stringtranslate.com

Белок ретинобластомы

Белок ретинобластомы (название белка сокращенно Rb ; название гена сокращенно Rb , RB или RB1 ) представляет собой белок- супрессор опухоли , который дисфункционален при некоторых основных видах рака . [5] Одной из функций pRb является предотвращение чрезмерного роста клеток путем ингибирования прогрессирования клеточного цикла до тех пор, пока клетка не будет готова к делению. Когда клетка готова к делению, pRb фосфорилируется , инактивируя ее, и клеточный цикл может продолжиться. Он также является рекрутером нескольких ферментов ремоделирования хроматина, таких как метилазы и ацетилазы . [6]

pRb принадлежит к семейству карманных белков , члены которого имеют карман для функционального связывания других белков. [7] [8] Если онкогенный белок, например, продуцируемый клетками, инфицированными типами вируса папилломы человека высокого риска , связывает и инактивирует pRb, это может привести к раку. Ген RB , возможно, был ответственен за эволюцию многоклеточности в нескольких линиях жизни, включая животных. [9]

Имя и генетика

У человека белок кодируется геном RB1 , расположенным на 13-й хромосоме , точнее, 13q14.1-q14.2 . Если оба аллеля этого гена мутируют в клетке сетчатки, белок инактивируется и клетки бесконтрольно растут, что приводит к развитию рака ретинобластомы , отсюда и «RB» в названии «pRb». Таким образом, большинство нокаутов pRb происходит в ткани сетчатки, когда мутация, вызванная УФ-излучением, инактивирует все здоровые копии гена, но нокаут pRb также был зарегистрирован при некоторых видах рака кожи у пациентов из Новой Зеландии, где количество УФ-излучения значительно выше. выше.

Были отмечены две формы ретинобластомы: двусторонняя семейная форма и односторонняя спорадическая форма. У страдающих первым раком вероятность развития других типов рака в более позднем возрасте была более чем в шесть раз выше, чем у людей со спорадической ретинобластомой. [10] Это подчеркнуло тот факт, что мутировавший pRb может передаваться по наследству, и подтвердило гипотезу двух ударов . Это означает, что для его функции необходим только один рабочий аллель гена-супрессора опухоли (мутировавший ген является рецессивным ), и поэтому оба должны быть мутированы, прежде чем появится фенотип рака. При семейной форме мутантный аллель наследуется вместе с нормальным аллелем. В этом случае, если клетка поддерживает только одну мутацию в другом гене RB , все pRb в этой клетке будут неэффективны в ингибировании прогрессирования клеточного цикла, что позволит клеткам бесконтрольно делиться и в конечном итоге стать раковыми. Более того, поскольку один аллель уже мутировал во всех других соматических клетках, будущая заболеваемость раком у этих людей наблюдается с линейной кинетикой. [11] Рабочий аллель не обязательно подвергается мутации как таковой, поскольку в таких опухолях часто наблюдается потеря гетерозиготности (LOH).

Однако при спорадической форме обе аллели должны будут поддерживать мутацию, прежде чем клетка сможет стать раковой. Это объясняет, почему у больных спорадической ретинобластомой нет повышенного риска развития рака в более позднем возрасте, поскольку оба аллеля функциональны во всех остальных клетках. Будущая заболеваемость раком в спорадических случаях pRb наблюдается с полиномиальной кинетикой, а не совсем квадратичной, как ожидалось, поскольку первая мутация должна возникнуть посредством нормальных механизмов, а затем может быть дублирована LOH, что приведет к образованию предшественника опухоли .

Ортологи RB1 [12] также были идентифицированы у большинства млекопитающих , для которых доступны полные данные о геноме.

Белки семейства RB / E2F подавляют транскрипцию . [13]

Структура обозначает функцию

pRb представляет собой многофункциональный белок со множеством сайтов связывания и фосфорилирования. Хотя его общая функция заключается в связывании и репрессии мишеней E2F , pRb, вероятно, является многофункциональным белком, поскольку он связывается как минимум со 100 другими белками. [14]

pRb имеет три основных структурных компонента: карбокси-конец, «карманную» субъединицу и аминоконец. Внутри каждого домена имеется множество сайтов связывания белков, а также в общей сложности 15 возможных сайтов фосфорилирования. Как правило, фосфорилирование вызывает междоменную блокировку, которая изменяет конформацию pRb и предотвращает связывание с белками-мишенями. Различные сайты могут фосфорилироваться в разное время, вызывая множество возможных конформаций и, вероятно, множество функций/уровней активности. [15]

Подавление клеточного цикла

Роль CDK4, циклина D, Rb и E2F в регуляции клеточного цикла.

pRb ограничивает способность клетки реплицировать ДНК , предотвращая ее переход от фазы G1 ( первая фаза разрыва ) к фазе S ( фаза синтеза ) цикла клеточного деления. [16] pRb связывает и ингибирует димеры E2-связывания промотора и партнера по димеризации белка (E2F-DP), которые являются факторами транскрипции семейства E2F , которые переводят клетку в S-фазу. [17] [18] [19] [20] [21] [22] Сохраняя E2F-DP инактивированным, RB1 поддерживает клетку в фазе G1, предотвращая продвижение по клеточному циклу и действуя как супрессор роста. [8] Комплекс pRb-E2F/DP также привлекает белок гистондеацетилазы (HDAC) к хроматину , снижая транскрипцию факторов, способствующих S-фазе, и дополнительно подавляя синтез ДНК.

pRb снижает уровни белка известных мишеней E2F

pRb обладает способностью обратимо ингибировать репликацию ДНК посредством репрессии транскрипции факторов репликации ДНК. pRb способен связываться с факторами транскрипции семейства E2F и тем самым ингибировать их функцию. Когда pRb хронически активируется, это приводит к подавлению необходимых факторов репликации ДНК. В течение 72–96 часов после активной индукции pRb в клетках A2-4 уровни белков-мишеней фактора репликации ДНК — MCM, RPA34, DBF4 , RFCp37 и RFCp140 — показали снижение уровней. Наряду со снижением уровней наблюдалось одновременное и ожидаемое ингибирование репликации ДНК в этих клетках. Однако этот процесс обратим. После индуцированного нокаута pRb клетки, обработанные цисплатином , агентом, повреждающим ДНК, смогли продолжить пролиферацию без остановки клеточного цикла, что позволяет предположить, что pRb играет важную роль в запуске хронической остановки S-фазы в ответ на генотоксический стресс.

Одним из таких примеров генов, регулируемых E2F, репрессируемых pRb, являются циклин E и циклин A. Оба этих циклина способны связываться с Cdk2 и облегчать вход в S-фазу клеточного цикла. Посредством подавления экспрессии циклина E и циклина A pRb способен ингибировать переход G1/S .

Механизмы репрессии E2Fs

Существует по крайней мере три различных механизма, при которых pRb может подавлять транскрипцию E2F-регулируемых промоторов . Хотя эти механизмы известны, неясно, какие из них являются наиболее важными для контроля клеточного цикла.

E2F представляют собой семейство белков, сайты связывания которых часто обнаруживаются в промоторных областях генов, отвечающих за пролиферацию клеток или прогрессирование клеточного цикла. Известно, что от E2F1 до E2F5 связаны с белками семейства белков pRb, тогда как E2F6 и E2F7 независимы от pRb. В общих чертах E2F делятся на активаторные E2F и репрессорные E2F, хотя иногда их роль более гибкая. Активаторными E2F являются E2F1, E2F2 и E2F3 , а репрессорными E2F — E2F4 , E2F5 и E2F6. Активаторы E2F вместе с E2F4 связываются исключительно с pRb. pRb способен связываться с доменом активации активатора E2F, который блокирует их активность, подавляя транскрипцию генов, контролируемых этим E2F-промотором.

Блокировка сборки прединициативного комплекса

Преинициативный комплекс (PIC) поэтапно собирается на промоторе генов, чтобы инициировать транскрипцию. TFIID связывается с блоком TATA , чтобы начать сборку TFIIA , рекрутируя другие факторы транскрипции и компоненты , необходимые в PIC. Данные свидетельствуют о том, что pRb способен подавлять транскрипцию как за счет рекрутирования pRb в промотор, так и за счет присутствия мишени в TFIID .

Присутствие pRb может изменить конформацию комплекса TFIIA/IID на менее активную версию с пониженной аффинностью связывания. pRb также может напрямую мешать их ассоциации с белками, предотвращая образование активного комплекса TFIIA/IID.

