stringtranslate.com

Бенортерон

Бенортерон , также известный под своим экспериментальным кодовым названием SKF-7690 и как 17α-метил- B -нортестостерон , является стероидным антиандрогеном , который изучался для потенциального медицинского применения, но никогда не выпускался на рынок. [2] [3] Это был первый известный антиандроген, изученный на людях. [1] Его принимают внутрь или наносят на кожу . [1]

Фармакология

Фармакодинамика

Бенортерон является антиандрогеном или антагонистом андрогенового рецептора (AR), биологической мишени андрогенных половых гормонов тестостерона и дигидротестостерона . [3] В одном исследовании было обнаружено, что сродство бенортерона к AR примерно в 5 раз больше, чем у ципротерона ацетата в цитозоле простаты крысы ; значения Ki составили 0,7 нМ для бенортерона и 3,7 нМ для ципротерона ацетата, что составляет 243% и 46% от значений тестостерона (Ki = 1,7 нМ) соответственно. [4] [5] Однако другое исследование показало, что бенортерон имеет только 11% сродства дигидротестостерона к андрогеновому рецептору. [4] Хотя бенортерон является антиандрогеном, на самом деле он является очень слабым частичным агонистом AR и, как сообщается, обладает слабой андрогенной активностью. [6] То же самое относится к ацетату ципротерона и другим стероидным антиандрогенам. [7] [8]

В отличие от некоторых других стероидных антиандрогенов, таких как ацетат ципротерона, бенортерон не является также прогестагеном , а вместо этого описывается как селективный и чистый антагонист АР, подобно нестероидным антиандрогенам, таким как флутамид и бикалутамид . [9] [3] Однако, хотя он и описывается как не прогестаген, было обнаружено, что бенортерон вызывает «крайне изменчивое снижение уровня тестостерона в плазме», что указывает на его слабые антигонадотропные эффекты. [3] [10] Причины этого неясны, поскольку другие чистые антиандрогены, такие как ципротерон ( не ацетат ципротерона) и флутамид, не делают этого, а вместо этого вызывают последовательное повышение уровня тестостерона. [11] Однако следует отметить, что анаболический стероид метилтестостерон , от которого бенортерон отличается по химической структуре только удалением атома углерода в кольце B, ароматизируется в эстроген метилэстрадиол и обладает мощной эстрогенной активностью. [12] Эстрогены являются антигонадотропными, подобно андрогенам и прогестагенам, и также способны подавлять уровень тестостерона. [13] Соответственно, соединение, соответствующее тому, что было бы ароматизированной формой бенортерона, 17α-метил- B -норэстрадиол, было описано и, как сообщается, обладает эстрогенной активностью, хотя ароматизация бенортерона не была оценена. [14]

В нескольких исследованиях было обнаружено, что уровень протромбина снизился на 50% у некоторых пациентов, получавших бенортерон, хотя причинно-следственная связь между этим изменением и бенортероном не была продемонстрирована. [3]

Фармакокинетика

Бенортерон активен при пероральном и местном применении и был изучен при обоих этих путях введения . [1]

Химия

Бенортерон, также известный как 17α-метил- B -нортестостерон или как 17α-метил- B -норандрост-4-ен-17β-ол-3-он, является синтетическим андростановым стероидом и производным тестостерона . [2] В частности, это C17α метил и B - нор аналог тестостерона и B -нор аналог метилтестостерона . [2] Другие стероидные антиандрогены, полученные из тестостерона, включают абиратерона ацетат , BOMT , делантерон , диеногест , галетерон , метогест , мифепристон , оксендолон , ростеролон , топтерон , триметилтриенолон и занотерон , в то время как стероидные антиандрогены , полученные из прогестерона , включают такие примеры, как ципротерон и ципротерона ацетат . [2]

История

Бенортерон был разработан в конце 1950-х годов, впервые было сообщено о его антиандрогенной активности в 1964 году, и был исследован в клинических испытаниях в середине-конце 1960-х годов. [2] [1] [6] Это был первый известный антиандроген, изученный на людях. [1] Препарат оказался эффективным при лечении акне , себореи и гирсутизма у женщин. [3] [15] [16] Кроме того, в отличие от прогестагенных антиандрогенов, таких как ацетат ципротерона, он редко вызывал побочные эффекты у женщин и не влиял на менструацию . [3] Однако у мужчин бенортерон не был эффективен при акне и вызывал высокие показатели гинекомастии (у 12 из 13 или 92% молодых мужчин, получавших 75-300 мг/день бенортерона). [17] [18] [19] Вскоре после обнаружения этого побочного эффекта он был отозван из клинических исследований. [3] [1] Впоследствии вместо него был разработан ацетат ципротерона, который значительно снижает риск гинекомастии благодаря своему сопутствующему прогестагенному и антигонадотропному действию (что приводит к подавлению уровня эстрогена), и был представлен для медицинского применения в 1973 году. [20] Кроме того, было обнаружено, что спиронолактон, стероидный антиминералокортикоид , который был представлен для медицинского применения в 1959 году, обладает мощной антиандрогенной активностью в 1969 году и стал широко использоваться в клинической практике в качестве антиандрогена после его первого использования при андрогензависимом состоянии в 1978 году. [21] [22] [23]

Общество и культура

Общие названия

Бенортерон — это общее название препарата и его МНН.Подсказка Международное непатентованное названиеи ЮСАНПодсказка Соединенные Штаты Принятое название. [2] Он также известен под кодовыми названиями разработки SKF-7690 и FC-612 . [2]

Ссылки

  1. ^ abcdefg Jacobs HS (1979). Достижения в гинекологической эндокринологии: труды Шестой исследовательской группы Королевского колледжа акушеров и гинекологов, 18 и 19 октября 1978 г. Колледж. стр. 367. ISBN 978-0-87489-225-3. Ограниченный клинический опыт также существует с бенортероном, первым антиандрогеном, испытанным на человеке, и со свободным ципротероном. В конце шестидесятых сообщалось, что бенортерон дал многообещающие результаты у 93 андрогенизированных женщин, но вскоре был снят с клинических испытаний, в основном из-за развития гинекомастии у мужчин. Как большое преимущество по сравнению с CPA, было обнаружено, что он эффективен не только при пероральном, но и при местном применении. Свободный ципротерон, с другой стороны, оказался не имеющим клинической ценности по причинам, которые здесь не обсуждаются. Таким образом, мы остались с CPA как с единственным антиандрогеном, который уже представлен на рынке в нескольких странах.
  2. ^ abcdefg Elks J (14 ноября 2014 г.). Словарь лекарств: химические данные: химические данные, структуры и библиографии. Springer. стр. 129–. ISBN 978-1-4757-2085-3.
  3. ^ abcdefgh Gräf KJ, Brotherton J, Neumann F (27 ноября 2013 г.). «Клиническое использование антиандрогенов (кроме случаев гиперсексуальности и сексуальных отклонений)». В Hughes A, Hasan SH, Oertel GW, Voss HE, Bahner F, Neumann F и др. (ред.). Андрогены II и антиандрогены / Androgene II и Antiandrogene . Springer Science & Business Media. стр. 491–492, 516–517, 523. ISBN 978-3-642-80859-3.
  4. ^ ab Tindall DJ, Chang CH, Lobl TJ, Cunningham GR (1984). «Антагонисты андрогенов в тканях-мишенях андрогенов». Фармакология и терапия . 24 (3): 367–400. doi :10.1016/0163-7258(84)90010-X. PMID  6205409.
  5. ^ Stárka L, Sulcová J, Broulik PD, Joska J, Fajkos J, Doskocil M (сентябрь 1977 г.). «Скрининг антиандрогенной активности некоторых производных 4,5-цикло-A-гомо-B-nor-and-androstane». Journal of Steroid Biochemistry . 8 (9): 939–941. doi :10.1016/0022-4731(77)90190-X. PMID  916678.
  6. ^ ab Pria SD, Greenblatt RB, Mahesh VB (апрель 1969). «Антиандроген при угревой сыпи и идиопатическом гирсутизме». Журнал исследовательской дерматологии . 52 (4): 348–350. doi : 10.1038/jid.1969.58 . PMID  4238084.
  7. ^ Figg WD, Chau CH, Small EJ (14 сентября 2010 г.). Лекарственное управление раком простаты. Springer Science & Business Media. стр. 71–. ISBN 978-1-60327-829-4.
  8. ^ Фриц МА, Сперофф Л (2011). Клиническая гинекологическая эндокринология и бесплодие. Lippincott Williams & Wilkins. стр. 80–. ISBN 978-0-7817-7968-5.
  9. ^ Saunders HL, Holden K, Kerwin JF (1964). «Антиандрогенная активность 17α-метил-B-нортестостерона (SK&F 7690)». Стероиды . 3 (6): 687–698. doi :10.1016/0039-128X(64)90117-5. ISSN  0039-128X.
  10. ^ Махеш В.Б. (январь 2012 г.). «Гирсутизм, вирилизм, поликистоз яичников и система обратной связи стероид-гонадотропин: ретроспектива карьеры». Американский журнал физиологии. Эндокринология и метаболизм . 302 (1): E4–E18. doi : 10.1152/ajpendo.00488.2011. PMC 3328092. PMID  22028409. 
  11. ^ Беккер К. Л. (2001). Принципы и практика эндокринологии и метаболизма. Lippincott Williams & Wilkins. стр. 1196–. ISBN 978-0-7817-1750-2.
  12. ^ Ллевеллин В. (2011). Анаболики. Molecular Nutrition Llc. стр. 533–. ISBN 978-0-9828280-1-4.
  13. ^ Oettel M (6 декабря 2012 г.). «Эстрогены и антиэстрогены у мужчин». В Oettel M, Schillinger E (ред.). Эстрогены и антиэстрогены II: фармакология и клиническое применение эстрогенов и антиэстрогенов . Springer Science & Business Media. стр. 505–574 (543). ISBN 978-3-642-60107-1.
  14. ↑ US 3377361, Fare LR, Kerwin JR, Kinney RW, «B-норэстрогены», выдан 9 апреля 1968 г., передан Smith Kline and French Laboratories Ltd. 
  15. ^ Zarate A, Mahesh VB, Greenblatt RB (декабрь 1966 г.). «Влияние антиандрогена, 17-альфа-метил-B-нортестостерона, на акне и гирсутизм». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 26 (12): 1394–1398. doi :10.1210/jcem-26-12-1394. PMID  4225258.
  16. ^ Orfanos CE, Happle R (1990). Волосы и заболевания волос. Springer Science & Business Media. С. 1195–. ISBN 978-3-642-74612-3.
  17. ^ Хаммерштейн Дж. (1990). «Антиандрогены: клинические аспекты». Волосы и заболевания волос . Springer. стр. 827–886. doi :10.1007/978-3-642-74612-3_35. ISBN 978-3-642-74614-7.
  18. ^ Каплан РМ (сентябрь 1967). «Гинекомастия от неэстрогенного антиандрогена». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 27 (9): 1348–1349. doi :10.1210/jcem-27-9-1348. PMID  4227085.
  19. ^ Sobrinho LG, Kase N, Grunt JA (октябрь 1971 г.). «Спонтанный пубертатный рост груди у кастрированной пациентки с синдромом тестикулярной феминизации». Йельский журнал биологии и медицины . 44 (2): 225–229. PMC 2591727. PMID  5123057 . 
  20. ↑ William Andrew Publishing (22 октября 2013 г.). Pharmaceutical Manufacturing Encyclopedia, 3-е издание. Elsevier. С. 1182–. ISBN 978-0-8155-1856-3.
  21. ^ Steelman SL, Brooks JR, Morgan ER, Patanelli DJ (октябрь 1969). «Антиандрогенная активность спиронолактона». Steroids . 14 (4): 449–450. doi :10.1016/S0039-128X(69)80007-3. PMID  5344274.
  22. ^ Ober KP, Hennessy JF (ноябрь 1978 г.). «Терапия спиронолактоном при гирсутизме у гиперандрогенных женщин». Annals of Internal Medicine . 89 (5 Pt 1): 643–644. doi :10.7326/0003-4819-89-5-643. PMID  717935.
  23. ^ Кертис М., Антониевич Л., Линарес СТ. (2014). Гинекология в клинике Гласса. Lippincott Williams & Wilkins. стр. 47–. ISBN 978-1-60831-820-9.