Диеногест

Химическое соединение

Диеногест , продаваемый , среди прочего, под торговой маркой Visanne , представляет собой препарат прогестина , который используется в противозачаточных таблетках и при лечении эндометриоза . ^{[6] [7] [1] [8] [9] [10]} Он также используется в гормональной терапии в период менопаузы и для лечения обильных менструаций . ^{[8] [11] [12]} Диеногест доступен как отдельно, так и в сочетании с эстрогенами . ^{[13] [11]} Его принимают внутрь . ^[1]

Побочные эффекты диеногеста включают, среди прочего, нарушения менструального цикла , головные боли , тошноту , болезненность молочных желез , депрессию и прыщи . ^[14] Диеногест представляет собой прогестин или синтетический прогестаген и, следовательно, является агонистом рецептора прогестерона , биологической мишени прогестагенов, таких как прогестерон . ^{[1] [2]} Это уникальный прогестаген, оказывающий сильное воздействие на матку . ^[2] Препарат обладает некоторой антиандрогенной активностью, которая может помочь облегчить андроген-зависимые симптомы, такие как прыщи , и не обладает другой важной гормональной активностью. ^{[1] [2] [7] [15] [16]}

Диеногест был открыт в 1979 году и введен для медицинского применения в 1995 году. ^{[17] [18] [19] В период с 2007} по 2010 год были одобрены дополнительные формы диеногеста . поколение» прогестина. ^{[21] [22]} Диеногест широко продается во всем мире. ^[13] Он доступен в виде непатентованного лекарства . ^[23]

Медицинское использование

Контроль рождаемости

Диеногест используется в основном в противозачаточных таблетках в сочетании с этинилэстрадиолом под торговой маркой Валетт. ^{[24] [7] [25]} Он также доступен в виде четырехфазных противозачаточных таблеток в сочетании с валератом эстрадиола, продаваемых как Natazia в США и Qlaira в некоторых европейских странах и России . ^{[26] [27] [28]}

Эндометриоз

Диеногест одобрен в качестве самостоятельного препарата под торговыми марками Visanne и Dinagest в различных странах, таких как Европа , Австралия , Япония , Сингапур и Малайзия, для лечения эндометриоза . ^{[29] [10] [30]} Было обнаружено, что он столь же эффективен, как и агонисты гонадотропин-высвобождающего гормона (агонисты ГнРГ), такие как лейпрорелин , при лечении эндометриоза. ^[29]

Тяжелые менструации

Противозачаточные таблетки, содержащие диеногест и валерат эстрадиола, одобрены в США для лечения меноррагии (обильных менструальных кровотечений). ^[12]

Симптомы менопаузы

Диеногест используется в сочетании с валератом эстрадиола при лечении симптомов менопаузы в некоторых странах, таких как Германия и Нидерланды . ^{[8] [11]}

Доступные формы

Диеногест доступен как отдельно, так и в сочетании с эстрогенами. ^{[13] [11]} Доступны следующие составы: ^{[13] [11]}

• Таблетки диеногест перорально по 1 мг (Динагест) и таблетки перорально по 2 мг (Валетт) (недоступны в США) – показаны при эндометриозе.
• Диеногест 2 мг и валерат эстрадиола 3 мг пероральные таблетки (Натазия) (США) – показаны для контрацепции и меноррагии ^{[12] [31]}
  • 2 темно-желтые таблетки, каждая из которых содержит 3 мг валерата эстрадиола.
  • 5 средних красных таблеток, каждая из которых содержит 2 мг валерата эстрадиола и 2 мг диеногеста.
  • 17 светло-желтых таблеток, каждая из которых содержит 2 мг валерата эстрадиола и 3 мг диеногеста.
  • 2 темно-красные таблетки, содержащие по 1 мг валерата эстрадиола каждая.
  • 2 белые таблетки (инертные)
• Диеногест 2–3 мг и валерат эстрадиола 1–3 мг пероральные таблетки (Клайра) (недоступно в США) – показаны для контрацепции ^[32]
  • Каждая активная таблетка темно-желтого цвета содержит 3 мг валерата эстрадиола.
  • Каждая активная таблетка среднего красного цвета содержит 2 мг валерата эстрадиола и 2 мг диеногеста.
  • Каждая активная таблетка светло-желтого цвета содержит 2 мг валерата эстрадиола и 3 мг диеногеста.
  • Каждая активная таблетка темно-красного цвета содержит 1 мг валерата эстрадиола.
• Диеногест 2 мг и этинилэстрадиол 30 мкг пероральные таблетки (Валетт) – показаны для контрацепции.
• Диеногест 2 мг и валерат эстрадиола 1 или 2 мг пероральные таблетки (различные) – показаны для гормональной терапии в менопаузе.

Доступность этих составов зависит от страны (см. «Доступность»). ^[13]

Противопоказания

Противопоказаниями к диеногесту являются активная венозная тромбоэмболия , предшествующие или текущие сердечно-сосудистые заболевания , диабет с сердечно-сосудистыми осложнениями, предшествующие или текущие тяжелые заболевания или опухоли печени , гормонозависимые виды рака, такие как рак молочной железы , и недиагностированные вагинальные кровотечения . ^{[10] [33]}

Побочные эффекты

Побочные эффекты , связанные с диеногестом, такие же, как и ожидаемые от прогестагена. ^[7] К ним относятся нарушения менструального цикла , головные боли , тошнота , болезненность молочных желез , депрессия , прыщи , увеличение веса , метеоризм и другие. ^[14] Диеногест не вызывает андрогенных побочных эффектов и мало влияет на метаболические и липидные параметры гемостаза . ^[34]

Противозачаточные таблетки, содержащие валерат эстрадиола/диеногест, связаны со значительно повышенным риском венозной тромбоэмболии . ^[35] Однако они связаны со значительно более низким риском венозной тромбоэмболии, чем противозачаточные таблетки, содержащие этинилэстрадиол и прогестин. ^[35]

Передозировка

В исследованиях безопасности диеногест оценивался у женщин с эндометриозом в высоких дозах (до 20 мг/сут) в течение периода до 24 недель и не оказывал клинически значимого влияния на метаболизм липидов , ферменты печени , свертывающую систему или метаболизм щитовидной железы . ^[11]