Модификация структуры хроматина

pRb действует как рекрутер, который позволяет связывать белки, которые изменяют структуру хроматина, с промоторами сайта, регулируемыми E2F. Доступ транскрипционных факторов к этим E2F-регулируемым промоторам блокируется за счет образования нуклеосом и их дальнейшей упаковки в хроматин. Образование нуклеосом регулируется посттрансляционными модификациями хвостов гистонов . Ацетилирование приводит к нарушению структуры нуклеосом. Белки, называемые гистон-ацетилтрансферазами (HAT), отвечают за ацетилирование гистонов и, таким образом, облегчают ассоциацию факторов транскрипции с промоторами ДНК. Деацетилирование, с другой стороны, приводит к образованию нуклеосом и, таким образом, затрудняет размещение транскрипционных факторов на промоторах. Гистондеацетилазы (HDAC) представляют собой белки, ответственные за содействие образованию нуклеосом, и поэтому связаны с белками-репрессорами транскрипции.

pRb взаимодействует с деацетилазами гистонов HDAC1 и HDAC3 . pRb связывается с HDAC1 в его карманном домене в области, независимой от его сайта связывания E2F. Рекрутирование pRb деацетилаз гистонов приводит к репрессии генов на E2F-регулируемых промоторах вследствие образования нуклеосом. Некоторые гены, активируемые во время перехода G1/S, такие как циклин E, репрессируются HDAC во время ранней и средней фазы G1. Это указывает на то, что репрессия генов прогрессирования клеточного цикла с помощью HDAC имеет решающее значение для способности pRb арестовывать клетки в G1. В дополнение к этому, показано, что комплекс HDAC-pRb разрушается циклином D/Cdk4, уровни которого увеличиваются и достигают пика во время поздней фазы G1.

Старение, индуцированное pRb

Старение клеток — это состояние, при котором клетки метаболически активны, но больше не способны к репликации. pRb является важным регулятором старения клеток, и, поскольку он предотвращает пролиферацию, старение является важным противоопухолевым механизмом. pRb может занимать промоторы, регулируемые E2F, во время старения. Например, pRb был обнаружен на промоторах циклина А и PCNA в стареющих клетках.

Арест S-фазы

Клетки реагируют на стресс в виде повреждения ДНК, активации онкогенов или неудовлетворительных условий роста и могут войти в состояние, подобное старению, называемое «преждевременным старением». Это позволяет клетке предотвратить дальнейшую репликацию в периоды повреждения ДНК или общих неблагоприятных условий. Повреждение ДНК в клетке может вызвать активацию pRb. Роль pRb в подавлении транскрипции генов прогрессирования клеточного цикла приводит к аресту S-фазы, что предотвращает репликацию поврежденной ДНК.

Активация и деактивация

Когда приходит время клетке войти в S-фазу, комплексы циклин-зависимых киназ (CDK) и циклинов фосфорилируют pRb, позволяя E2F-DP диссоциировать от pRb и становиться активными. [8] Когда E2F свободен, он активирует такие факторы, как циклины (например, циклин E и циклин A), которые продвигают клетку через клеточный цикл, активируя циклин-зависимые киназы, и молекулу, называемую пролиферирующим клеточным ядерным антигеном, или PCNA , которая ускоряет Репликация и восстановление ДНК путем присоединения полимеразы к ДНК. [18] [21] [7] [8] [19] [23] [24]

Инактивация

С 1990-х годов было известно, что pRb инактивируется посредством фосфорилирования. До тех пор преобладающей моделью было то, что циклин D-Cdk 4/6 постепенно фосфорилировал его из нефосфорилированного состояния в гиперфосфорилированное (14+ фосфорилирование). Однако недавно было показано, что pRb существует только в трех состояниях: нефосфорилированном, монофосфорилированном и гиперфосфорилированном. Каждый из них имеет уникальную клеточную функцию. [25]

До развития 2D IEF только гиперфосфорилированный pRb можно было отличить от всех других форм, т.е. нефосфорилированный pRb напоминал монофосфорилированный pRb на иммуноблотах. Поскольку pRb находился либо в активном «гипофосфорилированном» состоянии, либо в неактивном «гиперфосфорилированном» состоянии. Однако благодаря 2D IEF теперь известно, что pRb не фосфорилируется в клетках G0 и монофосфорилируется в ранних клетках G1 до гиперфосфорилирования после точки рестрикции в поздних клетках G1. [25]

монофосфорилирование PRB

Когда клетка входит в G1, циклин D-Cdk4/6 фосфорилирует pRb в одном сайте фосфорилирования. Никакого прогрессивного фосфорилирования не происходит, поскольку, когда клетки HFF подвергались воздействию устойчивой активности циклина D-Cdk4/6 (и даже дерегулированной активности) в раннем G1, обнаруживался только монофосфорилированный pRb. Кроме того, эксперименты с тройным нокаутом, добавлением p16 и добавлением ингибитора Cdk 4/6 подтвердили, что циклин D-Cdk 4/6 является единственным фосфорилатором pRb. [25]

На протяжении раннего G1 монофосфорилированный pRb существует в виде 14 различных изоформ (15-й сайт фосфорилирования не консервативен у приматов, на которых проводились эксперименты). Вместе эти изоформы представляют собой «гипофосфорилированное» активное состояние pRb, которое, как считалось, существует. Каждая изоформа имеет определенные предпочтения ассоциироваться с различными экзогенно экспрессируемыми E2F. [25]

Недавний отчет показал, что монофосфорилирование контролирует связь pRb с другими белками и генерирует функциональные различные формы pRb. [26] Все различные монофосфорилированные изоформы pRb ингибируют программу транскрипции E2F и способны арестовывать клетки в G1-фазе. Важно отметить, что различные монофосфорилированные формы pRb имеют разные транскрипционные выходы, выходящие за рамки регуляции E2F. [26]

Гиперфосфорилирование

После того, как клетка проходит точку рестрикции, циклин E-Cdk 2 гиперфосфорилирует все монофосфорилированные изоформы. Хотя точный механизм неизвестен, одна из гипотез заключается в том, что связывание с C-концевым хвостом открывает карманную субъединицу, обеспечивая доступ ко всем сайтам фосфорилирования. Этот процесс является гистерезисным и необратимым, и считается, что накопление монофосфорилированного pRb индуцирует этот процесс. Таким образом, бистабильное, переключающее поведение pRb можно смоделировать как точку бифуркации: [25]

Гиперфосфорилирование монофосфорилированного pRb является необратимым событием, которое позволяет перейти в S-фазу.

Контроль функции PRB путем фосфорилирования

Присутствие нефосфорилированного pRb приводит к выходу из клеточного цикла и поддерживает старение. В конце митоза PP1 дефосфорилирует гиперфосфорилированный pRb непосредственно в нефосфорилированное состояние. Более того, при циклической дифференцировке клеток миобластов C2C12 (путем помещения в среду для дифференцировки) присутствовал только нефосфорилированный pRb. Кроме того, эти клетки имели заметно сниженную скорость роста и концентрацию факторов репликации ДНК (что позволяет предположить арест G0). [25]

Эта функция нефосфорилированного pRb дает основание предположить отсутствие контроля клеточного цикла в раковых клетках: нарушение регуляции циклина D - Cdk 4/6 фосфорилирует нефосфорилированный pRb в стареющих клетках до монофосфорилированного pRb, заставляя их проникать в клетки. Г1. Механизм переключения активации циклина Е неизвестен, но одна из гипотез состоит в том, что это метаболический сенсор. Монофосфорилированный pRb индуцирует усиление метаболизма, поэтому накопление монофосфорилированного pRb в ранее G0-клетках вызывает гиперфосфорилирование и вступление в митоз. Поскольку любой нефосфорилированный pRb немедленно фосфорилируется, клетка не может выйти из клеточного цикла, что приводит к непрерывному делению. [25]

Повреждение ДНК клеток G0 активирует циклин D-Cdk 4/6, что приводит к монофосфорилированию нефосфорилированного pRb. Затем активный монофосфорилированный pRb вызывает специфическую репрессию генов, нацеленных на E2F. Таким образом, считается, что монофосфорилированный pRb играет активную роль в ответе на повреждение ДНК, так что репрессия гена E2F происходит до тех пор, пока повреждение не будет зафиксировано и клетка не сможет пройти точку рестрикции. В качестве примечания следует иметь в виду открытие того, что повреждения вызывают активацию Cyclin D - Cdk 4/6 даже в клетках G0, когда пациентов лечат как химиотерапией, повреждающей ДНК, так и ингибиторами Cyclin D - Cdk 4/6. [25]

Активация

Во время перехода M-to-G1 pRb затем постепенно дефосфорилируется с помощью PP1 , возвращаясь в свое гипофосфорилированное состояние, подавляющее рост. [8] [27]

Белки семейства pRb являются компонентами комплекса DREAM, состоящего из DP, E2F4/5, RB-подобных (p130/p107) и MuvB (Lin9:Lin37:Lin52:RbAbP4:Lin54). Комплекс DREAM собирается в Go/G1 и поддерживает состояние покоя, собираясь на промоторах > 800 генов клеточного цикла и опосредуя репрессию транскрипции. Для сборки DREAM требуется DYRK1A (Ser/Thr киназа)-зависимое фосфорилирование основного компонента MuvB, Lin52 по серину28. Этот механизм имеет решающее значение для рекрутирования p130/p107 в ядро ​​MuvB и, следовательно, для сборки DREAM.

Последствия потери PRB

Последствия потери функции pRb зависят от типа клеток и состояния клеточного цикла, поскольку подавляющая опухоль роль pRb меняется в зависимости от состояния и текущей идентичности клетки.

Предполагается, что в покоящихся стволовых клетках G0 pRb поддерживает арест G0, хотя механизм остается в значительной степени неизвестным. Потеря pRb приводит к выходу из состояния покоя и увеличению количества клеток без потери способности клеток к обновлению. В циклических клетках-предшественниках pRb играет роль в контрольных точках G1, S и G2 и способствует дифференцировке. В дифференцированных клетках, которые составляют большинство клеток организма и предположительно находятся в необратимом состоянии G0, pRb поддерживает как арест, так и дифференцировку. [28]

Таким образом, потеря pRb вызывает множество различных реакций в разных клетках, которые в конечном итоге могут привести к фенотипам рака. Что касается инициации рака, потеря pRb может индуцировать повторный вход в клеточный цикл как в покоящихся, так и в постмитотически дифференцированных клетках посредством дедифференцировки. При прогрессировании рака потеря pRb снижает дифференцирующий потенциал циклических клеток, увеличивает хромосомную нестабильность, предотвращает индукцию клеточного старения, способствует ангиогенезу и увеличивает метастатический потенциал. [28]

Хотя большинство видов рака зависят от гликолиза для производства энергии ( эффект Варбурга ), [29] рак из-за потери pRb имеет тенденцию усиливать окислительное фосфорилирование . [30] Повышенное окислительное фосфорилирование может увеличить стволовость , метастазирование и (при наличии достаточного количества кислорода) клеточную энергию для анаболизма . [30]

In vivo до сих пор не совсем ясно, как и какие типы клеток инициируют рак только при потере pRb, но ясно, что путь pRb изменяется при большом количестве случаев рака у человека. У мышей потери pRb достаточно, чтобы инициировать опухоли гипофиза и щитовидной железы, и механизмы возникновения этой гиперплазии в настоящее время исследуются. [31]

Неканонические роли

Классический взгляд на роль pRb как супрессора опухолей и регулятора клеточного цикла сложился в результате исследований по изучению механизмов взаимодействия с белками-членами семейства E2F. Тем не менее, больше данных, полученных в результате биохимических экспериментов и клинических испытаний, показывают другие функции pRb внутри клетки, не связанные (или косвенно связанные) с подавлением опухоли. [32]

Функциональный гиперфосфорилированный pRb

В пролиферирующих клетках определенные конформации pRb (когда мотив RxL связан с протеинфосфатазой 1 или когда он ацетилирован или метилирован) устойчивы к фосфорилированию CDK и сохраняют другие функции на протяжении всего клеточного цикла, что позволяет предположить, что не все pRb в клетке предназначены для защиты переход G1/S. [32]

Исследования также продемонстрировали, что гиперфосфорилированный pRb может специфически связывать E2F1 и образовывать стабильные комплексы на протяжении всего клеточного цикла, выполняя уникальные неизученные функции, что является удивительным контрастом с классическим представлением о том, что pRb высвобождает факторы E2F при фосфорилировании. [32]

Таким образом, в ходе исследований pRb появляется много новых данных об устойчивости PRB к фосфорилированию CDK, которые проливают свет на новые роли PRB, выходящие за рамки регуляции клеточного цикла.

Стабильность генома

pRb способен локализоваться в местах разрывов ДНК во время процесса репарации и способствовать негомологическому соединению концов и гомологичной рекомбинации посредством комплексообразования с E2F1. Оказавшись в разрывах, pRb способен рекрутировать регуляторы структуры хроматина, такие как активатор транскрипции ДНК-хеликазы BRG1. Было показано, что pRb также способен рекрутировать белковые комплексы, такие как конденсин и когезин, для содействия структурному поддержанию хроматина. [32]

Такие результаты позволяют предположить, что в дополнение к своей подавляющей опухоли роли с помощью E2F, pRb также распределяется по всему геному, помогая в важных процессах поддержания генома, таких как восстановление разрывов ДНК, репликация ДНК, конденсация хромосом и образование гетерохроматина. [32]

Регуляция обмена веществ

pRb также участвует в регуляции метаболизма посредством взаимодействия с компонентами клеточных метаболических путей. Мутации RB1 могут вызывать изменения метаболизма, включая снижение митохондриального дыхания, снижение активности цепи переноса электронов и изменения потока глюкозы и/или глутамина. Было обнаружено, что определенные формы pRb локализуются на внешней митохондриальной мембране и напрямую взаимодействуют с Bax, способствуя апоптозу. [33]

Как мишень для наркотиков

Реактивация PRB

Хотя частота изменений гена RB существенна для многих типов рака человека, включая рак легких, пищевода и печени, изменения в регуляторных компонентах pRb, таких как CDK4 и CDK6, были основными мишенями для потенциальных терапевтических средств для лечения рака. с нарушением регуляции пути RB. [34] Результатом этого внимания стала недавняя разработка и клиническое одобрение FDA трех низкомолекулярных ингибиторов CDK4/6 (палбоциклиб (IBRANCE, Pfizer Inc. 2015), рибоциклиб (KISQUALI, Novartis. 2017) и абемациклиб (VERZENIO, Eli Lilly). 2017)) для лечения специфических подтипов рака молочной железы. Однако недавние клинические исследования, обнаружившие ограниченную эффективность, высокую токсичность и приобретенную резистентность [35] [36] этих ингибиторов, предполагают необходимость дальнейшего выяснения механизмов, влияющих на активность CDK4/6, а также изучения других потенциальных мишеней на пути pRb к реактивировать противоопухолевые функции pRb. Терапевтический эффект лечения рака ингибиторами CDK4/6 зависит от присутствия pRb внутри клетки, что ограничивает их использование только раковыми заболеваниями, при которых RB не мутирован и уровни белка pRb существенно не истощены. [34]

Прямая реактивация PRB у человека не достигнута. Однако на мышиных моделях новые генетические методы позволили провести эксперименты по реактивации pRb in vivo. Потеря pRb, индуцированная у мышей с онкогенными опухолями аденокарциномы легких, вызванными KRAS, сводит на нет необходимость усиления сигнала MAPK для прогрессирования в карциному и способствует потере коммитирования линии, а также ускоряет приобретение метастатической компетентности. Реактивация pRb у этих мышей спасает опухоли от метастатического состояния, но не останавливает полностью рост опухоли из-за предполагаемого изменения передачи сигналов пути MAPK, которое подавляет pRb посредством CDK-зависимого механизма. [37]

Проапоптотические эффекты потери PRB

Помимо попыток повторно активировать опухолесупрессирующую функцию pRb, еще одним отличным подходом к лечению рака с нарушенной регуляцией пути pRb является использование определенных клеточных последствий, вызванных потерей pRb. Было показано, что E2F стимулирует экспрессию проапоптотических генов в дополнение к генам перехода G1/S, однако раковые клетки выработали защитные сигнальные пути, которые защищают себя от гибели за счет дерегулированной активности E2F. Таким образом, разработка ингибиторов этих защитных путей может стать синтетически смертельным методом уничтожения раковых клеток со сверхактивным E2F. [34]

Кроме того, было показано, что проапоптотическая активность р53 сдерживается путем pRb, так что опухолевые клетки с дефицитом pRb становятся чувствительными к гибели клеток, опосредованной р53. Это открывает двери для исследования соединений, которые могли бы активировать активность р53 в этих раковых клетках, вызывать апоптоз и уменьшать пролиферацию клеток. [34]

Регенерация

Хотя потеря супрессора опухоли, такого как pRb, приводящая к неконтролируемой пролиферации клеток, вредна в контексте рака, истощение или ингибирование супрессивных функций pRb может быть полезным в контексте клеточной регенерации. [38] Использование пролиферативных способностей клеток, индуцированных до контролируемого «ракоподобного» состояния, может помочь в восстановлении поврежденных тканей и задержать фенотипы старения. Эту идею еще предстоит тщательно изучить в качестве потенциального клеточного повреждения и лечения старения.

Улитка

Белок ретинобластомы участвует в росте и развитии волосковых клеток улитки млекопитающих и , по-видимому, связан с неспособностью клеток к регенерации. Эмбриональным волосковым клеткам, помимо других важных белков, требуется pRb, чтобы выйти из клеточного цикла и прекратить деление, что обеспечивает созревание слуховой системы. Когда млекопитающие дикого типа достигают зрелого возраста, их волосковые клетки улитки становятся неспособными к пролиферации. В исследованиях, в которых у улитки мышей удаляли ген pRb, волосковые клетки продолжали пролиферировать в раннем взрослом возрасте. Хотя это может показаться положительным явлением, у мышей с нокдауном pRb, как правило, развивается тяжелая потеря слуха из-за дегенерации кортиева органа . По этой причине pRb, по-видимому, играет важную роль в завершении развития волосковых клеток млекопитающих и сохранении их жизни. [39] [40] Однако очевидно, что без pRb волосковые клетки обладают способностью пролиферировать, поэтому pRb известен как супрессор опухоли . Временное и точное отключение pRb у взрослых млекопитающих с поврежденными волосковыми клетками может привести к их размножению и, следовательно, к успешной регенерации . Было обнаружено, что подавление функции белка ретинобластомы в улитке взрослых крыс вызывает пролиферацию поддерживающих клеток и волосковых клеток . Уровень pRb можно подавлять путем активации пути звукового ежа , который фосфорилирует белки и снижает транскрипцию генов. [41]

Нейроны

Нарушение экспрессии pRb in vitro, либо путем делеции гена, либо путем нокдауна короткой интерферирующей РНК pRb , приводит к дальнейшему разветвлению дендритов. Кроме того, шванновские клетки , которые обеспечивают необходимую поддержку выживания нейронов, путешествуют вместе с нейритами , распространяясь дальше, чем обычно. Ингибирование pRb поддерживает продолжающийся рост нервных клеток. [42]

Взаимодействия

Известно, что pRb взаимодействует более чем с 300 белками, некоторые из которых перечислены ниже:

Обнаружение

Было разработано несколько методов обнаружения мутаций гена RB1 [120], включая метод, позволяющий обнаруживать большие делеции, коррелирующие с поздней стадией ретинобластомы. [121]

Обзор путей передачи сигнала, участвующих в апоптозе .

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ abc GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000139687 — Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000022105 — Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Мерфри А.Л., Бенедикт В.Ф. (март 1984 г.). «Ретинобластома: ключ к разгадке онкогенеза человека». Наука . 223 (4640): 1028–33. Бибкод : 1984Sci...223.1028L. дои : 10.1126/science.6320372. ПМИД  6320372.
  6. ^ Шао З., Роббинс PD (январь 1995 г.). «Дифференциальная регуляция транскрипции, опосредованной E2F и Sp1, циклинами G1». Онкоген . 10 (2): 221–8. ПМИД  7838522.
  7. ^ Аб Кореньяк М, Брем А (октябрь 2005 г.). «Комплексы E2F-Rb, регулирующие транскрипцию генов, важных для дифференцировки и развития». Текущее мнение в области генетики и развития . 15 (5): 520–7. дои :10.1016/j.где.2005.07.001. ПМИД  16081278.
  8. ^ abcde Münger K, Howley PM (ноябрь 2002 г.). «Функции иммортализации и трансформации вируса папилломы человека». Вирусные исследования . 89 (2): 213–28. дои : 10.1016/S0168-1702(02)00190-9. ПМИД  12445661.
  9. ^ Гальего Дж (май 2016 г.). «Многоклеточная жизнь была вызвана тем же геном, который подавляет рак». Канзасский государственный университет.
  10. ^ Кляйнерман Р.А., Такер М.А., Тарон Р.Э., Абрамсон Д.Х., Седдон Дж.М., Стовалл М. и др. (апрель 2005 г.). «Риск новых видов рака после лучевой терапии у долговременно выживших после ретинобластомы: расширенное наблюдение». Журнал клинической онкологии . 23 (10): 2272–9. дои : 10.1200/JCO.2005.05.054 . ПМИД  15800318.
  11. ^ Кнудсон АГ (апрель 1971 г.). «Мутация и рак: статистическое исследование ретинобластомы». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 68 (4): 820–3. Бибкод : 1971PNAS...68..820K. дои : 10.1073/pnas.68.4.820 . ПМК 389051 . ПМИД  5279523. 
  12. ^ «Филогенетический маркер OrthoMaM: кодирующая последовательность RB1» . Архивировано из оригинала 24 сентября 2015 г. Проверено 2 декабря 2009 г.
  13. ^ Фролов М.В., Дайсон, Нью-Джерси (май 2004 г.). «Молекулярные механизмы E2F-зависимой активации и репрессии, опосредованной pRB». Журнал клеточной науки . 117 (Часть 11): 2173–81. дои : 10.1242/jcs.01227 . ПМИД  15126619.
  14. ^ Моррис Э.Дж., Дайсон, Нью-Джерси (2001). «Белковые партнеры ретинобластомы». Достижения в области исследований рака . 82 : 1–54. дои : 10.1016/S0065-230X(01)82001-7. ISBN 9780120066827. ПМИД  11447760.
  15. ^ Дик Ф.А., Рубин С.М. (май 2013 г.). «Молекулярные механизмы, лежащие в основе функции белка pRB». Обзоры природы. Молекулярно-клеточная биология . 14 (5): 297–306. дои : 10.1038/nrm3567. ПМК 4754300 . ПМИД  23594950. 
  16. ^ Гудрич Д.В., Ван Н.П., Цянь Ю.В., Ли Э.Ю. , Ли WH (октябрь 1991 г.). «Продукт гена ретинобластомы регулирует прогрессирование фазы G1 клеточного цикла». Клетка . 67 (2): 293–302. дои : 10.1016/0092-8674(91)90181-w. PMID  1655277. S2CID  12990398.
  17. ^ ab Ву CL, Цукерберг LR, Нгву С, Харлоу Э, Лиз Дж. А. (май 1995 г.). «Ассоциация белков семейства E2F и DP in vivo». Молекулярная и клеточная биология . 15 (5): 2536–46. дои : 10.1128/mcb.15.5.2536. ПМК 230484 . ПМИД  7739537. 
  18. ^ ab Funk JO, Waga S, Harry JB, Espling E, Stillman B, Galloway DA (август 1997 г.). «Ингибирование активности CDK и PCNA-зависимой репликации ДНК с помощью p21 блокируется взаимодействием с онкобелком E7 HPV-16». Гены и развитие . 11 (16): 2090–100. дои : 10.1016/0168-9525(97)90029-9. ПМК 316456 . ПМИД  9284048. 
  19. ^ аб Де Вейлдер Л., Жубес Дж., Инзе Д. (декабрь 2003 г.). «Переходы цикла растительной клетки». Современное мнение в области биологии растений . 6 (6): 536–43. дои : 10.1016/j.pbi.2003.09.001. ПМИД  14611951.
  20. ^ де Джагер С.М., Моэн С., Девитт В., Скофилд С., Мюррей Дж.А. (июнь 2005 г.). «Контекст развития контроля клеточного цикла у растений». Семинары по клеточной биологии и биологии развития . 16 (3): 385–96. doi :10.1016/j.semcdb.2005.02.004. ПМИД  15840447.
  21. ^ аб Гринблатт Р.Дж. (2005). «Вирусы папилломы человека: болезни, диагностика и возможная вакцина». Информационный бюллетень по клинической микробиологии . 27 (18): 139–45. doi : 10.1016/j.clinmicnews.2005.09.001.
  22. ^ Синал SH, Вудс CR (октябрь 2005 г.). «Папилломавирусная инфекция половых и дыхательных путей у детей раннего возраста». Семинары по детским инфекционным болезням . 16 (4): 306–16. doi :10.1053/j.spid.2005.06.010. ПМИД  16210110.
  23. ^ Дас СК, Хашимото Т, Симидзу К, Ёсида Т, Сакаи Т, Сова Ю и др. (ноябрь 2005 г.). «Фукоксантин индуцирует остановку клеточного цикла на фазе G0/G1 в клетках карциномы толстой кишки человека посредством повышения регуляции p21WAF1/Cip1». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) – Общие предметы . 1726 (3): 328–35. дои : 10.1016/j.bbagen.2005.09.007. ПМИД  16236452.
  24. ^ Барткова Дж., Грён Б., Дабельстин Э., Бартек Дж. (февраль 2003 г.). «Белки, регулирующие клеточный цикл, в заживлении ран человека». Архивы оральной биологии . 48 (2): 125–32. дои : 10.1016/S0003-9969(02)00202-9. ПМИД  12642231.
  25. ^ abcdefgh Нарасимха А.М., Каулич М., Шапиро Г.С., Чой Ю.Дж., Сичински П., Дауди С.Ф. (июнь 2014 г.). «Циклин D активирует супрессор опухоли Rb путем монофосфорилирования». электронная жизнь . 3 . doi : 10.7554/eLife.02872 . ПМК 4076869 . ПМИД  24876129. 
  26. ^ аб Санидас I, Моррис Р., Фелла К.А., Румде П.Х., Бухали М., Тай ЕС и др. (март 2019 г.). «Код монофосфорилирования модулирует функцию RB». Молекулярная клетка . 73 (5): 985–1000.e6. doi :10.1016/j.molcel.2019.01.004. ПМК 6424368 . ПМИД  30711375. 
  27. ^ Виетри М., Бьянки М., Ладлоу Дж.В., Миттнахт С., Вилла-Моруцци Э. (февраль 2006 г.). «Прямое взаимодействие между каталитической субъединицей протеинфосфатазы 1 и pRb». Международная организация раковых клеток . 6 :3. дои : 10.1186/1475-2867-6-3 . ПМЦ 1382259 . ПМИД  16466572. 
  28. ^ аб Беркхарт Д.Л., Сейдж Дж. (сентябрь 2008 г.). «Клеточные механизмы подавления опухоли геном ретинобластомы». Обзоры природы. Рак . 8 (9): 671–82. дои : 10.1038/nrc2399. ПМК 6996492 . ПМИД  18650841. 
  29. ^ Сейфрид Т.Н., Шелтон Л.М. (2010). «Рак как метаболическое заболевание». Питание и обмен веществ . 7 :7. дои : 10.1186/1743-7075-7-7 . ПМК 2845135 . ПМИД  20181022. 
  30. ^ ab Zacksenhaus E, Shrestha M, Лю JC, Цзян Z (2017). «Митохондриальный OXPHOS, индуцированный дефицитом RB1 при раке молочной железы: последствия для анаболического метаболизма, стволовости и метастазирования». Тенденции рака . 3 (11): 768–779. дои : 10.1016/j.trecan.2017.09.002. ПМИД  29120753.
  31. ^ Sage J (июль 2012 г.). «Супрессор опухоли ретинобластомы и биология стволовых клеток». Гены и развитие . 26 (13): 1409–20. дои : 10.1101/gad.193730.112. ПМК 3403009 . ПМИД  22751497. 
  32. ^ abcde Дик Ф.А., Гудрич Д.В., Сейдж Дж., Дайсон, Нью-Джерси (июль 2018 г.). «Неканонические функции белка RB при раке». Обзоры природы. Рак . 18 (7): 442–451. дои : 10.1038/s41568-018-0008-5. ПМК 6693677 . ПМИД  29692417. 
  33. ^ Дайсон, штат Нью-Джерси (июль 2016 г.). «RB1: прототип супрессора опухоли и загадка». Гены и развитие . 30 (13): 1492–502. дои : 10.1101/gad.282145.116. ПМЦ 4949322 . ПМИД  27401552. 
  34. ^ abcd Кнудсен ES, Ван JY (февраль 2010 г.). «Нацеливание на RB-путь в терапии рака». Клинические исследования рака . 16 (4): 1094–9. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-09-0787. ПМЦ 2822892 . ПМИД  20145169. 
  35. ^ Bui TB, Burgers DM, Agterof MJ, ван де Гард EM (2019). «Реальная эффективность палбоциклиба по сравнению с результатами клинических испытаний у пациентов с распространенным/метастатическим раком молочной железы, прогрессировавшим на фоне предшествующей эндокринной терапии». Рак молочной железы . 13 : 1178223418823238. дои : 10.1177/1178223418823238. ПМК 6330732 . ПМИД  30675102. 
  36. ^ Патнаик А., Розен Л.С., Толани С.М., Толчер А.В., Голдман Дж.В., Ганди Л. и др. (июль 2016 г.). «Эффективность и безопасность абемациклиба, ингибитора CDK4 и CDK6, для пациентов с раком молочной железы, немелкоклеточным раком легких и другими солидными опухолями». Открытие рака . 6 (7): 740–53. дои : 10.1158/2159-8290.CD-16-0095 . ПМИД  27217383.
  37. ^ Уолтер Д.М., Йейтс Т.Дж., Руис-Торрес М., Ким-Киселак С., Гудиэль А.А., Дешпанде С. и др. (май 2019 г.). «RB ограничивает верность линии и несколько стадий прогрессирования опухоли и метастазирования». Природа . 569 (7756): 423–427. Бибкод : 2019Natur.569..423W. дои : 10.1038/s41586-019-1172-9. ПМК 6522292 . ПМИД  31043741. 
  38. ^ Померанц Дж. Х., Блау Х. М. (июнь 2013 г.). «Супрессоры опухолей: усилители или подавители регенерации?». Разработка . 140 (12): 2502–12. дои : 10.1242/dev.084210. ПМЦ 3666379 . ПМИД  23715544. 
  39. ^ Сейдж С., Хуанг М., Воллрат М.А., Браун MC, Хиндс П.В., Кори Д.П. и др. (май 2006 г.). «Основная роль белка ретинобластомы в развитии и слухе волосковых клеток млекопитающих». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 103 (19): 7345–50. Бибкод : 2006PNAS..103.7345S. дои : 10.1073/pnas.0510631103 . ПМК 1450112 . ПМИД  16648263. 
  40. ^ Вебер Т., Корбетт М.К., Чоу Л.М., Валентайн М.Б., Бейкер С.Дж., Цзо Дж. (январь 2008 г.). «Быстрый повторный вход в клеточный цикл и гибель клеток после острой инактивации продукта гена ретинобластомы в постнатальных волосковых клетках улитки». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (2): 781–5. Бибкод : 2008PNAS..105..781W. дои : 10.1073/pnas.0708061105 . ПМК 2206613 . ПМИД  18178626. 
  41. ^ Лу Н, Чен Ю, Ван З, Чен Г, Линь Ц, Чэнь ЗЮ, Ли Х (январь 2013 г.). «Sonic hedgehog инициирует регенерацию волосковых клеток улитки посредством подавления белка ретинобластомы». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 430 (2): 700–5. дои : 10.1016/j.bbrc.2012.11.088. ПМЦ 3579567 . ПМИД  23211596. 
  42. ^ Кристи К.Дж., Кришнан А., Мартинес Дж.А., Парди К., Сингх Б., Итон С., Зоходне Д. (апрель 2014 г.). «Усиление регенерации нервов взрослых за счет нокдауна белка ретинобластомы». Природные коммуникации . 5 : 3670. Бибкод : 2014NatCo...5.3670C. doi : 10.1038/ncomms4670. ПМК 5028199 . ПМИД  24752312. 
  43. ^ Миямура Т., Нисимура Дж., Юфу Ю., Навата Х. (февраль 1997 г.). «Взаимодействие BCR-ABL с белком ретинобластомы в клеточных линиях, положительных по филадельфийской хромосоме». Международный журнал гематологии . 65 (2): 115–21. дои : 10.1016/S0925-5710(96)00539-7. ПМИД  9071815.
  44. ^ Уэлч П.Дж., Ван Дж.Ю. (ноябрь 1993 г.). «С-концевой белок-связывающий домен в белке ретинобластомы регулирует ядерную тирозинкиназу c-Abl в клеточном цикле». Клетка . 75 (4): 779–90. дои : 10.1016/0092-8674(93)90497-E . ПМИД  8242749.
  45. ^ Лу Дж, Дэниэлсен М (ноябрь 1998 г.). «Дифференциальная регуляция андрогенных и глюкокортикоидных рецепторов белком ретинобластомы». Журнал биологической химии . 273 (47): 31528–33. дои : 10.1074/jbc.273.47.31528 . ПМИД  9813067.
  46. ^ Йе С., Миямото Х., Нисимура К., Кан Х., Ладлоу Дж., Сяо П. и др. (июль 1998 г.). «Ретинобластома, супрессор опухоли, является коактиватором рецептора андрогена в клетках рака простаты человека DU145». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 248 (2): 361–7. дои : 10.1006/bbrc.1998.8974 . ПМИД  9675141.
  47. ^ Бруно Т., Де Анжелис Р., Де Никола Ф., Барбато С., Ди Падова М., Корби Н. и др. (ноябрь 2002 г.). «Che-1 влияет на рост клеток, препятствуя привлечению HDAC1 с помощью Rb». Раковая клетка . 2 (5): 387–99. дои : 10.1016/S1535-6108(02)00182-4 . ПМИД  12450794.
  48. ^ Фанчулли М., Бруно Т., Ди Падова М., Де Анжелис Р., Иецци С., Якобини С. и др. (май 2000 г.). «Идентификация нового партнера субъединицы 11 РНК-полимеразы II, Che-1, который взаимодействует с функцией подавления роста Rb и влияет на нее». Журнал ФАСЭБ . 14 (7): 904–12. дои : 10.1096/fasebj.14.7.904. PMID  10783144. S2CID  43175069.
  49. ^ abcd Лай А., Ли Дж.М., Ян В.М., ДеКаприо Дж.А., Кэлин В.Г., Сето Э., Брэнтон П.Е. (октябрь 1999 г.). «RBP1 рекрутирует как зависимую, так и независимую от гистондеацетилазы репрессивную активность в белках семейства ретинобластомы». Молекулярная и клеточная биология . 19 (10): 6632–41. дои : 10.1128/mcb.19.10.6632. ПМЦ 84642 . ПМИД  10490602. 
  50. ^ Ge NL, Elferink CJ (август 1998 г.). «Прямое взаимодействие между рецептором арилового углеводорода и белком ретинобластомы. Связь передачи сигналов диоксина с клеточным циклом». Журнал биологической химии . 273 (35): 22708–13. дои : 10.1074/jbc.273.35.22708 . ПМИД  9712901.
  51. ^ Апреликова О.Н., Фанг Б.С., Мейснер Э.Г., Коттер С., Кэмпбелл М., Кутиала А. и др. (октябрь 1999 г.). «Остановка роста, связанная с BRCA1, зависит от RB». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (21): 11866–71. Бибкод : 1999PNAS...9611866A. дои : 10.1073/pnas.96.21.11866 . ЧВК 18378 . ПМИД  10518542. 
  52. ^ Фань С., Юань Р., Ма YX, Сюн Дж., Мэн К., Эрдос М. и др. (август 2001 г.). «Нарушение мотива BRCA1 LXCXE изменяет функциональную активность BRCA1 и регуляцию семейства RB, но не связывание белков RB». Онкоген . 20 (35): 4827–41. дои : 10.1038/sj.onc.1204666 . ПМИД  11521194.
  53. ^ аб Ярден Р.И., Броуди LC (апрель 1999 г.). «BRCA1 взаимодействует с компонентами комплекса деацетилазы гистонов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (9): 4983–8. Бибкод : 1999PNAS...96.4983Y. дои : 10.1073/pnas.96.9.4983 . ПМК 21803 . ПМИД  10220405. 
  54. ^ Джонстон IM, Эллисон С.Дж., Мортон Дж.П., Шрамм Л., Скотт П.Х., Уайт Р.Дж. (июнь 2002 г.). «CK2 образует стабильный комплекс с TFIIIB и активирует транскрипцию РНК-полимеразы III в клетках человека». Молекулярная и клеточная биология . 22 (11): 3757–68. дои : 10.1128/MCB.22.11.3757-3768.2002. ПМЦ 133823 . ПМИД  11997511. 
  55. ^ Сатклифф Дж.Э., Кэрнс, Калифорния, МакЛис А., Эллисон С.Дж., Тош К., Уайт Р.Дж. (июнь 1999 г.). «Фактор транскрипции IIIB РНК-полимеразы III является мишенью репрессии карманными белками p107 и p130». Молекулярная и клеточная биология . 19 (6): 4255–61. дои : 10.1128/mcb.19.6.4255. ПМК 104385 . ПМИД  10330166. 
  56. ^ Нишитани Дж., Нишинака Т., Ченг Ч., Ронг В., Ёкояма К.К., Чиу Р. (февраль 1999 г.). «Привлечение белка ретинобластомы в c-Jun усиливает транскрипционную активность, опосредованную через сайт связывания AP-1». Журнал биологической химии . 274 (9): 5454–61. дои : 10.1074/jbc.274.9.5454 . ПМИД  10026157.
  57. ^ Ван С., Гош Р.Н., Челлаппан С.П. (декабрь 1998 г.). «Raf-1 физически взаимодействует с Rb и регулирует его функцию: связь между митогенной передачей сигналов и регуляцией клеточного цикла». Молекулярная и клеточная биология . 18 (12): 7487–98. дои : 10.1128/mcb.18.12.7487. ПМК 109329 . ПМИД  9819434. 
  58. ^ Аб Ван С., Нат Н., Фусаро Г., Челлаппан С. (ноябрь 1999 г.). «Rb и запретин нацелены на отдельные области E2F1 для репрессии и отвечают на разные восходящие сигналы». Молекулярная и клеточная биология . 19 (11): 7447–60. дои : 10.1128/mcb.19.11.7447. ПМЦ 84738 . ПМИД  10523633. 
  59. ^ аб Симоне С., Багелла Л., Беллан С., Джордано А. (июнь 2002 г.). «Физическое взаимодействие между pRb и комплексом cdk9/cyclinT2». Онкоген . 21 (26): 4158–65. дои : 10.1038/sj.onc.1205511 . ПМИД  12037672.
  60. ^ Гупта С., Луонг М.Х., Блюминг С.А., Миле А., Луонг М., Янг Д. и др. (сентябрь 2003 г.). «Супрессор опухоли pRB действует как ко-репрессор белка замещения CCAAT (CDP / Cut), чтобы регулировать транскрипцию гистона H4, контролируемую клеточным циклом». Журнал клеточной физиологии . 196 (3): 541–56. дои : 10.1002/jcp.10335. PMID  12891711. S2CID  2287673.
  61. ^ Ян Р., Мюллер С., Хюнь В., Фунг Ю.К., Йи А.С., Кеффлер Х.П. (март 1999 г.). «Функции циклина А1 в клеточном цикле и его взаимодействие с транскрипционным фактором E2F-1 и семейством белков Rb». Молекулярная и клеточная биология . 19 (3): 2400–7. дои : 10.1128/mcb.19.3.2400. ПМК 84032 . ПМИД  10022926. 
  62. ^ ab Зигерт Дж.Л., Раштон Дж.Дж., Селлерс В.Р., Кэлин В.Г., Роббинс П.Д. (ноябрь 2000 г.). «Циклин D1 подавляет опосредованное белком ретинобластомы ингибирование активности киназы TAFII250». Онкоген . 19 (50): 5703–11. дои : 10.1038/sj.onc.1203966 . ПМИД  11126356.
  63. ^ Дауди С.Ф., Хиндс П.В., Луи К., Рид С.И., Арнольд А., Вайнберг Р.А. (май 1993 г.). «Физическое взаимодействие белка ретинобластомы с D-циклинами человека». Клетка . 73 (3): 499–511. дои : 10.1016/0092-8674(93)90137-F. PMID  8490963. S2CID  24708871.
  64. ^ Робертсон К.Д., Айт-Си-Али С., Йокочи Т., Уэйд П.А., Джонс П.Л., Вольф А.П. (июль 2000 г.). «DNMT1 образует комплекс с Rb, E2F1 и HDAC1 и подавляет транскрипцию с E2F-чувствительных промоторов». Природная генетика . 25 (3): 338–42. дои : 10.1038/77124. PMID  10888886. S2CID  10983932.
  65. ^ аб Николя Э., Айт-Си-Али С., Труш Д. (август 2001 г.). «Гистондеацетилаза HDAC3 нацеливает RbAp48 на белок ретинобластомы». Исследования нуклеиновых кислот . 29 (15): 3131–6. дои : 10.1093/нар/29.15.3131. ПМЦ 55834 . ПМИД  11470869. 
  66. ^ abc Пардо П.С., Люнг Дж.К., Луккези Дж.К., Перейра-Смит О.М. (декабрь 2002 г.). «MRG15, новый хромодоменный белок, присутствует в двух различных мультибелковых комплексах, участвующих в активации транскрипции». Журнал биологической химии . 277 (52): 50860–6. дои : 10.1074/jbc.M203839200 . ПМИД  12397079.
  67. ^ Чобей Д., Ли С.Дж., Датта Б., Гаттерман Ю., Лендьел П. (октябрь 1996 г.). «Ингибирование E2F-опосредованной транскрипции с помощью p202». Журнал ЭМБО . 15 (20): 5668–78. doi :10.1002/j.1460-2075.1996.tb00951.x. ПМК 452311 . ПМИД  8896460. 
  68. ^ аб Фаджас Л., Пол С., Зугасти О., Ле Кам Л., Полановска Дж., Фаббрицио Э. и др. (июль 2000 г.). «pRB связывается и модулирует трансрепрессирующую активность E1A-регулируемого транскрипционного фактора p120E4F». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (14): 7738–43. Бибкод : 2000PNAS...97.7738F. дои : 10.1073/pnas.130198397 . ПМК 16614 . ПМИД  10869426. 
  69. ^ Дайсон Н., Дембски М., Фаттей А., Нгву С., Юэн М., Хелин К. (декабрь 1993 г.). «Анализ белков, связанных с p107: p107 ассоциируется с формой E2F, которая отличается от связанного с pRB E2F-1». Журнал вирусологии . 67 (12): 7641–7. doi :10.1128/JVI.67.12.7641-7647.1993. ПМК 238233 . ПМИД  8230483. 
  70. ^ Таниура Х, Танигучи Н, Хара М, Ёсикава К (январь 1998 г.). «Некдин, постмитотический нейрон-специфичный супрессор роста, взаимодействует с вирусными трансформирующими белками и клеточным фактором транскрипции E2F1». Журнал биологической химии . 273 (2): 720–8. дои : 10.1074/jbc.273.2.720 . ПМИД  9422723.
  71. ^ Ли С., Чанг Дж. Х., Ли Х. С., Чо Ю (декабрь 2002 г.). «Структурная основа распознавания домена трансактивации E2F супрессором опухоли ретинобластомы». Гены и развитие . 16 (24): 3199–212. дои : 10.1101/gad.1046102. ПМК 187509 . ПМИД  12502741. 
  72. ^ Мияке С., Селлерс В.Р., Сафран М., Ли Х, Чжао В., Гроссман С.Р. и др. (декабрь 2000 г.). «Клетки разрушают новый ингибитор дифференцировки со свойствами, подобными E1A, после выхода из клеточного цикла». Молекулярная и клеточная биология . 20 (23): 8889–902. дои : 10.1128/MCB.20.23.8889-8902.2000. ПМК 86544 . ПМИД  11073989. 
  73. ^ Маклеллан В.Р., Сяо Г., Абделлатиф М., Шнайдер, доктор медицинских наук (декабрь 2000 г.). «Новый белок, связывающий Rb и p300, ингибирует трансактивацию MyoD». Молекулярная и клеточная биология . 20 (23): 8903–15. дои : 10.1128/MCB.20.23.8903-8915.2000. ПМЦ 86545 . ПМИД  11073990. 
  74. ^ Ким Т.А., Лим Дж., Ота С., Раджа С., Роджерс Р., Ривней Б. и др. (май 1998 г.). «NRP/B, новый белок ядерного матрикса, связывается с p110 (RB) и участвует в дифференцировке нейронов». Журнал клеточной биологии . 141 (3): 553–66. дои : 10.1083/jcb.141.3.553. ПМК 2132755 . ПМИД  9566959. 
  75. ^ Крэйвен Р.Дж., Кэнс В.Г., Лю Э.Т. (сентябрь 1995 г.). «Ядерная тирозинкиназа Rak связывается с белком ретинобластомы pRb». Исследования рака . 55 (18): 3969–72. ПМИД  7664264.
  76. ^ Лаванда П., Вандель Л., Баннистер А.Дж., Кузаридес Т. (июнь 1997 г.). «Фактор транскрипции HMG-box HBP1 нацелен на карманные белки и E1A». Онкоген . 14 (22): 2721–8. дои : 10.1038/sj.onc.1201243 . ПМИД  9178770.
  77. ^ аб Дик Ф.А., Сэйлхамер Э., Дайсон, штат Нью-Джерси (май 2000 г.). «Мутагенез кармана pRB показывает, что функции остановки клеточного цикла можно отделить от связывания с вирусными онкопротеинами». Молекулярная и клеточная биология . 20 (10): 3715–27. дои : 10.1128/MCB.20.10.3715-3727.2000. ПМК 85672 . ПМИД  10779361. 
  78. ^ Фукс Ф., Бургерс В.А., Брем А., Хьюз-Дэвис Л., Кузаридес Т. (январь 2000 г.). «ДНК-метилтрансфераза Dnmt1 ассоциируется с активностью гистондеацетилазы». Природная генетика . 24 (1): 88–91. дои : 10.1038/71750. PMID  10615135. S2CID  20428600.
  79. ^ Пури П.Л., Иецци С., Стиглер П., Чен Т.Т., Шильц Р.Л., Мускат Г.Е. и др. (октябрь 2001 г.). «Деацетилазы гистонов класса I последовательно взаимодействуют с MyoD и pRb во время скелетного миогенеза». Молекулярная клетка . 8 (4): 885–97. дои : 10.1016/S1097-2765(01)00373-2 . ПМИД  11684023.
  80. ^ Ван С., Фусаро Дж., Падманабхан Дж., Челлаппан С.П. (декабрь 2002 г.). «Прогибин локализуется совместно с Rb в ядре и привлекает N-CoR и HDAC1 для репрессии транскрипции». Онкоген . 21 (55): 8388–96. дои : 10.1038/sj.onc.1205944 . ПМИД  12466959.
  81. ^ Луо RX, Постиго А.А., Дин, округ Колумбия (февраль 1998 г.). «Rb взаимодействует с деацетилазой гистонов, подавляя транскрипцию». Клетка . 92 (4): 463–73. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80940-X . PMID  9491888. S2CID  18857544.
  82. ^ Феррейра Р., Магнаги-Жолен Л., Робин П., Харель-Беллан А., Труш Д. (сентябрь 1998 г.). «Три члена семейства карманных белков обладают общей способностью подавлять активность E2F посредством рекрутирования деацетилазы гистонов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (18): 10493–8. Бибкод : 1998PNAS...9510493F. дои : 10.1073/pnas.95.18.10493 . ПМК 27922 . ПМИД  9724731. 
  83. ^ аб Фаджас Л., Эглер В., Рейтер Р., Хансен Дж., Кристиансен К., Дебрил М.Б. и др. (декабрь 2002 г.). «Комплекс ретинобластома-гистон деацетилаза 3 ингибирует PPARgamma и дифференцировку адипоцитов». Развивающая клетка . 3 (6): 903–10. дои : 10.1016/S1534-5807(02)00360-X . ПМИД  12479814.
  84. ^ Радулеску RT, Беллитти MR, Руво М, Кассани Г, Фассина Г (январь 1995 г.). «Связывание инсулинового мотива LXCXE с гексапептидом, полученным из белка ретинобластомы». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 206 (1): 97–102. дои : 10.1006/bbrc.1995.1014. ПМИД  7818556.
  85. ^ Чан С.В., Хонг В. (июль 2001 г.). «Ретинобластома-связывающий белок 2 (Rbp2) усиливает транскрипцию, опосредованную рецептором ядерных гормонов». Журнал биологической химии . 276 (30): 28402–12. дои : 10.1074/jbc.M100313200 . ПМИД  11358960.
  86. ^ Ким Ю.В., Оттерсон Г.А., Крацке Р.А., Коксон А.Б., Кэй Ф.Дж. (ноябрь 1994 г.). «Дифференциальная специфичность связывания белка 2, связывающего ретинобластому, с RB, p107 и ТАТА-связывающим белком». Молекулярная и клеточная биология . 14 (11): 7256–64. дои : 10.1128/mcb.14.11.7256. ПМК 359260 . ПМИД  7935440. 
  87. ↑ Ан П., Саенс Роблес М.Т., Пипас Дж.М. (13 октября 2012 г.). «Большие Т-антигены полиомавирусов: удивительные молекулярные машины». Ежегодный обзор микробиологии . 66 (1): 213–236. doi : 10.1146/annurev-micro-092611-150154. ПМИД  22994493.
  88. ^ Арора Р., Чанг Ю, Мур PS (август 2012 г.). «MCV и клеточная карцинома Меркеля: история молекулярного успеха». Современное мнение в вирусологии . 2 (4): 489–498. дои : 10.1016/j.coviro.2012.05.007. ПМЦ 3422445 . ПМИД  22710026. 
  89. ^ Гагрица С., Хаузер С., Кольфшотен И., Остерло Л., Агами Р., Гаубац С. (ноябрь 2004 г.). «Ингибирование онкогенной трансформации Lin-9 млекопитающих, белком, связанным с pRB». Журнал ЭМБО . 23 (23): 4627–38. дои : 10.1038/sj.emboj.7600470. ПМК 533054 . ПМИД  15538385. 
  90. ^ Стернер Дж. М., Дью-Найт С., Мусал С., Корнблут С., Горовиц Дж. М. (май 1998 г.). «Негативная регуляция репликации ДНК белком ретинобластомы опосредована его ассоциацией с MCM7». Молекулярная и клеточная биология . 18 (5): 2748–57. дои : 10.1128/mcb.18.5.2748. ПМЦ 110654 . ПМИД  9566894. 
  91. ^ Аб Люнг Дж.К., Берубе Н., Венейбл С., Ахмед С., Тимченко Н., Перейра-Смит О.М. (октябрь 2001 г.). «MRG15 активирует промотор B-myb посредством образования ядерного комплекса с белком ретинобластомы и новым белком PAM14». Журнал биологической химии . 276 (42): 39171–8. дои : 10.1074/jbc.M103435200 . ПМИД  11500496.
  92. ^ Мал А., Стурниоло М., Шильц Р.Л., Гош М.К., Хартер М.Л. (апрель 2001 г.). «Роль гистондеацетилазы HDAC1 в модуляции транскрипционной активности MyoD: ингибирование миогенной программы». Журнал ЭМБО . 20 (7): 1739–53. дои : 10.1093/emboj/20.7.1739. ПМК 145490 . ПМИД  11285237. 
  93. ^ Гу В., Шнайдер Дж. В., Кондорелли Г., Каушал С., Махдави В., Надаль-Жинард Б. (февраль 1993 г.). «Взаимодействие миогенных факторов и белка ретинобластомы опосредует детерминацию и дифференцировку мышечных клеток». Клетка . 72 (3): 309–24. дои : 10.1016/0092-8674(93)90110-C. PMID  8381715. S2CID  21581966.
  94. ^ Гу Ю.Х., На С.Ю., Чжан Х., Сюй Дж., Хун С., Чонг Дж. и др. (февраль 2004 г.). «Взаимодействие между активирующим сигнальным коинтегратором-2 и ретинобластомой-супрессором опухоли при трансактивации андрогенных рецепторов». Журнал биологической химии . 279 (8): 7131–5. дои : 10.1074/jbc.M312563200 . ПМИД  14645241.
  95. ^ Ся X, Ченг А, Лессор Т, Чжан Ю, Гамбургер А.В. (май 2001 г.). «Ebp1, белок, связывающий ErbB-3, взаимодействует с Rb и влияет на регуляцию транскрипции Rb». Журнал клеточной физиологии . 187 (2): 209–17. дои : 10.1002/jcp.1075. PMID  11268000. S2CID  42721280.
  96. ^ Ся X, Ченг А, Акинмаде Д, Гамбургер А.В. (март 2003 г.). «N-концевые 24 аминокислоты гамма-регуляторной субъединицы p55 фосфоинозитид-3-киназы связывают Rb и индуцируют остановку клеточного цикла». Молекулярная и клеточная биология . 23 (5): 1717–25. дои : 10.1128/MCB.23.5.1717-1725.2003. ПМК 151709 . ПМИД  12588990. 
  97. ^ Дарнелл Г.А., Анталис ТМ, Джонстон Р.В., Стрингер Б.В., Огборн С.М., Харрич Д., Зурбье А. (сентябрь 2003 г.). «Ингибирование деградации белка ретинобластомы путем взаимодействия с ингибитором 2 активатора плазминогена серпина посредством нового консенсусного мотива». Молекулярная и клеточная биология . 23 (18): 6520–32. дои : 10.1128/MCB.23.18.6520-6532.2003. ЧВК 193706 . ПМИД  12944478. 
  98. ^ Такемура М., Китагава Т., Изута С., Васа Дж., Такай А., Акияма Т., Ёсида С. (ноябрь 1997 г.). «Фосфорилированный белок ретинобластомы стимулирует ДНК-полимеразу альфа». Онкоген . 15 (20): 2483–92. дои : 10.1038/sj.onc.1201431 . ПМИД  9395244.
  99. ^ Буйсе IM, Шао Г, Хуан С (май 1995 г.). «Белок ретинобластомы связывается с RIZ, белком цинковых пальцев, который разделяет эпитоп с белком аденовируса E1A». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 92 (10): 4467–71. Бибкод : 1995PNAS...92.4467B. дои : 10.1073/pnas.92.10.4467 . ПМК 41965 . ПМИД  7538672. 
  100. ^ Саймонс А, Меламед-Бессудо С, Волкович Р, Сперлинг Дж, Сперлинг Р, Айзенбах Л, Роттер В (январь 1997 г.). «ПАКТ: клонирование и характеристика клеточного белка, связывающего р53, который взаимодействует с Rb». Онкоген . 14 (2): 145–55. дои : 10.1038/sj.onc.1200825 . ПМИД  9010216.
  101. ^ Ван С., Нат Н., Адлам М., Челлаппан С. (июнь 1999 г.). «Прохибитин, потенциальный супрессор опухоли, взаимодействует с RB и регулирует функцию E2F». Онкоген . 18 (23): 3501–10. дои : 10.1038/sj.onc.1202684 . ПМИД  10376528.
  102. ^ Алкалай М., Томассони Л., Коломбо Э., Столдт С., Гриньяни Ф., Фаджиоли М. и др. (февраль 1998 г.). «Продукт гена промиелоцитарного лейкоза (PML) образует стабильные комплексы с белком ретинобластомы». Молекулярная и клеточная биология . 18 (2): 1084–93. дои : 10.1128/mcb.18.2.1084. ПМК 108821 . ПМИД  9448006. 
  103. ^ Аб Цянь Ю.В., Ли Э.Ю. (октябрь 1995 г.). «Двойные белки, связывающие ретинобластому, со свойствами, связанными с негативным регулятором ras у дрожжей». Журнал биологической химии . 270 (43): 25507–13. дои : 10.1074/jbc.270.43.25507 . ПМИД  7503932.
  104. ^ Фуско С., Реймонд А., Зервос А.С. (август 1998 г.). «Молекулярное клонирование и характеристика нового белка, связывающего ретинобластому». Геномика . 51 (3): 351–8. дои : 10.1006/geno.1998.5368. ПМИД  9721205.
  105. ^ Войтах Дж.Т., Чжан М., Ню Ч., Торгейрссон С.С. (август 1998 г.). «Белок, связывающий ретинобластому, который влияет на контроль клеточного цикла и придает трансформирующую способность». Природная генетика . 19 (4): 371–4. дои : 10.1038/1258. PMID  9697699. S2CID  11374970.
  106. ^ аб Хирш Х.А., Гу Л., Генри Р.В. (декабрь 2000 г.). «Белок-супрессор опухоли ретинобластомы нацелен на различные общие факторы транскрипции, регулируя экспрессию гена РНК-полимеразы III». Молекулярная и клеточная биология . 20 (24): 9182–91. дои : 10.1128/MCB.20.24.9182-9191.2000. ПМК 102176 . ПМИД  11094070. 
  107. ^ Джи П., Цзян Х., Рехтман К., Блум Дж., Ичетовкин М., Пагано М., Чжу Л. (октябрь 2004 г.). «Путь Rb-Skp2-p27 опосредует острое ингибирование клеточного цикла Rb и сохраняется в мутанте Rb с частичной пенетрантностью». Молекулярная клетка . 16 (1): 47–58. doi : 10.1016/j.molcel.2004.09.029 . ПМИД  15469821.
  108. ^ Ван Х, Баузон Ф, Цзи П, Сюй X, Сунь Д, Локер Дж и др. (январь 2010 г.). «Skp2 необходим для выживания аберрантно пролиферирующих клеток с дефицитом Rb1 и для онкогенеза у мышей Rb1+/-». Природная генетика . 42 (1): 83–8. дои : 10.1038/ng.498. ПМК 2990528 . ПМИД  19966802. 
  109. ^ Пратапам Т., Кюне С., Бэнкс Л. (декабрь 2002 г.). «Скип взаимодействует с супрессором опухоли ретинобластомы и ингибирует его активность репрессии транскрипции». Исследования нуклеиновых кислот . 30 (23): 5261–8. doi : 10.1093/nar/gkf658. ПМК 137971 . ПМИД  12466551. 
  110. ^ Нильсен С.Дж., Шнайдер Р., Бауэр У.М., Баннистер А.Дж., Моррисон А., О'Кэрролл Д. и др. (август 2001 г.). «Rb нацеливает метилирование гистона H3 и HP1 на промоторы». Природа . 412 (6846): 561–5. Бибкод : 2001Natur.412..561N. дои : 10.1038/35087620. PMID  11484059. S2CID  4378296.
  111. ^ Вандель Л., Николя Э., Воте О, Феррейра Р., Айт-Си-Али С., Труш Д. (октябрь 2001 г.). «Репрессия транскрипции белком ретинобластомы за счет привлечения гистон-метилтрансферазы». Молекулярная и клеточная биология . 21 (19): 6484–94. дои : 10.1128/MCB.21.19.6484-6494.2001. ПМК 99795 . ПМИД  11533237. 
  112. ^ Шао З., Руперт С., Роббинс П.Д. (апрель 1995 г.). «Продукт гена предрасположенности к ретинобластоме напрямую связывается с фактором TAFII250, связанным с ТАТА-связывающим белком человека». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 92 (8): 3115–9. Бибкод : 1995PNAS...92.3115S. дои : 10.1073/pnas.92.8.3115 . ПМК 42115 . ПМИД  7724524. 
  113. ^ Зигерт Дж. Л., Роббинс П. Д. (январь 1999 г.). «Rb ингибирует внутреннюю киназную активность фактора TAFII250, связанного с ТАТА-связывающим белком». Молекулярная и клеточная биология . 19 (1): 846–54. дои : 10.1128/MCB.19.1.846. ПМК 83941 . ПМИД  9858607. 
  114. ^ Шао З., Зигерт Дж.Л., Руперт С., Роббинс П.Д. (июль 1997 г.). «Rb взаимодействует с TAF (II) 250 / TFIID через несколько доменов». Онкоген . 15 (4): 385–92. дои : 10.1038/sj.onc.1201204 . ПМИД  9242374.
  115. ^ Дерфи Т., Манчини М.А., Джонс Д., Элледж С.Дж., Ли WH (ноябрь 1994 г.). «Аминоконцевая область продукта гена ретинобластомы связывает новый белок ядерного матрикса, который локализуется совместно с центрами процессинга РНК». Журнал клеточной биологии . 127 (3): 609–22. дои : 10.1083/jcb.127.3.609. ПМК 2120229 . ПМИД  7525595. 
  116. ^ Chen CF, Chen Y, Dai K, Chen PL, Riley DJ, Lee WH (сентябрь 1996 г.). «Новый член семейства молекулярных шаперонов hsp90 взаимодействует с белком ретинобластомы во время митоза и после теплового шока». Молекулярная и клеточная биология . 16 (9): 4691–9. дои : 10.1128/MCB.16.9.4691. ПМК 231469 . ПМИД  8756626. 
  117. ^ Чанг К.Х., Чен Ю, Чен Т.Т., Чоу В.Х., Чен П.Л., Ма Ю.И. и др. (август 1997 г.). «Коактиватор рецептора гормона щитовидной железы, отрицательно регулируемый белком ретинобластомы». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (17): 9040–5. Бибкод : 1997PNAS...94.9040C. дои : 10.1073/pnas.94.17.9040 . ЧВК 23019 . ПМИД  9256431. 
  118. ^ Ханнан К.М., Ханнан Р.Д., Смит С.Д., Джефферсон Л.С., Лун М., Ротблюм Л.И. (октябрь 2000 г.). «Rb и p130 регулируют транскрипцию РНК-полимеразы I: Rb нарушает взаимодействие между UBF и SL-1». Онкоген . 19 (43): 4988–99. дои : 10.1038/sj.onc.1203875 . ПМИД  11042686.
  119. ^ Бланшетт П., Гилкрист, Калифорния, Бейкер RT, Грей DA (сентябрь 2001 г.). «Ассоциация UNP, убиквитин-специфической протеазы, с карманными белками pRb, p107 и p130». Онкоген . 20 (39): 5533–7. дои : 10.1038/sj.onc.1204823 . ПМИД  11571651.
  120. ^ Парсам В.Л., Каннабиран С., Хонавар С., Вемуганти Г.К., Али MJ (декабрь 2009 г.). «Комплексный, чувствительный и экономичный подход к обнаружению мутаций гена RB1 при ретинобластоме» (PDF) . Журнал генетики . 88 (4): 517–27. doi : 10.1007/s12041-009-0069-z. PMID  20090211. S2CID  10723496.
  121. ^ Али MJ, Парсам В.Л., Хонавар С.Г., Каннабиран С., Вемуганти Г.К., Редди В.А. (октябрь 2010 г.). «Мутации гена RB1 при ретинобластоме и ее клиническая корреляция». Саудовский журнал офтальмологии . 24 (4): 119–23. doi :10.1016/j.sjopt.2010.05.003. ПМЦ 3729507 . ПМИД  23960888. 

дальнейшее чтение

Внешние ссылки

Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .