Глиоз — это неспецифическое реактивное изменение глиальных клеток в ответ на повреждение центральной нервной системы (ЦНС). В большинстве случаев глиоз включает пролиферацию или гипертрофию нескольких различных типов глиальных клеток, включая астроциты , микроглию и олигодендроциты . В своей самой крайней форме пролиферация, связанная с глиозом, приводит к образованию глиального рубца .
Процесс глиоза включает в себя ряд клеточных и молекулярных событий, которые происходят в течение нескольких дней. [1] Обычно первой реакцией на травму является миграция макрофагов и локальной микроглии к месту травмы. Этот процесс, который представляет собой форму глиоза, известную как микроглиоз, начинается в течение нескольких часов после первоначального повреждения ЦНС. [1] [2] Позже, через 3–5 дней, клетки-предшественники олигодендроцитов также привлекаются к месту и могут способствовать ремиелинизации . [1] Последним компонентом глиоза является астроглиоз , пролиферация окружающих астроцитов, которые являются основными составляющими глиального рубца.
Глиоз исторически получил негативную коннотацию из-за его появления во многих заболеваниях ЦНС и ингибирования регенерации аксонов, вызванного образованием глиальных рубцов. Однако было показано, что глиоз имеет как полезные, так и вредные эффекты, и баланс между ними обусловлен сложным набором факторов и молекулярных сигнальных механизмов, которые влияют на реакцию всех типов глиальных клеток. [ необходима цитата ]
Реактивный астроглиоз является наиболее распространенной формой глиоза и включает в себя пролиферацию астроцитов , типа глиальных клеток, ответственных за поддержание внеклеточных концентраций ионов и нейротрансмиттеров , модуляцию функции синапсов и формирование гематоэнцефалического барьера . [3] Как и другие формы глиоза, астроглиоз сопровождает травматическое повреждение головного мозга , а также многие невропатологии, начиная от бокового амиотрофического склероза и заканчивая фатальной семейной бессонницей . Хотя механизмы, которые приводят к астроглиозу, до конца не изучены, хорошо известно, что повреждение нейронов вызывает пролиферацию астроцитов, и астроглиоз уже давно используется в качестве индекса повреждения нейронов. [4] Традиционно астроглиоз определяется как увеличение промежуточных филаментов и клеточной гипертрофии, а также увеличение пролиферации астроцитов. Хотя эта гипертрофия и пролиферация в их крайней форме наиболее тесно связаны с образованием глиального рубца , астроглиоз не является процессом «все или ничего», при котором образуется глиальный рубец. Фактически, это спектр изменений, которые происходят в зависимости от типа и тяжести повреждения или заболевания центральной нервной системы (ЦНС), вызывающего событие. [5] Изменения функции или морфологии астроцитов, которые происходят во время астроглиоза, могут варьироваться от незначительной гипертрофии до значительной гипертрофии, перекрытия доменов и, в конечном итоге, образования глиального рубца. [5] Тяжесть астроглиоза классически определяется уровнем экспрессии глиального фибриллярного кислого белка (GFAP) и виментина , оба из которых повышаются при пролиферации активных астроцитов. [4] [6]
Изменения в астроглиозе регулируются контекстно-зависимым образом, и сигнальные события, которые диктуют эти изменения, могут изменять как их природу, так и тяжесть. [5] Именно эти изменения в астроглиозе позволяют процессу быть сложным и многогранным, включая как приобретение или потерю функции, так и как полезные, так и вредные эффекты. Реактивные астроциты подвергаются воздействию молекулярных сигналов, высвобождаемых из различных типов клеток ЦНС, включая нейроны, микроглию , клетки-предшественники олигодендроцитов , лейкоциты, эндотелий и даже другие астроциты. Некоторые из многих сигнальных молекул, используемых в этих путях, включают цитокины интерлейкин 6 (IL-6) , цилиарный нейротрофический фактор (CNTF) и фактор ингибирования лейкемии (LIF) . [5] Хотя многие из этих специфических модуляторных взаимоотношений еще не полностью изучены, известно, что различные специфические сигнальные механизмы приводят к различным морфологическим и функциональным изменениям астроцитов, что позволяет астроглиозу приобретать градуированный спектр тяжести. [5]
Хотя астроглиоз традиционно рассматривался как отрицательный ответ, подавляющий регенерацию аксонов , этот процесс в высокой степени консервативен, что позволяет предположить, что помимо его пагубных эффектов он имеет и важные преимущества. [4] Как правило, эффекты астроглиоза различаются в зависимости от контекста первоначального инсульта ЦНС, а также со временем после травмы. Ниже перечислены некоторые из наиболее важных эффектов астроглиоза.
Микроглия, другой тип глиальных клеток, при активации действует как макрофагоподобные клетки в ЦНС. В отличие от других типов глиальных клеток, микроглия чрезвычайно чувствительна даже к небольшим изменениям в клеточной среде, что позволяет быстро реагировать на воспалительные сигналы и быстро уничтожать инфекционные агенты до того, как чувствительная нервная ткань может быть повреждена. [4] Из-за быстрого времени реакции микроглиоз, или активация микроглии, обычно является первой наблюдаемой стадией глиоза.
Микроглиоз после инсульта ЦНС чаще всего включает развитие измененной клеточной морфологии, в частности, увеличение клеточных отростков. [2] Микроглиальный иммунологический поверхностный рецептор CR3 также активируется в течение 24 часов после первоначальной травмы. В течение первой недели после травмы микроглия начинает аномально пролиферировать и при этом проявлять несколько иммунофенотипических изменений, в частности, повышенную экспрессию антигенов MHC . [2] Популяция активированной микроглии в месте травмы ЦНС включает не только эндогенную микроглию ЦНС, но и экзогенные периваскулярные клетки, происходящие из костного мозга , которые мигрируют в эту область и трансформируются в микроглию, чтобы дополнить реакцию микроглиоза. [8]
Находясь в активированном состоянии, микроглия может выполнять множество полезных функций. Например, активная микроглия является основным эффектором врожденного иммунитета и выполняет эту роль, фагоцитируя белки мертвых нейронов, представляя антигены на своей поверхности и вырабатывая множество провоспалительных цитокинов и токсичных молекул, которые ставят под угрозу выживание окружающих нейронов, которые могут быть аналогичным образом повреждены или инфицированы. [4] Активная микроглия также выполняет важную гомеостатическую деятельность, включая очистку клеточного детрита посредством фагоцитоза, функцию, необходимую для выживания нейронов. [4] Кроме того, активная микроглия выделяет противовоспалительные факторы и другие молекулы, такие как IL-6 и TGF-β , которые регулируют нейрогенез после травмы. [2] [4] Однако чрезмерная активация микроглии также может быть пагубной, вырабатывая несколько нейротоксичных веществ, включая провоспалительные факторы, такие как TNF-α, простагландин E2 и интерферон-γ , а также факторы окислительного стресса , включая оксид азота и перекись водорода . [4] Примечательно, что в отличие от астроглиоза, микроглиоз является временным и самоограничивающимся явлением, которое обычно длится всего один месяц после травмы, даже в случаях экстремального повреждения. [2]
Было показано, что активация микроглии является реактивным процессом, в котором микроглия реагирует на сигналы, испускаемые поврежденными нейронами. Поскольку различные характеристики микроглиоза возникают в разные временные рамки после первоначального инициирующего инсульта, микроглиоз должен зависеть от механизмов, которые колеблются во времени на основе сигналов поврежденных нейронов. Исследования показали, что в случаях обратимого нейронального повреждения, такого как аксотомия , нейронные сигналы заставляют микроглию вырабатывать трофические факторы, которые способствуют выживанию нейронов. Однако в случаях необратимого повреждения микроглия побуждается высвобождать нейротоксические факторы, которые способствуют повышенной дегенерации нейрона и более быстрому фагоцитозу микроглией. [2] Такая специфичность процесса микроглиоза указывает на то, что он в первую очередь служит полезной цели, избирательно сохраняя некоторые нервные ткани и устраняя другие, на основе определенного первоначального инсульта ЦНС. [ необходима цитата ]
Хотя молекулярные триггеры глиоза, включая как астроглиоз, так и микроглиоз, не полностью изучены, исследования in vitro показали, что активированная микроглия играет важную роль в инициировании и модулировании астроглиоза. [9] Одним из важнейших доказательств, подтверждающих эту связь, является широко документированная временная корреляция между началом двух процессов. В отличие от реакции микроглии, которая происходит быстро, начало астроглиоза часто задерживается. Вероятной причиной этой связи являются провоспалительные цитокины и хемокины, высвобождаемые в повышенных количествах микроглией при активации. К ним относятся макрофагальный воспалительный белок-1 (MIP) , макрофагальный колониестимулирующий фактор (M-CSF) , интерлейкины IL-1 , IL-6 и IL-8 , а также TNF-α. [10] Рецепторы для этих молекул были идентифицированы на астроцитах, и было показано, что молекулы, при экзогенном введении, вызывают, усиливают или сопровождают астроглиоз. Сами астроциты также вырабатывают цитокины, которые могут использоваться для саморегуляции или для регуляции микроглии, которая содержит подобные рецепторы цитокинов. Это явление создает петлю обратной связи , позволяя как микроглии, так и астроцитам регулировать друг друга. Кроме того, данные свидетельствуют о том, что микроглиальная регуляция астроглиоза может также включать ингибирующие эффекты. Снижение уровня микроглиоза было связано с уменьшением числа астроцитов, что также предполагает, что микроглия является важным регулятором степени активации астроцитов. [4]
Олигодендроциты — это еще один тип глиальных клеток, которые генерируют и поддерживают образование миелина вокруг аксонов крупных нейронов в ЦНС, что позволяет осуществлять быструю передачу нейронных сигналов. В отличие от астроцитов и микроглии, олигодендроциты подвергаются гораздо более ограниченной реакции на травму. [3] Скорее, в случаях травмы ЦНС они больше похожи на нейроны по своей восприимчивости к получению повреждений. [2] Дегенерация аксонов в результате травмы или патологии неизменно приводит к дегенерации миелиновой оболочки. [1] В зависимости от механизма повреждения можно наблюдать несколько различных моделей повреждения и реакции олигодендроцитов. Однако во всех случаях некоторые олигодендроциты теряются из-за некроза или апоптоза , в то время как другие выживают и могут образовывать часть глиального рубца вместе с остатками миелина. [1] Клетки-предшественники олигодендроцитов также страдают от инсульта ЦНС и рекрутируются в демиелинизированные области в течение недели после травматического повреждения. Некоторые из этих клеток могут вырабатывать новый миелин при воздействии сигналов от активированной микроглии и астроцитов. [11]
В целом после любого инсульта ЦНС глиоз начинается после того, как нарушается гематоэнцефалический барьер, что позволяет молекулам, не относящимся к ЦНС, таким как компоненты крови и сыворотки , проникать в мозг. [6] Известно, что эти компоненты, наряду с активированными макрофагами , которые они несут, играют роль в начале формирования глиального рубца, вызывая разъединение аксонов, также называемое вторичной аксотомией, и повышение регуляции фиброзных внеклеточных матричных компонентов, которые в конечном итоге формируют рубцовую ткань. [6] Однако конкретные молекулярные триггеры, ответственные за это действие, остаются неизвестными. Одним из потенциальных триггеров является трансформирующий фактор роста β (TGF-β). Было показано, что TGF-β2 , экспрессия которого постепенно увеличивается по мере возникновения глиоза, увеличивает продукцию астроцитами рубцеобразующих протеогликанов. Экспериментальное снижение как TGF-β2, так и TGF-β1 , который экспрессируется сразу после травмы, привело к уменьшению глиального рубцевания. [6] Интерлейкины являются еще одним потенциальным молекулярным триггером глиоза. Эти молекулы, в частности IL-1, инициируют воспалительную реакцию в различных клетках, включая астроциты, что способствует реакции глиоза. [6] Наконец, взаимодействия между воспалительными цитокинами интерфероном-γ (IFN-γ) и фактором роста фибробластов 2 (FGF2) также могут быть ответственны за индукцию глиоза. В культуре обе молекулы действуют как митогены , вызывая пролиферацию астроцитов. [12] Более того, добавление IFN-γ к местам поражения мозга привело к увеличению глиального рубцевания. [6]
Глиоз является универсальной реакцией ЦНС на повреждение тканей и возникает в результате многих острых состояний, таких как травма, ишемия и инсульт . Кроме того, глиоз присутствует при самых разных патологиях ЦНС, включая болезнь Альцгеймера , синдром Корсакова , множественную системную атрофию , прионную болезнь , рассеянный склероз , комплекс СПИД-деменция , васкулит , болезнь Паркинсона , боковой амиотрофический склероз и болезнь Хантингтона . [13] В каждом случае глиоз включает некоторую степень гипертрофии или пролиферации глиальных клеток, но степень и характер реакции глиоза сильно различаются в зависимости от инициирующего инсульта. Глиоз в любой форме влечет за собой изменение клеточной активности, которое может создавать широко распространенные эффекты на нейронах, а также на других не-нейральных клетках, вызывая либо потерю нормальных функций, либо приобретение вредных. [14] [15] В этом свете глиоз можно рассматривать не только как характеристику многих невропатологий, но и как потенциальный фактор, способствующий или даже являющийся причиной многих механизмов заболеваний ЦНС. [15] Ниже описана избранная группа состояний ЦНС, связанных с глиозом.
Острая травма головного или спинного мозга приводит к глиозу, чаще всего в тяжелой форме с развитием глиального рубца. Различные места вокруг места поражения могут демонстрировать различную степень глиоза; например, глиальный рубец в месте поврежденной ткани может быть окружен областями с менее выраженной пролиферацией или гипертрофией астроцитов. Диффузное травматическое повреждение может привести к диффузному или более умеренному глиозу без образования рубца. В таких случаях глиоз также может быть обратимым. Во всех случаях глиоза, возникшего в результате травмы ЦНС, долгосрочный клинический исход в значительной степени зависит от степени астроглиоза и образования рубца. [14]
Глиоз является характерной чертой многих аутоиммунных воспалительных заболеваний, в частности рассеянного склероза , при котором демиелинизированные бляшки окружены реактивными астроцитами. Эти астроциты часто демонстрируют экстремальную гипертрофию и множественные отдельные ядра , а их продукция провоспалительных молекул была вовлечена в несколько воспалительных заболеваний. [14] Цитокины, вырабатываемые как активными астроцитами, так и микроглией при воспалительных состояниях, могут способствовать повреждению миелина и могут изменять проницаемость гематоэнцефалического барьера, позволяя лимфоцитам мигрировать в ЦНС и усиливая аутоиммунную атаку. [10]
У позвоночных сетчатка содержит клетки Мюллера, тип глии, не встречающийся в других частях ЦНС. При повреждении сетчатки происходит глиоз этих клеток, функционирующий для восстановления повреждений, но часто имеющий вредные последствия в этом процессе, ухудшая некоторые заболевания или проблемы, которые изначально его вызывают. [16] Реактивный глиоз в сетчатке может иметь пагубные последствия для зрения; в частности, выработка протеаз астроцитами вызывает массовую гибель ганглиозных клеток сетчатки. Исследование 2011 года сравнило действие двух глиальных токсинов, ААА и нейростатина, на глиоз сетчатки у мышей. ААА не подавлял выработку протеазы астроцитами и, таким образом, не предотвращал апоптоз ганглиозных клеток. Однако нейростатин успешно подавлял активацию астроцитов, в свою очередь, значительно снижая гибель ганглиозных клеток сетчатки. Нейростатин также эффективен в ингибировании других глиальных клеток и может представлять интерес при лечении дегенеративных заболеваний, таких как глаукома. [17]
Массивный ретинальный глиоз (MRG) — это явление, при котором сетчатка полностью заменяется пролиферацией глиальных клеток, что приводит к ухудшению зрения и даже слепоте в некоторых случаях. Иногда ошибочно принимаемый за внутриглазную опухоль, MRG может возникнуть из-за нейродегенеративного заболевания, врожденного дефекта или травмы глазного яблока, иногда появляясь спустя годы после такого инцидента. [18] [19]
Глиоз давно известен как характеристика болезни Альцгеймера (БА), хотя его точная роль в заболевании остается неизвестной. Глиоз и глиальное рубцевание возникают в областях, окружающих амилоидные бляшки , которые являются отличительными признаками заболевания, а посмертные ткани указали на корреляцию между степенью астроглиоза и снижением когнитивных способностей. [7] [14] Воздействие на реактивные астроциты пептида β-амилоида (Αβ) , основного компонента амилоидных бляшек, также может вызывать астроглиальную дисфункцию и нейротоксичность. Кроме того, способность реактивных астроцитов разрушать внеклеточные отложения Αβ может указывать на то, что астроглиоз может влиять на прогрессирование или тяжесть БА. [14]
Боковой амиотрофический склероз (БАС) — это изнурительное заболевание, включающее дегенерацию двигательных нейронов в ЦНС. Реактивные астроциты были вовлечены в это состояние либо через потерю их нейропротекторной способности, либо через усиление нейротоксических эффектов. Поздние стадии БАС также характеризуются значительным астроглиозом и пролиферацией астроцитов вокруг областей дегенерации. [7]
Последствия глиоза при различных невропатологиях и травмах привели к исследованию различных терапевтических путей, которые бы регулировали определенные аспекты глиоза с целью улучшения клинических результатов как при травмах ЦНС, так и при широком спектре неврологических расстройств. Поскольку глиоз является динамическим процессом, который включает спектр изменений в зависимости от типа и тяжести первоначального инсульта, на сегодняшний день не было выявлено единой молекулярной мишени, которая могла бы улучшить заживление во всех контекстах травм. Вместо этого терапевтические стратегии для минимизации вклада астроглиоза в патологии ЦНС должны быть разработаны для нацеливания на определенные молекулярные пути и реакции. Одним из перспективных терапевтических механизмов является использование β-лактамных антибиотиков для усиления поглощения глутамата астроцитами с целью снижения эксайтотоксичности и обеспечения нейропротекции в моделях инсульта и БАС. Другие предлагаемые цели, связанные с астроглиозом, включают манипулирование каналами AQP4 , уменьшение действия NF-kB или регулирование пути STAT3 для уменьшения воспалительных эффектов реактивных астроцитов. [5] Астроглиоз также может быть ослаблен путем ингибирования реакции микроглиоза. Одним из известных ингибиторов активации микроглии является миноциклин , который является известным подавителем астроглиоза. [4] Также было показано, что ингибитор клеточного цикла оломоуцин подавляет как микроглиальную, так и астроглиальную пролиферацию, а также образование глиальных рубцов. [4] Будущие направления для выявления новых терапевтических стратегий должны тщательно учитывать сложный набор факторов и сигнальных механизмов, управляющих реакцией глиоза, особенно на разных стадиях после повреждения и при разных состояниях поражения. [20]