Взаимодействия

Диеногест метаболизируется главным образом ферментом CYP3A4 цитохрома P450 , ^{[3] [10]} и по этой причине ингибиторы и индукторы CYP3A4 могут изменять степень воздействия диеногеста при одновременном применении с ним. ^[10] (Список ингибиторов и индукторов CYP3A4 см. здесь .) Было обнаружено, что сильные ингибиторы CYP3A4 кетоконазол и эритромицин увеличивают воздействие диеногеста почти в 3 раза, тогда как сильный индуктор CYP3A4 рифампицин (рифампицин) был обнаружен для снижения равновесной концентрации диеногеста и концентрации площади под кривой на 50% и 80% соответственно. ^[10]

Фармакология

Фармакодинамика

Диеногест обладает прогестагенной активностью, возможно, некоторой антипрогестагенной активностью, а также обладает антиандрогенной активностью. ^{[2] [7] [1] [3]} Препарат не взаимодействует с рецептором эстрогена , глюкокортикоидным рецептором или минералокортикоидным рецептором и, следовательно, не обладает эстрогенной , глюкокортикоидной или антиминералокортикоидной активностью. ^{[2] [7] [1] [3]} Из-за своей относительно высокой селективности в качестве прогестагена диеногест может иметь более высокую безопасность и переносимость по сравнению с различными другими прогестинами. ^{[1] [2]}

Прогестагенная активность

Диеногест является агонистом рецептора прогестерона (PR) и, следовательно, является прогестагеном . ^{[2] [7] [1]} Он имеет относительно слабое сродство к PR in vitro в тканях матки человека , около 10% от сродства прогестерона . ^{[2] [7] [3]} Однако, несмотря на низкое сродство к PR, диеногест обладает высокой прогестагенной активностью in vivo . ^[2] Кроме того, хотя его метаболиты , такие как 9α,10β-дигидродиеногест и 3α,5α-тетрагидродиеногест, имеют большее сродство к PR, чем сам диеногест, препарат не считается пролекарством . ^{[2] [1] [7] [3]}

Диеногест описывается как «особый» прогестаген, обладающий низкой или умеренной антигонадотропной эффективностью, но сильной или очень сильной эффективностью в отношении эндометрия . ^{[2] [7]} Что касается активности в эндометрии, диеногест считается одним из самых сильных доступных прогестагенов. ^[2] Высокая эндометриальная активность диеногеста лежит в основе его способности стабилизировать менструальный цикл при сочетании с этинилэстрадиолом или валератом эстрадиола (который оказывает меньшее относительное воздействие на матку по сравнению с этинилэстрадиолом) в противозачаточных таблетках, а также его использовании в лечении. эндометриоза. ^[2] Комбинация большинства других прогестинов с эстрадиолом или сложным эфиром эстрадиола, таким как валерат эстрадиола, в качестве противозачаточных таблеток была неудовлетворительной из-за высокой частоты нерегулярных менструальных кровотечений . ^[2] Это свойство, которое этинилэстрадиол не разделяет с эстрадиолом из-за его устойчивости к метаболизму в эндометрии и, следовательно, его более значительного относительного воздействия в этой части тела. ^[1] В отличие от других прогестинов, благодаря своей высокой эффективности в отношении эндометрия, комбинация диеногеста с валератом эстрадиола в противозачаточных таблетках способна предотвратить прорывное кровотечение и уникально способна лечить обильные менструальные кровотечения . ^[2] Также может наблюдаться отсутствие кровотечения отмены , также известного как «тихая менструация». ^[2] Диеногест обладает антиовуляторной активностью, сходной с активностью производных 17α-гидроксипрогестерона, таких как ципротерона ацетат , но эффективностью в отношении эндометрия она намного сильнее и аналогична активности гонановых 19-нортестостероновых прогестинов, таких как левоноргестрел . ^[36]

В отличие от других прогестагенов, за исключением случаев его сильного воздействия на матку, диеногест не обладает антиэстрогенным действием и не противодействует полезным эффектам эстрадиола, например, в метаболической и сосудистой системах . ^[2]

Диеногест продемонстрировал некоторую возможную антипрогестагенную активность в одном биоанализе на животных при введении до, но не одновременно с прогестероном . ^[7]

Минимальная эффективная доза диеногеста для перорального применения, необходимая для подавления овуляции, составляет 1 мг/сут. ^{[2] [1]} Подавление овуляции диеногестом происходит в основном за счет прямого периферического действия на яичник , ингибирующего фолликулогенез , в отличие от центрального действия, ингибирующего секрецию гонадотропинов . ^{[2] [1]} Пероральная терапия диеногестом в дозе 2 мг/день у циклических женщин в пременопаузе снижала уровень прогестерона в сыворотке крови до ановуляторного уровня, но циркулирующие уровни лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона существенно не влияли. ^[2] При этой дозировке уровни эстрадиола снижаются до уровней ранней фолликулярной фазы примерно от 30 до 50 пг/мл. ^[2] Таких уровней недостаточно для реактивации эндометриоза, но достаточно, чтобы избежать симптомов менопаузы, таких как приливы и потеря костной массы . ^[2] В этом отличие от аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона (аналогов ГнРГ), которые подавляют уровень эстрадиола до более низких концентраций и легко вызывают симптомы, подобные менопаузе. ^[2]

Диеногест, по-видимому, оказывает такое же воздействие на молочные железы , как и норэтистерона ацетат , и также может увеличивать риск рака молочной железы в сочетании с эстрогенами у женщин в постменопаузе, хотя это еще не подтверждено в клинических исследованиях. ^[2]

Антигонадотропные эффекты

Уровни тестостерона при приеме диеногеста 2, 5 или 10 мг/день, перорального ацетата ципротерона 10 мг/день или плацебо у здоровых молодых мужчин. ^[37]

Было обнаружено, что диеногест подавляет уровень тестостерона у мужчин на 43% при дозе 2 мг/день, на 70% при дозе 5 мг/день и на 81% при дозе 10 мг/день. ^{[37] [38]} Подавление уровня тестостерона при приеме диеногеста в дозе 10 мг/день было сопоставимо с таковым при приеме ципротерона ацетата в дозе 10 мг/день . ^{[38] [37]} В целом, прогестагены способны подавлять уровень тестостерона у мужчин максимум примерно на 70–80% при достаточно высоких дозах. ^{[39] [40] [41] [42] [43]}

Антиандрогенная активность

Диеногест – один из немногих прогестинов, производных 19-нортестостерона, не обладающих андрогенными свойствами. ^{[1] [2]} Фактически, он на самом деле является антагонистом андрогенного рецептора (АР) и, следовательно, обладает антиандрогенной активностью. ^{[2] [3] [1]} Антиандрогенная активность диеногеста в тесте Гершбергера составляет около 30–40% от активности ципротерона ацетата . ^{[2] [3] [1] [44]} Он может облегчить андроген-зависимые симптомы , такие как прыщи и гирсутизм . ^{[7] [15] [2]} Метаболиты диеногеста, такие как 9α,10β-дигидродиеногест и 3α,5α-тетрагидродиеногест, проявляют большее сродство к АР, чем сам диеногест. ^[1] Диеногест не имеет сродства к глобулину, связывающему половые гормоны (ГСПГ), и, следовательно, не вытесняет тестостерон или эстрадиол из этого белка плазмы и не увеличивает свободные фракции этих гормонов. ^[2]

Другие занятия

Диеногест не ингибирует и не индуцирует CYP3A4 , в отличие от многих других родственных прогестинов. ^{[7] [1]} Из-за этого он может иметь меньшую склонность к лекарственному взаимодействию . ^[2]

Диеногест слабо стимулирует пролиферацию клеток рака молочной железы MCF-7 in vitro , действие которого не зависит от классических PR и вместо этого опосредуется через мембранный компонент-1 рецептора прогестерона (PGRMC1). ^[45] Некоторые другие прогестины также активны в этом анализе, тогда как прогестерон действует нейтрально. ^[45] Неясно, могут ли эти результаты объяснить различные риски рака молочной железы, наблюдаемые при применении прогестерона и прогестинов в клинических исследованиях . ^[46]

Фармакокинетика

Диеногест быстро всасывается при пероральном приеме и имеет высокую биодоступность , составляющую около 90%. ^[3] Пиковые уровни диеногеста наблюдаются примерно через 2 часа после перорального приема. ^[7] Фармакокинетика диеногеста линейна; Было обнаружено, что однократные пероральные дозы диеногеста приводят к максимальным уровням 28 нг/мл при дозе 1 мг, 54 нг/мл при дозе 2 мг, 101 нг/мл при дозе 4 мг и 212 нг/мл при дозе 8 мг. ^[7] Соответствующие уровни площади под кривой составляли 306, 577, 1153 и 2293 нг/мл соответственно. ^[7] Диеногест достигает равновесной концентрации в течение 6 дней непрерывного приема и не накапливается в организме. ^{[7] [3]} Связывание диеногеста с белками плазмы составляет 90%, при этом доля свободной фракции составляет 10%. ^[7] Он связывается исключительно с альбумином и не связывается с ГСПГ или кортикостероидсвязывающим глобулином . ^{[2] [7] [3]} Отсутствие сродства диеногеста к ГСПГ отличается от большинства других 19-нортестостероновых прогестинов. ^[2] Объем распределения диеногеста относительно невелик и составляет 40 л. ^[7]

Диеногест метаболизируется в печени . [ ^{2] [3]} Пути метаболизма диеногеста включают восстановление его Δ ^4-3 - кетогруппы , гидроксилирование преимущественно посредством CYP3A4 , удаление цианометильной группы C17α и конъюгацию . ^{[2] [3]} Метаболиты диеногеста быстро выводятся из организма и считаются в основном неактивными . ^[2] Период полувыведения диеногеста относительно короткий и составляет примерно 7,5–10,7 часов. ^{[2] [7] [3] [5]} Короткий период полувыведения диеногеста по сравнению с другими 19-нортестостероновыми прогестинами отчасти объясняется отсутствием у него связывания с ГСПГ и, следовательно, пролонгацией его пребывания в кровообращении. ^[2] Клиренс диеногеста составляет 3 л/ч . ^[7] Он выводится в основном с мочой как в виде конъюгатов сульфата и глюкуронида , так и в виде свободного стероида. ^[4]

Химия

Диеногест, также известный как δ ^{9-17α -цианометил-19-нортестостерон или} как 17α-цианометилэстра-4,9-диен-17β-ол-3-он, представляет собой синтетический эстрановый стероид и производное тестостерона . ^{[47] [7] [48]} Он является членом подгруппы эстрана семейства 19-нортестостероновых прогестинов, но в отличие от большинства других 19-нортестостероновых прогестинов не является производным норэтистерона ( 17α-этинил-19-нортестостерон). . ^{[22] [49] [50]} Это связано с тем, что он уникальным образом обладает цианометильной группой (т.е. нитрильной группой ) в положении C17α, а не обычной этинильной группой . ^{[48] ​​[22]} Он также уникален среди большинства 19-нортестостероновых прогестинов тем, что имеет двойную связь между положениями C9 и C10. ^[48] ​​Диеногест является цианометиловым производным C17α анаболически-андрогенного стероида (ААС) диенолона , а также цианометиловым аналогом ААС метилдиенолона (17α-метилдиенолон) и этилдиенолона (17α-этилдиенолон). ^[47]

С точки зрения взаимосвязи структура-активность , цианометильная группа C17α диеногеста отвечает за его уникальную антиандрогенную, а не андрогенную активность по сравнению с другими 19-нортестостероновыми прогестинами. ^[48] ​​Потеря способности активировать AR также наблюдается у других производных тестостерона с заменами C17α увеличенной длины, таких как топтерон (пропилтестостерон) (сравните с ААС этилтестостероном и метилтестостероном ) и аллилэстренол (сравните с ААС этилэстренолом ). ^{[51] [52]} Исследования со стероидами, подобными диеногесту (например, диенолону), показали, что введение двойной связи между положениями C9 и C10 связано с аналогичным/почти неизменным сродством к PR и AR. ^[53] С другой стороны, двойная связь C9(10) диеногеста, по-видимому, ингибирует метаболизм через 5α-редуктазу и/или 5β-редуктазу , которые являются основным метаболическим путем для других 19-нортестостероновых прогестинов, таких как норэтистерон , норгестрел и этоногестрел , и это может способствовать улучшению метаболической стабильности и эффективности диеногеста. ^{[54] [55]}

История

Диеногест был синтезирован в 1979 году в Йене , Германия , под руководством Курта Понсольда, первоначально назывался STS-557 . ^{[17] [18]} Было обнаружено, что его эффективность в 10 раз выше, чем у левоноргестрела . ^[56] Первым продуктом на рынке, содержавшим диеногест, была комбинированная противозачаточная таблетка (с этинилэстрадиолом) Валетт, представленная в 1995 году и произведенная Jenapharm . ^[19] В 2007 году диеногест был представлен под названием «Динагест» в Японии для лечения эндометриоза, а затем по этому показанию он продавался по этому показанию под названием «Визанна» в Европе и Австралии в декабре 2009 и апреле 2010 года соответственно. ^[10] Клайра была представлена ​​в Европе в 2009 году, а Натазия — в США в 2010 году. ^[20]

Общество и культура

Общие имена

Диеногест – непатентованное название препарата и его МНН.Подсказка Международное непатентованное название, СШАПодсказка Название, принятое в США, БАНПодсказка Утвержденное в Великобритании имяи ЯНПодсказка, принятое на японском языке имя, а диеногест является его DCFПодсказка: Наименование: Французская коммуна. ^{[47] [13]} Он также известен под синонимами диеногестрил и цианометилдиенолон , а также под многочисленными кодовыми названиями, которые использовались ранее в ходе разработки, включая BAY 86-5258 , M-18575 , MJR-35 , SH-660 , SH-T00660AA , STS- 557 и ЗК-37659 . ^{[47] [13]}

Торговые марки

Диеногест продается в сочетании с валератом эстрадиола в качестве противозачаточных таблеток преимущественно под торговыми марками Natazia и Qlaira, а в сочетании с этинилэстрадиолом в качестве противозачаточных таблеток преимущественно под торговой маркой Valette, хотя эти комбинации продаются также под многими другими торговыми марками. . ^[13] В случае противозачаточных таблеток диеногеста и эстрадиола валерата, эти другие торговые марки включают Gianda и Klaira. ^[13] Диеногест также продается в сочетании с валератом эстрадиола для использования в менопаузальной гормональной терапии под различными торговыми марками, включая Climodien, Climodiène, Estradiol Valeraat / Dienogest, Klimodien, lafamme, Lafleur, Mevaren, Valerix и Velbienne. ^[13] Диеногест продается как самостоятельный препарат для лечения эндометриоза в основном под торговой маркой Visanne, но также доступен под торговыми марками Alondra, Dinagest, Disven, Visabelle и Visannette в различных странах. ^[13]

Доступность

Известна доступность диеногеста в странах мира (по состоянию на август 2018 г.). Особняком стоит диеногест как самостоятельное лекарственное средство. EV – это валерат эстрадиола, а EE – это этинилэстрадиол.

Диеногест доступен как отдельно, так и в сочетании с этинилэстрадиолом и валератом эстрадиола широко во всем мире, включая, помимо прочего, Канаду , Европу , Латинскую Америку и Юго-Восточную Азию . ^{[13] [57]} Он доступен как отдельное лекарство в Канаде, Европе, Латинской Америке, России , Австралии , Южной Африке , Грузии , Израиле , Японии , Южной Корее , Гонконге и Таиланде . ^{[13] [57]} В частности, он недоступен в качестве самостоятельного лекарства в США и Великобритании . ^{[13] [57]}

Исследовать

Диеногест изучался как форма мужской гормональной контрацепции . ^{[58] [37] [59]} По состоянию на июль 2018 года диеногест находится на стадии III клинических испытаний в Японии для лечения аденомиоза и дисменореи . ^[8] Комбинация валерата эстрадиола и диеногеста находится на предварительной регистрации в Европе для лечения акне . ^[60] Диеногест также оценивается на предмет потенциального лечения нервной анорексии . ^[61]

Рекомендации

1. Kuhl H (август 2005 г.). «Фармакология эстрогенов и прогестагенов: влияние различных путей введения». Климактерический . 8 (Приложение 1): 3–63. дои : 10.1080/13697130500148875. PMID  16112947. S2CID  24616324.
2. Ruan X, Seeger H, Mueck AO (апрель 2012 г.). «Фармакология диеногеста». Матуритас . 71 (4): 337–344. doi :10.1016/j.maturitas.2012.01.018. ПМИД  22364708.
3. Биньковска М, Воронь Дж (июнь 2015 г.). «Прогестагены в менопаузальной гормональной терапии». Przeglad Menopauzalny = Обзор менопаузы . 14 (2): 134–143. дои : 10.5114/pm.2015.52154. ПМЦ 4498031 . ПМИД  26327902. 
4. Биццарри Н., Реморгида В., Леоне Роберти Маджоре Ю., Скала С., Тафи Э., Гирарди В. и др. (сентябрь 2014 г.). «Диеногест в лечении эндометриоза». Экспертное заключение по фармакотерапии . 15 (13): 1889–1902. дои : 10.1517/14656566.2014.943734. PMID  25069386. S2CID  37627607.
5. Stanczyk FZ (ноябрь 2003 г.). «Не все прогестины одинаковы». Стероиды . 68 (10–13): 879–890. doi : 10.1016/j.steroids.2003.08.003. PMID  14667980. S2CID  44601264.
6. «TGA eBS - Информационная лицензия на продукцию и потребительские лекарства» .
7. Фостер Р.Х., Уайлд, Мичиган (ноябрь 1998 г.). «Диеногест». Наркотики . 56 (5): 825–33, обсуждение 834–5. дои : 10.2165/00003495-199856050-00007. PMID  9829156. S2CID  262326901.
8. «Диногест - Bayer HealthCare Pharmaceuticals / Mochida Pharmaceutical - AdisInsight» .
9. Станчик ФЗ, Брецкий (22 мая 2013 г.). «Биосинтез, транспорт и метаболизм стероидных гормонов». В Фальконе Т., Херд В.В. (ред.). Клиническая репродуктивная медицина и хирургия: Практическое руководство . Springer Science & Business Media. стр. 300–. ISBN 978-1-4614-6837-0. Диеногест – производное 19-нортестостерона, одобренное в Европейском Союзе для лечения эндометриоза. Он недоступен в США как отдельный препарат. Он доступен только в составе перорального контрацептива Натазия (Bayer Pharmaceuticals, Монтвилл, Нью-Джерси, США) (валерат эстрадиола/диеногест), который представляет собой новую четырехфазную упаковку, содержащую диеногест.
10. McCormack PL (ноябрь 2010 г.). «Диногест: обзор его применения при лечении эндометриоза». Наркотики . 70 (16): 2073–2088. дои : 10.2165/11206320-000000000-00000. PMID  20964453. S2CID  249871173.
11. Барч В., Ремер Т. (2015). «Гинекологическое применение диеногеста отдельно и в сочетании с эстрогенами» (PDF) . J Med Drug Rev. 5 : 1–31.
12. Micks EA, Jensen JT (январь 2013 г.). «Лечение обильных менструальных кровотечений эстрадиола валератом и пероральными противозачаточными таблетками диеногеста». Достижения в терапии . 30 (1): 1–13. дои : 10.1007/s12325-012-0071-3. PMID  23239397. S2CID  31125733.
13. "Диногест".
14. "Диногест". Австралийский врач . 38 (4): 138–139. Август 2015 г. doi : 10.18773/austprescr.2015.050. ПМЦ 4653971 . ПМИД  26648643. 
15. Raudrant D, Rabe T (2003). «Прогестагены с антиандрогенными свойствами». Наркотики . 63 (5): 463–492. дои : 10.2165/00003495-200363050-00003. PMID  12600226. S2CID  28436828.
16. Регидор П.А., Шиндлер А.Е. (октябрь 2017 г.). «Антиандрогенная и антиминералокортикоидная польза для здоровья КОК, содержащих новые прогестагены: диеногест и дроспиренон». Онкотаргет . 8 (47): 83334–83342. doi : 10.18632/oncotarget.19833. ПМЦ 5669973 . ПМИД  29137347. 
17. Менценбах Б., Хюбнер М., Понсольд К. (1984). «Untersuchungen zur Bromierung/Deгидробромирование 17-цианметил-17-гидрокси-остр-5(10)-ен-3-она». Журнал практической химии . 326 (6): 893–898. дои : 10.1002/prac.19843260606.
18. Кауфманн Г., Даутценберг Х., Хенкель Х., Мюллер Г., Шефер Т., Ундойч Б., Эттель М. (август 1999 г.). «Нитрилгидратаза из Rhodococcus erythropolis: метаболизм стероидных соединений с нитрильной группой». Стероиды . 64 (8): 535–540. дои : 10.1016/S0039-128X(99)00028-8. PMID  10493599. S2CID  21769309.
19. "Die Jahre 1965–1995" . Архивировано из оригинала 7 марта 2008 г. Проверено 18 января 2008 г.
20. Guida M, Bifulco G, Di Spiezio Sardo A, Scala M, Fernandez LM, Nappi C (август 2010 г.). «Обзор безопасности, эффективности и приемлемости для пациентов комбинированных противозачаточных таблеток диеногеста и эстрадиола валерат». Международный журнал женского здоровья . 2 : 279–290. дои : 10.2147/IJWH.S6954 . ПМЦ 2990895 . ПМИД  21151673. 
21. Холл С., Гебби А.Е. (11 июля 2013 г.). «Прогестагены, используемые в противозачаточных средствах». В Бриггс П., Ковач Г. (ред.). Контрацепция: история болезни от менархе до менопаузы . Издательство Кембриджского университета. стр. 52–. ISBN 978-1-107-43611-4.
22. Bitzer J (9 апреля 2015 г.). «Прогестагены в контрацепции». В Carp HJ (ред.). Прогестагены в акушерстве и гинекологии . Спрингер. стр. 112–113, 170–. ISBN 978-3-319-14385-9.
23. "Общая доступность Натазии" .
24. Перес-Кампос EF (апрель 2010 г.). «Этинилэстрадиол/диеногест в пероральной контрацепции». Наркотики . 70 (6): 681–689. дои : 10.2165/11536320-000000000-00000. PMID  20394455. S2CID  46374974.
25. Виграц I, Миттманн К, Дитрих Х, Циммерманн Т, Куль Х (июнь 2006 г.). «Фертильность после прекращения лечения пероральными контрацептивами, содержащими 30 мкг этинилэстрадиола и 2 мг диеногеста». Фертильность и бесплодие . 85 (6): 1812–1819. doi : 10.1016/j.fertnstert.2005.11.052 . ПМИД  16759929.
26. Hoy SM, Скотт LJ (август 2009 г.). «Эстрадиола валерат/диеногест: в пероральной контрацепции». Наркотики . 69 (12): 1635–1646. дои : 10.2165/11202820-000000000-00000. PMID  19678714. S2CID  207297417.
27. Уэлен К.Л., Роуз Р. (октябрь 2011 г.). «Эстрадиола валерат / диеногест: новый оральный контрацептив». Анналы фармакотерапии . 45 (10): 1256–1261. дои : 10.1345/aph.1Q216. PMID  21917554. S2CID  33366375.
28. Фруццетти Ф, Тремольер Ф, Битцер Дж (май 2012 г.). «Обзор разработки комбинированных пероральных контрацептивов, содержащих эстрадиол: акцент на валерат эстрадиола / диеногест». Гинекологическая эндокринология . 28 (5): 400–408. дои : 10.3109/09513590.2012.662547. ПМК 3399636 . ПМИД  22468839. 
29. Андрес М., Лопес Л.А., Баракат ЕС, Подгаец С. (сентябрь 2015 г.). «Диногест в лечении эндометриоза: систематический обзор». Архив гинекологии и акушерства . 292 (3): 523–529. дои : 10.1007/s00404-015-3681-6. PMID  25749349. S2CID  22168242.
30. «Диногест для лечения эндометриоза» (PDF) . Лондонская группа по новым наркотикам . Архивировано из оригинала (PDF) 2 октября 2011 г. Проверено 7 декабря 2010 г.
31. «Основные сведения о назначении» (PDF) . Сайт Натазии . Байер . Проверено 16 января 2023 г.
32. "Таблетки Клайра" . NPS Medicinewise Австралия . 13 июля 2020 г.
33. «Визанна, таблетки, 2 мг Bayer BV, Нидерланды (диеногест)» (PDF) . Комиссия по оценке лекарственных средств . Нидерланды. 3 марта 2010 г.
34. Виграц I, Ли Дж. Х., Кучера Э., Бауэр Х. Х., фон Хейн С., Мур С. и др. (март 2002 г.). «Влияние диеногестсодержащих пероральных контрацептивов на липидный обмен». Контрацепция . 65 (3): 223–229. дои : 10.1016/S0010-7824(01)00310-9. ПМИД  11929644.
35. Фруццетти Ф, Каньяччи А (2018). «Венозный тромбоз и гормональная контрацепция: что нового в гормональных контрацептивах на основе эстрадиола?». Журнал открытого доступа по контрацепции . 9 : 75–79. дои : 10.2147/OAJC.S179673 . ПМК 6239102 . ПМИД  30519125. 
36. Wiegratz I, Kuhl H (сентябрь 2006 г.). «Метаболические и клинические эффекты прогестагенов». Европейский журнал контрацепции и репродуктивного здоровья . 11 (3): 153–161. дои : 10.1080/13625180600772741. PMID  17056444. S2CID  27088428.
37. Мериджиола MC, Бремнер В.Дж., Костантино А., Бертаччини А., Морселли-Лабате А.М., Хюблер Д. и др. (май 2002 г.). «Двадцать один день приема диеногеста обратимо подавляет гонадотропины и тестостерон у нормальных мужчин». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 87 (5): 2107–2113. дои : 10.1210/jcem.87.5.8514 . hdl : 1773/4465 . ПМИД  11994349.
38. Нишлаг Э, Зитцманн М, Камишке А (ноябрь 2003 г.). «Использование прогестинов в мужской контрацепции». Стероиды . 68 (10–13): 965–972. дои : 10.1016/S0039-128X(03)00135-1. PMID  14667989. S2CID  22458746.
39. Вейн А.Дж., Кавусси Л.Р., Новик AC, Партин А.В., Петерс Калифорния (25 августа 2011 г.). Урология Кэмпбелла-Уолша: Expert Consult Premium Edition: расширенные онлайн-функции и печать, набор из 4 томов. Elsevier Науки о здоровье. стр. 2938–. ISBN 978-1-4160-6911-9.
40. Кнут Ю.А., Хано Р., Нишлаг Э. (ноябрь 1984 г.). «Влияние флутамида или ацетата ципротерона на гормоны гипофиза и яичек у нормальных мужчин». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 59 (5): 963–969. doi : 10.1210/jcem-59-5-963. ПМИД  6237116.
41. Якоби Г.Х., Альтвейн Дж.Э., Курт К.Х., Бастинг Р., Хоэнфеллнер Р. (июнь 1980 г.). «Лечение распространенного рака предстательной железы парентеральным ацетатом ципротерона: рандомизированное исследование III фазы». Британский журнал урологии . 52 (3): 208–215. doi :10.1111/j.1464-410x.1980.tb02961.x. ПМИД  7000222.
42. Сандер С., Ниссен-Мейер Р., Ааквааг А. (1978). «О гестагенной терапии распространенного рака предстательной железы». Скандинавский журнал урологии и нефрологии . 12 (2): 119–121. дои : 10.3109/00365597809179977. ПМИД  694436.
43. Кьелд Дж. М., Пуа С. М., Кауфман Б., Лойзу С., Влотидес Дж., Гви Х. М. и др. (ноябрь 1979 г.). «Влияние приема норгестрела и этинилоэстрадиола на уровень половых гормонов и гонадотропинов в сыворотке крови у мужчин». Клиническая эндокринология . 11 (5): 497–504. doi :10.1111/j.1365-2265.1979.tb03102.x. PMID  519881. S2CID  5836155.
44. Ситрук-Уэр Р., Хусманн Ф., Тийссен Дж.Х., Скоуби С.О., Фруццетти Ф., Ханкер Дж. и др. (сентябрь 2004 г.). «Роль прогестинов с частичным антиандрогенным действием». Климактерический . 7 (3): 238–254. дои : 10.1080/13697130400001307. PMID  15669548. S2CID  23112620.
45. Neubauer H, Ma Q, Zhou J, Yu Q, Ruan X, Seeger H и др. (Октябрь 2013). «Возможная роль PGRMC1 в развитии рака молочной железы». Климактерический . 16 (5): 509–513. дои : 10.3109/13697137.2013.800038. PMID  23758160. S2CID  29808177.
46. Траберт Б., Шерман М.Э., Каннан Н., Станчик Ф.З. (апрель 2020 г.). «Прогестерон и рак молочной железы». Эндокринные обзоры . 41 (2): 320–344. doi : 10.1210/endrev/bnz001. ПМЦ 7156851 . ПМИД  31512725. 
47. Elks J (14 ноября 2014 г.). Словарь лекарств: Химические данные: Химические данные, структуры и библиография. Спрингер. стр. 390–. ISBN 978-1-4757-2085-3.
48. Биньковска М, Воронь Дж (июнь 2015 г.). «Прогестагены в менопаузальной гормональной терапии». Przeglad Menopauzalny = Обзор менопаузы . 14 (2): 134–143. дои : 10.5114/pm.2015.52154. ПМЦ 4498031 . ПМИД  26327902. 
49. Brucker MC, Likis FE (8 сентября 2015 г.). «Стероидные гормоны». В Brucker MC, King TL (ред.). Фармакология для женского здоровья . Издательство Джонс и Бартлетт. стр. 368–. ISBN 978-1-284-05748-5.
50. Мело Дж., Крейнин, доктор медицины (28 сентября 2015 г.). «Комбинированные оральные контрацептивы». В Shoupe D, Мишелл-младший, доктор (ред.). Справочник по контрацепции: Руководство по практическому управлению . Хумана Пресс. стр. 63–. ISBN 978-3-319-20185-6.
51. Сингх С.М., Готье С., Лабри Ф. (февраль 2000 г.). «Антагонисты андрогенных рецепторов (антиандрогены): взаимосвязь структура-активность». Современная медицинская химия . 7 (2): 211–247. дои : 10.2174/0929867003375371. ПМИД  10637363.
52. Бергинк Э.В., Лунен П.Б., Клоостербур Х.Дж. (август 1985 г.). «Рецепторное связывание аллилэстренола, прогестагена ряда 19-нортестостерона без андрогенных свойств». Журнал биохимии стероидов . 23 (2): 165–168. дои : 10.1016/0022-4731(85)90232-8. ПМИД  3928974.
53. Оджасу Т., Делеттре Дж., Морнон Дж.П., Терпин-ВанДайк С., Рейно Дж.П. (1987). «К картированию рецепторов прогестерона и андрогенов». Журнал биохимии стероидов . 27 (1–3): 255–269. дои : 10.1016/0022-4731(87)90317-7. ПМИД  3695484.
54. Шуберт К., Шуман Г., Кауфман Г. (январь 1983 г.). «Влияние 9-двойной связи на стереоспецифические микробные 4,5-редукции». Журнал биохимии стероидов . 18 (1): 75–80. дои : 10.1016/0022-4731(83)90333-3. ПМИД  6683343.
55. Хобе Г., Шён Р., Хаек М., Ундиш К., Хертл А. (1998). «Исследование гидрирования прогестагена диеногеста in vivo и in vitro у кроликов». Стероиды . 63 (7–8): 393–400. дои : 10.1016/s0039-128x(98)00014-2. PMID  9654645. S2CID  9659302.
56. Эттель М, Куришко А (январь 1980 г.). «STS 557, новый перорально активный прогестин с антипрогестационными и контрагестационными свойствами у кроликов». Контрацепция . 21 (1): 61–69. дои : 10.1016/0010-7824(80)90140-7. ПМИД  7357870.
57. Sweetman, Шон С., изд. (2009). «Половые гормоны и их модуляторы». Мартиндейл: Полный справочник лекарств (36-е изд.). Лондон: Фармацевтическая пресса. п. 2094. ИСБН 978-0-85369-840-1.
58. Манетти Г.Дж., Хониг СК (2010). «Обновленная информация о мужской гормональной контрацепции: находится ли вазэктомия под угрозой?». Международный журнал исследований импотенции . 22 (3): 159–170. дои : 10.1038/ijir.2010.2. PMID  20336073. S2CID  21283244.
59. Мисро М.М., Чаки С.П., Кошик М.К., Нандан Д. (июнь 2009 г.). «Испытания по разработке инъекционного гормонального мужского противозачаточного средства с использованием диеногеста плюс ундеканоат тестостерона: исследования стандартизации дозы, эффективности и обратимости на крысах». Контрацепция . 79 (6): 488–497. doi :10.1016/j.contraception.2009.01.003. ПМИД  19442786.
60. "Эстрадиола валерат/диеногест - AdisInsight" .
61. Паслакис Г., Маас С., Гебхардт Б., Майр А., Раух М., Эрим Ю. (апрель 2018 г.). «Проспективное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование фазы IIa по изучению эффектов комбинации эстроген-прогестин в качестве дополнения к стационарной психотерапии у взрослых пациенток, страдающих нервной анорексией». БМК Психиатрия . 18 (1): 93. дои : 10.1186/s12888-018-1683-1 . ПМК 5891970 . ПМИД  29631553. 

дальнейшее чтение

• Фостер Р.Х., Уайлд М.И. (ноябрь 1998 г.). «Диеногест». Наркотики . 56 (5): 825–33, обсуждение 834–5. дои : 10.2165/00003495-199856050-00007. PMID  9829156. S2CID  262326901.
• Веллингтон К., Перри СМ (2002). «Эстрадиола валерат/диеногест». Наркотики . 62 (3): 491–504, обсуждение 505–6. дои : 10.2165/00003495-200262030-00006. PMID  11827562. S2CID  41700653.
• Тейхманн А (август 2003 г.). «Фармакология валерата эстрадиола/диеногеста». Климактерический . 6 (Приложение 2): 17–23. ПМИД  14669840.
• фон Шульц Б. (август 2003 г.). «Клиническая эффективность и безопасность комбинированного применения эстрадиола валерата и диеногеста: новое лечение без кровотечений». Климактерический . 6 (Приложение 2): 24–32. ПМИД  14669841.
• Сасагава С., Симидзу Ю., Имада К., Мизугути К. (январь 2009 г.). «[Фармакологический и клинический профиль диеногеста (ДИНАГЕСТ табл. 1 мг)]». Нихон Якуригаку Засси. Folia Pharmacologica Japonica (на японском языке). 133 (1): 32–40. дои : 10.1254/fpj.133.32 . ПМИД  19145049.
• Хой С.М., Скотт Л.Дж. (август 2009 г.). «Эстрадиола валерат/диеногест: в пероральной контрацепции». Наркотики . 69 (12): 1635–1646. дои : 10.2165/11202820-000000000-00000. PMID  19678714. S2CID  207297417.
• Харада Т., Танигучи Ф (январь 2010 г.). «Диногест: новое терапевтическое средство для лечения эндометриоза». Женское здоровье . 6 (1): 27–35. дои : 10.2217/whe.09.72 . ПМИД  20001868.
• Дженсен Дж.Т. (май 2010 г.). «Оценка нового перорального контрацептива эстрадиола: валерат эстрадиола и диеногест». Экспертное заключение по фармакотерапии . 11 (7): 1147–1157. дои : 10.1517/14656561003724713. PMID  20367275. S2CID  45978893.
• Перес-Кампос EF (апрель 2010 г.). «Этинилэстрадиол/диеногест в пероральной контрацепции». Наркотики . 70 (6): 681–689. дои : 10.2165/11536320-000000000-00000. PMID  20394455. S2CID  46374974.
• «Эстрадиол + диеногест. Пероральная контрацепция: эстрадиол не дает терапевтического преимущества». Пресрайр Интернэшнл . 19 (106): 65–67. Апрель 2010 г. PMID  20568487.
• МакКормак П.Л. (ноябрь 2010 г.). «Диногест: обзор его применения при лечении эндометриоза». Наркотики . 70 (16): 2073–2088. дои : 10.2165/11206320-000000000-00000. PMID  20964453. S2CID  249871173.
• Кедер Л.М. (январь 2011 г.). «Новый оральный контрацептив эстрадиол-диеногест отмечает 50-летие «Таблетки»». Американский журнал терапии . 18 (1): 38–44. дои : 10.1097/MJT.0b013e3182068cc6. PMID  21192241. S2CID  25901376.
• Уэлен К.Л., Роуз Р. (октябрь 2011 г.). «Эстрадиола валерат / диеногест: новый оральный контрацептив». Анналы фармакотерапии . 45 (10): 1256–1261. дои : 10.1345/aph.1Q216. PMID  21917554. S2CID  33366375.
• Боргельт Л.М., Мартелл К.В. (январь 2012 г.). «Эстрадиола валерат / диеногест: новый комбинированный пероральный контрацептив». Клиническая терапия . 34 (1): 37–55. doi :10.1016/j.clinthera.2011.11.006. ПМИД  22169052.
• Руан Х, Сигер Х, Муек А.О. (апрель 2012 г.). «Фармакология диеногеста». Матуритас . 71 (4): 337–344. doi :10.1016/j.maturitas.2012.01.018. ПМИД  22364708.
• Фруццетти Ф, Тремольер Ф, Битцер Дж (май 2012 г.). «Обзор разработки комбинированных пероральных контрацептивов, содержащих эстрадиол: акцент на валерат эстрадиола / диеногест». Гинекологическая эндокринология . 28 (5): 400–408. дои : 10.3109/09513590.2012.662547. ПМК  3399636 . ПМИД  22468839.
• Микс Э.А., Дженсен Дж.Т. (январь 2013 г.). «Лечение обильных менструальных кровотечений эстрадиола валератом и пероральными противозачаточными таблетками диеногеста». Достижения в терапии . 30 (1): 1–13. дои : 10.1007/s12325-012-0071-3. PMID  23239397. S2CID  31125733.
• Биццарри Н., Реморгида В., Леоне Роберти Маджоре Ю., Скала С., Тафи Е., Гирарди В. и др. (сентябрь 2014 г.). «Диеногест в лечении эндометриоза». Экспертное заключение по фармакотерапии . 15 (13): 1889–1902. дои : 10.1517/14656566.2014.943734. PMID  25069386. S2CID  37627607.
• Наппи Р.Э., Серрани М., Дженсен Дж.Т. (2014). «Неконтрацептивные преимущества комбинированного перорального контрацептива эстрадиола валерат/диеногест: обзор литературы». Международный журнал женского здоровья . 6 : 711–718. дои : 10.2147/IJWH.S65481 . ПМЦ  4128844 . ПМИД  25120376.
• Грациоттин А (октябрь 2014 г.). «Контрацепция, содержащая валерат эстрадиола и диеногест - преимущества, приверженность и удовлетворенность пользователей». Минерва Гинекологическая . 66 (5): 479–495. ПМИД  25245997.
• Агарвал С., Фрейзер М.А., Чен И., Сингх С.С. (февраль 2015 г.). «Диногест для лечения глубокого эндометриоза: описание случая и обзор литературы». Журнал исследований в области акушерства и гинекологии . 41 (2): 309–313. дои : 10.1111/jog.12527. PMID  25303112. S2CID  39415792.
• Ферреро С., Реморгида В., Вентурини П.Л., Биццарри Н. (июнь 2015 г.). «Эндометриоз: эффекты диеногеста». Клинические данные BMJ . 2015 . ПМК  4461025 . ПМИД  26057101.
• «Диеногест». Австралийский врач . 38 (4): 138–139. Август 2015 г. doi : 10.18773/austprescr.2015.050. ПМЦ  4653971 . ПМИД  26648643.
• Гранди Дж., Мюллер М., Берсингер Н.А., Каньяччи А., Вольпе А., Маккиннон Б. (март 2016 г.). «Влияет ли диеногест на воспалительную реакцию эндометриоидных клеток? Систематический обзор». Исследование воспаления . 65 (3): 183–192. дои : 10.1007/s00011-015-0909-7. PMID  26650031. S2CID  18444856.
• Лагана А.С., Витале С.Г., Муссия В., Россетти П., Бушема М., Триоло О. и др. (март 2017 г.). «Подготовка эндометрия диеногестом перед гистероскопической операцией: систематический обзор». Архив гинекологии и акушерства . 295 (3): 661–667. дои : 10.1007/s00404-016-4244-1. PMID  27904953. S2CID  23557269.
• Бедайви М.А., Аллер С., Альфарадж С. (март 2017 г.). «Долгосрочное медикаментозное лечение эндометриоза с помощью диеногеста и агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона и дополнительной гормональной терапии». Фертильность и бесплодие . 107 (3): 537–548. doi : 10.1016/j.fertnstert.2016.12.024 . ПМИД  28139239.
• Гарсиа Уранга-Романо Х, Эрнандес-Валенсия М, Сарате А, Басавилвасо-Родригес М.А. (2017). «[Полезность диеногеста при болях в области таза, вызванных эндометриозом. Метаанализ его эффективности]». Revista Medica del Instituto Mexicano del Seguro Social (на испанском языке). 55 (4): 452–455. ПМИД  28591499.
• Майорана А, Инкандела Д, Параццини Ф, Алио В, Меркурио А, Джамбанко Л, Алио Л (сентябрь 2017 г.). «Эффективность диеногеста в уменьшении боли у женщин с эндометриозом: 12-месячный опыт одного центра». Архив гинекологии и акушерства . 296 (3): 429–433. дои : 10.1007/s00404-017-4442-5. PMID  28664483. S2CID  4037379.
• Регидор П.А., Шиндлер А.Е. (октябрь 2017 г.). «Антиандрогенная и антиминералокортикоидная польза для здоровья КОК, содержащих новые прогестагены: диеногест и дроспиренон». Онкотаргет . 8 (47): 83334–83342. doi : 10.18632/oncotarget.19833. ПМК  5669973 . ПМИД  29137347.

Внешние ссылки

• «Диеногест». Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.