Рамелтеон , продаваемый , среди прочего, под торговой маркой Розерем , представляет собой препарат -агонист мелатонина , который используется при лечении бессонницы . [3] [5] Он показан специально для лечения бессонницы, характеризующейся трудностями с засыпанием . [3] Это сокращает время, необходимое для засыпания, но степень клинической пользы невелика. [6] Препарат одобрен для длительного применения. [3] Рамелтеон принимают внутрь . [3]
Побочные эффекты рамелтеона включают сонливость , головокружение , усталость , тошноту , усиление бессонницы и изменения уровня гормонов . [3] Рамелтеон является аналогом мелатонина и является селективным агонистом рецепторов мелатонина МТ 1 и МТ 2 . [3] Период полувыведения и продолжительность действия рамелтеона намного больше, чем у мелатонина. [7] Рамелтеон не является бензодиазепином или Z-препаратом и не взаимодействует с ГАМК-рецепторами , а имеет особый механизм действия . [3] [8]
Рамелтеон был впервые описан в 2002 году [9] и был одобрен для медицинского использования в 2005 году. [10] В отличие от некоторых других снотворных препаратов, рамелтеон не является контролируемым веществом [ противоречиво ] и не имеет известного потенциала для неправильного использования . [3]
Рамелтеон одобрен для лечения бессонницы , характеризующейся затруднением засыпания у взрослых. [3] [5] В ходе нормативных клинических исследований было обнаружено, что он значительно снижает латентный период до постоянного сна (LPS). [3] Объединенный анализ четырех клинических исследований, проведенный в 2009 году , показал, что рамелтеон в дозе 8 мг снижает наступление сна на 13 минут (снижение на 30%) по сравнению с плацебо в первую и вторую ночь применения. [11] Последующие метаанализы длительного использования показали, что рамелтеон уменьшает субъективную латентность сна примерно на 4–7 минут. [6] [12] Мета-анализ неоднозначен относительно того, увеличивает ли рамелтеон общее время сна . [12] [6] Рамелтеон также улучшает качество сна ( SMD –0,074, 95% ДИ от –0,13 до –0,02) и эффективности сна . [6] Клиническое улучшение при бессоннице при приеме рамелтеона незначительно и его польза сомнительна. [6] [8]
Рамелтеон одобрен в США, но не одобрен в Европейском Союзе из-за опасений, что ему недостает эффективности. [8] Комитет по лекарственным препаратам для использования человеком (CHMP) Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) отметил, что рамелтеон, как было обнаружено, улучшает только начало сна, но не другие результаты сна, и только одно из трех клинических исследований действительно показало, что он улучшает наступление сна, и что улучшение наступления сна было слишком незначительным, чтобы иметь клиническое значение. [8] CHMP также отметил, что долгосрочная эффективность рамелтеона не была продемонстрирована. [8]
В руководствах по клинической практике Американской академии медицины сна от 2017 года рекомендовано использование рамелтеона для лечения бессонницы, начинающейся во время сна. [13] Он оценил рекомендацию как слабую, а качество доказательств — как очень низкое, но пришел к выводу, что потенциальная польза перевешивает потенциальный вред. [13] Согласно рекомендациям, рамелтеон сокращает задержку сна на 9 минут (95% ДИ 6–12 минут), но не улучшает качество сна. [13] В отличие от рамелтеона, в руководствах не рекомендуется использование мелатонина . [13]
Агонисты рецепторов мелатонина, такие как мелатонин и тазимелтеон , считаются эффективными в регуляции циклов сон-бодрствование и в лечении нарушений циркадных ритмов сна, таких как расстройство фазы сна с задержкой . [14] [15] Рамелтеон оценивался лишь в нескольких исследованиях при лечении нарушений сна, связанных с циркадными ритмами, включая расстройство смены часовых поясов , расстройство сменной работы и нарушение круглосуточного сна и бодрствования . [14] Эти исследования были разного качества , и их результаты с точки зрения эффективности были неоднозначными. [14] Рамелтеон одобрен только для лечения бессонницы и не одобрен для лечения нарушений циркадных ритмов сна. [14] [16] Ранее он разрабатывался для лечения нарушений сна, связанных с циркадными ритмами, но разработка для этих показаний была прекращена. [16]
Систематический обзор, опубликованный в 2014 году, пришел к выводу, что «рамелтеон оказался полезен в предотвращении делирия у больных людей по сравнению с плацебо». [17] Систематический обзор и метаанализ 2022 года показали, что комбинация рамелтеона и суворексанта , антагониста рецепторов орексина, может снизить частоту делирия у взрослых госпитализированных пациентов, тогда как монотерапия суворексантом оказалась неэффективной. [18]
Рамелтеон привлек внимание психиатров как возможное дополнительное лечение мании при биполярном расстройстве . [19] Однако на сегодняшний день скудные имеющиеся данные не подтверждают клиническую пользу рамелтеона и других агонистов рецепторов мелатонина, таких как мелатонин , при мании. [19]
Рамелтеон выпускается в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, по 8 мг для перорального применения . [3]
Рамелтеон не рекомендуется применять людям с тяжелым апноэ во сне . [3]
Побочные эффекты рамелтеона включают сонливость (3% против 2% в группе плацебо ), утомляемость (3% против 2% в группе плацебо), головокружение (4% против 3% в группе плацебо), тошноту (3% против 2% в группе плацебо). плацебо) и усугубление бессонницы (3% против 2% для плацебо). [3] В целом в клинических исследованиях побочные эффекты наблюдались у 6% пациентов с рамелтеоном и у 2% пациентов с плацебо . [3] Побочные эффекты, приведшие к прекращению лечения, наблюдались у 1% или менее человек. [3] В редких случаях при приеме рамелтеона могут возникать анафилактические реакции , аномальное мышление и ухудшение депрессии или суицидальных мыслей у пациентов с ранее существовавшей депрессией. [3] Было обнаружено, что Рамелтеон слегка повышает уровень пролактина у женщин (+34% против –4% в группе плацебо), но не у мужчин, и снижает уровень свободного тестостерона (на 3–6% у молодых мужчин и на 13–18 лет). % у пожилых мужчин). [3] [20] [21]
Не было доказано, что Рамелтеон вызывает зависимость и не выявлен потенциал злоупотребления . [3] Бессонница отмены и рецидива , которая типична для положительных модуляторов рецептора ГАМК А , таких как бензодиазепины и Z-препараты, не наблюдается у рамелтеона. [3]
При применении рамелтеона у грызунов наблюдалось увеличение заболеваемости опухолями печени и яичек , но только в дозах, эквивалентных как минимум в 20 раз большей рекомендуемой дозе для человека. [3]
В клинических исследованиях Рамелтеон оценивался в дозах до 64 мг. [3]
Рамелтеон оценивался на предмет потенциального лекарственного взаимодействия со следующими лекарствами и не выявил существенных эффектов: омепразол , теофиллин , декстрометорфан и мидазолам , дигоксин и варфарин . При одновременном применении рамелтеона с любым из этих препаратов клинически значимых эффектов не наблюдалось. [ нужна медицинская ссылка ]
Исследование взаимодействия лекарств показало, что при одновременном применении рамелтеона и СИОЗС Прозак (флуоксетин) не наблюдалось клинически значимых эффектов или увеличения числа побочных эффектов . При одновременном применении с рамелтеоном флувоксамин (сильный ингибитор CYP1A2 ) увеличивал AUC примерно в 190 раз, а Cmax увеличивался примерно в 70 раз по сравнению с приемом рамелтеона отдельно. Рамелтеон и флувоксамин не следует назначать одновременно. [3]
Рамелтеон имеет значительное лекарственное взаимодействие со следующими препаратами: амиодароном , ципрофлоксацином , флувоксамином , тиклопидином .
Рамелтеон следует назначать с осторожностью пациентам, принимающим другие ингибиторы CYP1A2 , сильные ингибиторы CYP3A4 , такие как кетоконазол , и сильные ингибиторы CYP2C9 , такие как флуконазол . [3]
Эффективность может снижаться при применении рамелтеона в сочетании с мощными индукторами фермента CYP , такими как рифампицин , поскольку может снижаться концентрация рамелтеона. [ нужна медицинская ссылка ]
Рамелтеон является агонистом рецептора мелатонина , обладающим как высоким сродством к рецепторам мелатонина МТ 1 и МТ 2 , так и селективностью по отношению к нечеловеческому рецептору МТ 3 . Рамелтеон демонстрирует полную агонистическую активность in vitro в клетках, экспрессирующих человеческие рецепторы МТ 1 или МТ 2 , а также высокую селективность в отношении человеческих рецепторов МТ 1 и МТ 2 по сравнению с нечеловеческими рецепторами МТ 3 . [22] Сродство рамелтеона к рецепторам МТ 1 и МТ 2 в 3–16 раз выше, чем у мелатонина . [8] Рамелтеон имеет в 8 раз более высокое сродство к рецептору МТ 1 по сравнению с рецептором МТ 2 . [8] Профиль связывания рамелтеона отличает его от мелатонина , тазимелтеона и агомелатина . [8] [23] Ремелтеон обладает клинически незначимым сродством к рецептору серотонина 5-HT 1A (Ki = 5,6 мкМ). [24]
Основной метаболит рамелтеона, M-II, активен и имеет примерно одну десятую и одну пятую аффинности связывания исходной молекулы с рецепторами МТ 1 и МТ 2 человека соответственно и в 17-25 раз меньше более эффективен, чем рамелтеон, в функциональных анализах in vitro . Хотя эффективность M-II в отношении рецепторов MT 1 и MT 2 ниже, чем у исходного препарата, M-II циркулирует в более высоких концентрациях, чем исходный препарат, вызывая в 20–100 раз большее среднее системное воздействие по сравнению с рамелтеоном. M-II имеет слабое сродство к рецептору серотонина 5-HT 2B , но не имеет заметного сродства к другим рецепторам или ферментам. Подобно рамелтеону, М-II не влияет на активность ряда эндогенных ферментов. [ нужна медицинская ссылка ]
Рамелтеон не имеет заметного сродства к рецепторам ГАМК или к рецепторам, которые связывают нейропептиды , цитокины , серотонин , дофамин , норадреналин , ацетилхолин и опиоиды . Рамелтеон также не влияет на активность ряда выбранных ферментов стандартной панели. [ нужна медицинская ссылка ]
Считается, что активность рамелтеона в отношении рецепторов МТ 1 и МТ 2 в супрахиазматическом ядре гипоталамуса способствует его свойствам способствовать сну, поскольку считается, что эти рецепторы, на которые действует эндогенный мелатонин, участвуют в поддержании сна. циркадный ритм, лежащий в основе нормального цикла сна-бодрствования .
Общая абсорбция рамелтеона составляет 84%, а его биодоступность при пероральном приеме — 1,8%. [3] Низкая биодоступность рамелтеона обусловлена обширным метаболизмом первого прохождения . [3] Рамелтеон обладает более высокой липофильностью, чем мелатонин, и поэтому легче проникает в ткани. [24] Рамелтеон всасывается быстро, пиковые уровни достигаются примерно через 0,75 часа (диапазон 0,5–1,5 часа). [3] Еда увеличивает пиковые концентрации рамелтеона на 22% и общее воздействие на 31% и задерживает время достижения пиковых уровней примерно на 0,75 часа. [3] Фармакокинетика рамелтеона линейна в диапазоне доз от 4 до 64 мг. [3] Существует значительная межиндивидуальная вариабельность пиковых концентраций и уровней площади под кривой рамелтеона, что соответствует высокому метаболизму первого прохождения. [3]
Объем распределения рамелтеона составляет 73,6 л, что свидетельствует о его значительном распределении в тканях . [3] Связывание рамелтеона с белками плазмы составляет 82% независимо от концентрации. [3] Рамелтеон в основном связывается с альбумином (70%). [3] Лекарство не распределяется избирательно в эритроцитах . [3]
Рамелтеон метаболизируется в печени преимущественно путем окисления посредством гидроксилирования и карбонилирования . [3] Он также вторично метаболизируется с образованием конъюгатов глюкуронида . [3] Рамелтеон метаболизируется в основном с помощью CYP1A2 , тогда как ферменты CYP2C и CYP3A4 участвуют в незначительной степени. [3] Метаболиты рамелтеона включают MI, M-II, M-III и M-IV . [3] Воздействие M-II примерно в 20–100 раз выше, чем воздействие рамелтеона. [3]
Рамелтеон выводится 84% с мочой и 4% с калом . [3] Менее 0,1% препарата выводится в виде неизмененного рамелтеона. [3] Выведение рамелтеона практически завершается через 96 часов после однократного приема. [3]
Период полувыведения рамелтеона составляет от 1 до 2,6 часов, тогда как период полувыведения M-II, основного активного метаболита рамелтеона, составляет от 2 до 5 часов. [3] [7] Период полураспада рамелтеона и M-II существенно больше, чем у мелатонина , период полураспада которого составляет от 20 до 45 минут. [7] Уровни рамелтеона и его метаболитов на уровне или ниже предела обнаружения в течение 24 часов после приема дозы. [3]
Пиковые уровни рамелтеона и общее воздействие у пожилых людей примерно на 86% и 97% выше, соответственно, по сравнению с более молодыми людьми. [3] И наоборот, пиковые уровни M-II составляют 13%, а общее воздействие на 30% выше у пожилых людей, чем у молодых людей. [3] Период полувыведения рамелтеона у пожилых людей составляет 2,6 часа. [3]
Рамелтеон был впервые описан в медицинской литературе в 2002 году. [9] Он был одобрен для использования в США в июле 2005 года. [10]
Рамелтеон не вызывает злоупотребления или наркотической зависимости и не является контролируемым веществом . [25]
Рамелтеон, наряду с другими агонистами рецепторов мелатонина, такими как мелатонин , был повторно использован в клинических испытаниях в качестве дополнительного лечения острых маниакальных эпизодов у пациентов с биполярным расстройством . [19] Тем не менее, метааналитические данные основаны на очень небольшом количестве исследований и не позволяют поддержать использование агонистов рецепторов мелатонина в качестве дополнительных вариантов лечения мании в клинической практике, хотя небольшой размер выборки не позволяет исключить их положительный эффект. [19]