, может быть ключевым фактором, определяющим уровни CD20 в нормальных и злокачественных В-клетках человека и их реакции на иммунотерапию , направленную на CD20 . [9]

Ген MS4A1 является членом семейства генов 4A, охватывающих мембрану . Члены этого зарождающегося семейства белков характеризуются общими структурными особенностями и схожими границами сплайсинга интронов / экзонов и демонстрируют уникальные паттерны экспрессии среди кроветворных клеток и нелимфоидных тканей. [8]

Структура

CD20 — это трансмембранный белок, состоящий из четырех гидрофобных трансмембранных доменов, одного внутриклеточного домена и двух внеклеточных петель. Существуют три различные формы CD20 в соответствии с переменной фосфорилированием.

CD20 находится на поверхности клеток в виде гомодимерных и гомотетрамерных олигомеров. Он связан с другими белками клеточной поверхности и цитоплазмы, связанными с передачей сигнала ( CD53 , CD81 , CD82 ).

Известно также, что CD20 физически связан с главным комплексом гистосовместимости класса II (MHCII), CD40 и рецептором В-клеток (BCR). [6]

Функция

Биологическая функция CD20, а также его естественный лиганд до конца не изучены. [6] [10]

Удаление CD20 у мышей не нарушает дифференциацию В-клеток, переключение изотипа, созревание, пролиферацию или локализацию в тканях. Однако мыши CD20−/− демонстрируют снижение гуморального иммунного ответа как в зависимом от Т-клеток, так и в независимом от Т-клеток порядке. [6]

Функциональные исследования показывают, что молекула CD20 необходима для эффективной сигнализации BCR. Возможно, она действует как кальциевый канал (CD20 имеет структурное сходство с некоторыми известными ионными каналами ) или напрямую связана с потоком кальция.

До конца не ясно, могут ли другие молекулярные пути или взаимодействия В- и Т-клеток быть затронуты уровнями CD20 на поверхности В-клеток. [6] [11]

Выражение

CD20 экспрессируется на всех стадиях развития В-клеток от пре-В-клеток в костном мозге до незрелых, наивных , зрелых и клеток памяти в лимфоидных тканях и крови. Экспрессия теряется на плазменных бластах и ​​плазматических клетках . [12] [13]

CD20 является маркером злокачественных новообразований В-клеток. Он обнаружен на В-клеточных лимфомах , волосатоклеточном лейкозе , В-клеточном хроническом лимфоцитарном лейкозе и стволовых клетках меланомы . [14]

Иммуногистохимия может быть использована для определения наличия CD20 на клетках в гистологических срезах тканей. Поскольку CD20 остается на клетках большинства В-клеточных новообразований и отсутствует на в остальном похожих на них Т-клеточных новообразованиях, он может быть очень полезен при диагностике таких состояний, как В-клеточные лимфомы и лейкемии.

Однако наличие или отсутствие CD20 в таких опухолях не имеет значения для прогноза, поскольку прогрессирование заболевания в обоих случаях примерно одинаково. CD20-позитивные клетки также иногда обнаруживаются в случаях болезни Ходжкина , миеломы и тимомы . [15]

Несмотря на то, что В-клетки представляют большинство клеток CD20+, подгруппа Т-клеток CD3+ также экспрессирует CD20. Т-клетки CD20+ в основном являются эффекторными Т-клетками памяти CD8+ с провоспалительными свойствами. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять вклад этих клеток в иммунные реакции. [16]

Моноклональные антитела против CD20

Нацеливание на молекулу CD20 является высокоэффективным способом истощения популяции В-клеток. [11] Таким образом, моноклональные антитела (mAb) против CD20 играют решающую роль в лечении злокачественных новообразований В-клеток , а также некоторых воспалительных и аутоиммунных заболеваний . Первым mAb против CD20, одобренным FDA в 1997 году, был Ритуксимаб , определивший новую эпоху в гематоонкологии .

Преимущества CD20 как терапевтической мишени:

Механизм

Механизм действия анти-CD20 эффектов включает: [11] [17]

В клинической практике

Примеры анти-CD20 mAb и статус их одобрения: [17]

CD20 является мишенью моноклональных антител ритуксимаба , окрелизумаба , обинутузумаба , офатумумаба , ибритумомаба тиуксетана , тозитумомаба и ублитуксимаба , которые являются активными агентами при лечении всех В-клеточных лимфом , лейкозов и аутоиммунных заболеваний, опосредованных В-клетками.

Анти-CD20 моноклональное антитело офатумумаб ( Генмаб ) было одобрено FDA в октябре 2009 года для лечения хронического лимфолейкоза .

Анти-CD20 моноклональный препарат обинутузумаб (Газива) был одобрен FDA в ноябре 2013 года для лечения хронического лимфолейкоза .

Окрелизумаб был одобрен FDA в марте 2017 года для лечения рассеянного склероза в качестве первого метода лечения первичной прогрессирующей формы РС. Клинические испытания при ревматоидном артрите и системной красной волчанке были прекращены в 2010 году из-за риска безопасности, связанного с инфекцией. [18]

Хотя испытания фазы II по применению Ритуксимаба при миалгическом энцефаломиелите показали многообещающие результаты, их не удалось воспроизвести в крупном рандомизированном контролируемом исследовании [19] , а предварительные результаты испытания фазы III оказались отрицательными. [20]

Дополнительные терапевтические средства на основе антител к CD20, находящиеся в стадии разработки (фаза II или III клинических испытаний в 2008 году), включают:

Клиническое значение

Сахарный диабет

Была установлена ​​связь между В-клетками иммунной системы и сахарным диабетом . [23]

В случаях ожирения наличие жировых тканей, окружающих основные системы органов тела, приводит к некрозу клеток и нечувствительности к инсулину вдоль границы между ними. В конце концов, содержимое жировых клеток, которое в противном случае было бы переварено инсулином, выбрасывается в кровоток. Воспалительная реакция, которая мобилизует как Т- , так и В-клетки , приводит к образованию антител против этих клеток, заставляя их становиться менее восприимчивыми к инсулину по пока еще неизвестному механизму и способствуя гипертонии , гипертриглицеридемии и артериосклерозу , признакам метаболического синдрома .

Однако тучные мыши, которым вводили антитела против В-клеток CD-20, не стали менее восприимчивыми к инсулину и, как следствие, не развили сахарный диабет или метаболический синдром, предполагаемый механизм заключается в том, что антитела против CD20 делали антитела Т-клеток дисфункциональными и, следовательно, бессильными вызывать нечувствительность к инсулину посредством аутоиммунного ответа, модулируемого антителами В-клеток. Защита, обеспечиваемая анти-CD-20, длилась приблизительно сорок дней — время, необходимое организму для пополнения запаса В-клеток, — после чего для ее восстановления требовалось повторение. Следовательно, утверждалось, что сахарный диабет следует переклассифицировать как аутоиммунное заболевание, а не чисто метаболическое, и сосредоточить его лечение на модуляции иммунной системы. [24]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000156738 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000024673 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Харди Р. (2008). «Глава 7: Развитие и биология лимфоцитов B». В Поле У. (ред.). Фундаментальная иммунология (книга) (6-е изд.). Филадельфия: Lippincott Williams & Wilkins. стр. 237–269. ISBN 978-0-7817-6519-0.
  6. ^ abcdefg Павласова Г, Мраз М (июнь 2020 г.). «Регуляция и функция CD20: «загадка» биологии В-клеток и таргетной терапии». Haematologica . 105 (6): 1494–1506. doi :10.3324/haematol.2019.243543. PMC 7271567 . PMID  32482755. 
  7. ^ Tedder TF, Streuli M, Schlossman SF, Saito H (январь 1988). «Выделение и структура кДНК, кодирующей клеточный поверхностный антиген B1 (CD20) человеческих В-лимфоцитов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 85 (1): 208–212. Bibcode : 1988PNAS...85..208T. doi : 10.1073/pnas.85.1.208 . PMC 279513. PMID  2448768. 
  8. ^ abc "Ген Entrez: MS4A1, охватывающий мембрану, 4 домена, подсемейство A, член 1".
  9. ^ Ang Z, Paruzzo L, Hayer KE, Schmidt C, Torres Diz M, Xu F и др. (ноябрь 2023 г.). «Альтернативный сплайсинг его 5'-UTR ограничивает трансляцию мРНК CD20 и обеспечивает устойчивость к иммунотерапии, направленной на CD20». Blood . 142 (20): 1724–1739. doi : 10.1182/blood.2023020400 . PMC 10667349 . PMID  37683180. S2CID  261620430. 
  10. ^ Cragg MS, Walshe CA, Ivanov AO, Glennie MJ (2005). "Биология CD20 и его потенциал в качестве мишени для терапии моноклональными антителами". Трофические факторы B-клеток и антагонизм B-клеток при аутоиммунных заболеваниях . Современные направления в аутоиммунитете. Том 8. С. 140–74. doi :10.1159/000082102. ISBN 978-3-8055-7851-6. PMID  15564720.
  11. ^ abc Casan JM, Wong J, Northcott MJ, Opat S (2 декабря 2018 г.). «Моноклональные антитела против CD20: обзор революции». Human Vaccines & Immunotherapeutics . 14 (12): 2820–2841. doi :10.1080/21645515.2018.1508624. PMC 6343614. PMID  30096012 . 
  12. ^ Уолпорт М., Мерфи К., Джейнвэй С., Трэверс П.Дж. (2008). Иммунобиология Джейнвэя (7-е изд.). Нью-Йорк: Garland Science. ISBN 978-0-8153-4123-9.
  13. ^ Bonilla FA, Bona CA (1996). "5". Учебник иммунологии . Boca Raton: CRC. стр. 102. ISBN 978-3-7186-0596-5.
  14. ^ Fang D, Nguyen TK, Leishear K, Finko R, Kulp AN, Hotz S и др. (октябрь 2005 г.). «Туморигенная субпопуляция со свойствами стволовых клеток в меланомах». Cancer Research . 65 (20): 9328–9337. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-05-1343 . PMID  16230395.
  15. ^ Купер К, Энтони Леонг AS-Y (2003). Руководство по диагностическим антителам для иммуногистологии (2-е изд.). Лондон: Greenwich Medical Media. ISBN 978-1-84110-100-2.
  16. ^ de Sèze J, Maillart E, Gueguen A, Laplaud DA, Michel L, Thouvenot E и др. (23 марта 2023 г.). «Анти-CD20-терапия при рассеянном склерозе: от патологии к клинике». Frontiers in Immunology . 14 : 1004795. doi : 10.3389/fimmu.2023.1004795 . PMC 10076836. PMID  37033984 . 
  17. ^ ab Marshall MJ, Stopforth RJ, Cragg MS (4 октября 2017 г.). «Терапевтические антитела: чему мы научились, нацелившись на CD20, и куда мы идем?». Frontiers in Immunology . 8 : 1245. doi : 10.3389/fimmu.2017.01245 . PMC 5632755. PMID  29046676 . 
  18. ^ «Roche и Biogen Idec объявляют о решении прекратить программу клинической разработки окрелизумаба у пациентов с ревматоидным артритом». investors.biogen.com . Получено 6 января 2022 г. .
  19. ^ Fluge Ø, Rekeland IG, Lien K, Thürmer H, Borchgrevink PC, Schäfer C, et al. (Май 2019). «Истощение B-лимфоцитов у пациентов с миалгическим энцефаломиелитом/синдромом хронической усталости: рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование». Annals of Internal Medicine . 170 (9): 585–593. doi :10.7326/M18-1451. PMID  30934066. S2CID  91186383.
  20. ^ "МЭ-исследование с отрицательными результатами" . Dagens Medicin (на норвежском языке) . Проверено 6 января 2022 г.
  21. ^ "Trubion объявляет о решении Pfizer прекратить разработку TRU-015 для RA". Пресс-релиз Trubion Pharmaceuticals, Inc. 15 июня 2010 г.
  22. ^ Примечание: информация, включенная в эту статью, содержится только в таблице, представленной в печатной версии статьи. Morrow Jr KJ (15 июня 2008 г.). "Methods for Maximizing Antibody Yields". Genetic Engineering & Biotechnology News . Mary Ann Liebert, Inc. стр. 36. Архивировано из оригинала 13 февраля 2009 г. Получено 6 июля 2008 г.
  23. ^ Winer DA, Winer S, Shen L, Wadia PP, Yantha J, Paltser G и др. (май 2011 г.). «В-клетки способствуют резистентности к инсулину посредством модуляции Т-клеток и продукции патогенных антител IgG». Nature Medicine . 17 (5): 610–617. doi :10.1038/nm.2353. PMC 3270885 . PMID  21499269. 
    • Криста Конгер (17 апреля 2011 г.). «Сахарный диабет 2-го типа связан с аутоиммунной реакцией в исследовании». Медицинская школа Стэнфорда . Архивировано из оригинала 6 мая 2011 г.
  24. ^ "Сахарный диабет". Библиотека медицинских концепций Lecturio . Получено 9 июля 2021 г.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки