stringtranslate.com

SMARCA4

Активатор транскрипции BRG1, также известный как АТФ-зависимый ремодератор хроматина SMARCA4, представляет собой белок , который у человека кодируется геном SMARCA4 . [5]

Функция

Белок, кодируемый этим геном, является членом семейства белков SWI/SNF и подобен белку брахмы дрозофилы. Члены этого семейства обладают геликазной и АТФазной активностью и, как полагают, регулируют транскрипцию определенных генов, изменяя структуру хроматина вокруг этих генов. Кодируемый белок является частью большого АТФ-зависимого комплекса ремоделирования хроматина SWI/SNF, который необходим для активации транскрипции генов, обычно репрессируемых хроматином. Кроме того, этот белок может связывать BRCA1 , а также регулировать экспрессию онкогенного белка CD44 . [6]

BRG1 активирует или подавляет транскрипцию. Наличие функционального BRG1 важно для развития после предимплантационной стадии. Без функционального BRG1, выявленного в ходе нокаутного исследования, эмбрион не вылупится из зоны пеллюцида , что будет препятствовать имплантации в эндометрий (стенку матки). BRG1 также имеет решающее значение для развития сперматозоидов. На первых стадиях мейоза в сперматогенезе наблюдаются высокие уровни BRG1. Когда BRG1 генетически поврежден, мейоз останавливается в профазе 1, что препятствует развитию сперматозоидов и может привести к бесплодию. Дополнительные исследования показали, что BRG1 способствует развитию гладких мышц. При нокауте BRG1 гладкие мышцы желудочно-кишечного тракта теряют сократимость, а в некоторых случаях кишечник оказывается неполным. Еще одним дефектом, возникающим при нокауте BRG1 в развитии гладких мышц, являются сердечные осложнения, такие как открытый артериальный проток после рождения. [7] [8]

Клиническое значение

BRG1 (или SMARCA4) является наиболее часто мутирующей АТФазой, ремоделирующей хроматин при раке. [9] Мутации в этом гене были впервые обнаружены в линиях раковых клеток человека, полученных из надпочечников [10] и легких. [11] Позже было признано, что мутации существуют в значительной частоте медуллобластомы и рака поджелудочной железы, а также во многих других подтипах опухолей. [12] [13] [14]

При раке мутации в BRG1 демонстрируют необычно высокое предпочтение миссенс-мутациям, которые часто являются гетерозиготными и нацелены на домен АТФазы. [15] [9] Мутации обогащаются высококонсервативными последовательностями АТФазы, [16] которые лежат на важных функциональных поверхностях, таких как АТФ-карман или поверхность связывания ДНК. [15] Эти мутации действуют генетически доминантным образом, изменяя регуляторную функцию хроматина на энхансерах [15] и промоторах. [16]

Мутации BRG1 связаны с контекстно-зависимыми изменениями экспрессии генов MYC, что указывает на то, что белки BRG1 и MYC функционально связаны. [15] [11] [17] Другое исследование продемонстрировало причинную роль BRG1 в контроле ретиноевой кислоты и индуцированной глюкокортикоидами дифференцировки клеток при раке легких и других типах опухолей. Это позволяет раковой клетке поддерживать недифференцированные программы экспрессии генов, которые влияют на контроль ключевых клеточных процессов. Кроме того, это объясняет, почему рак легких и другие солидные опухоли полностью невосприимчивы к лечению на основе этих соединений, которые являются эффективными методами лечения некоторых типов лейкемии. [18]

Роль BRG1 в чувствительности или устойчивости к противораковым препаратам недавно была подчеркнута выяснением механизмов действия даринапарсина, противоракового препарата на основе мышьяка. Было показано, что даринапарсин индуцирует фосфорилирование BRG1, что приводит к его исключению из хроматина. Будучи исключенным из хроматина, BRG1 больше не может действовать как корегулятор транскрипции. Это приводит к неспособности клеток экспрессировать HO-1 , цитопротекторный фермент. [19]

Взаимодействия

Было показано, что SMARCA4 взаимодействует с:

Рекомендации

  1. ^ abc GRCh38: выпуск Ensembl 89: ENSG00000127616 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000032187 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Чиба Х, Мурамацу М, Номото А, Като Х (май 1994 г.). «Два человеческих гомолога Saccharomyces cerevisiae SWI2/SNF2 и Drosophila brahma являются коактиваторами транскрипции, взаимодействующими с рецептором эстрогена и рецептором ретиноевой кислоты». Исследования нуклеиновых кислот . 22 (10): 1815–20. дои : 10.1093/нар/22.10.1815. ПМК 308079 . ПМИД  8208605. 
  6. ^ «Ген Entrez: связанный с SMARCA4 SWI/SNF, связанный с матрицей, актин-зависимый регулятор хроматина, подсемейство a, член 4» .
  7. ^ Ким Ю, Федорив А.М., Магнусон Т. (март 2012 г.). «Важная роль комплекса ремоделирования хроматина SWI/SNF млекопитающих во время мужского мейоза». Разработка . 139 (6): 1133–40. дои : 10.1242/dev.073478. ПМЦ 3283123 . ПМИД  22318225. 
  8. ^ Чжан М., Чен М., Ким-младший, Чжоу Дж., Джонс Р.Э., Тьюн Дж.Д., Кассаб Г.С., Мецгер Д., Альфельд С., Конвей С.Дж., Херринг Б.П. (июль 2011 г.). «Комплексы SWI/SNF, содержащие Брахму или родственный Брахме ген 1, играют различную роль в развитии гладких мышц». Молекулярная и клеточная биология . 31 (13): 2618–31. дои : 10.1128/MCB.01338-10. ПМЦ 3133369 . ПМИД  21518954. 
  9. ^ аб Ходжес С., Киркланд Дж. Г., Крэбтри Г. Р. (август 2016 г.). «Множество ролей комплексов BAF (mSWI/SNF) и PBAF при раке». Перспективы Колд-Спринг-Харбора в медицине . 6 (8): а026930. doi : 10.1101/cshperspect.a026930. ПМЦ 4968166 . ПМИД  27413115. 
  10. ^ Дунаиф Дж.Л., Стробер Б.Е., Гуха С., Хавари П.А., Алин К., Любан Дж., Бегеманн М., Крэбтри Г.Р., Гофф С.П. (октябрь 1994 г.). «Белок ретинобластомы и BRG1 образуют комплекс и взаимодействуют, вызывая остановку клеточного цикла». Клетка . 79 (1): 119–30. дои : 10.1016/0092-8674(94)90405-7. PMID  7923370. S2CID  7058539.
  11. ^ ab Медина П.П., Ромеро О.А., Коно Т., Монтуэнга Л.М., Пио Р., Йокота Дж., Санчес-Сеспедес М. (май 2008 г.). «Частые мутации, инактивирующие BRG1/SMARCA4, в клеточных линиях рака легких человека». Человеческая мутация . 29 (5): 617–22. дои : 10.1002/humu.20730 . PMID  18386774. S2CID  8596785.
  12. ^ Джонс Д.Т., Ягер Н., Кул М., Зихнер Т., Хаттер Б., Султан М. и др. (август 2012 г.). «Анализ геномной сложности, лежащей в основе медуллобластомы». Природа . 488 (7409): 100–5. Бибкод : 2012Natur.488..100J. дои : 10.1038/nature11284. ПМК 3662966 . ПМИД  22832583. 
  13. ^ Шейн А.Х., Джакомини CP, Мацукума К., Карикари CA, Башьям MD, Идальго М., Майтра А., Поллак JR (январь 2012 г.). «Конвергентные структурные изменения определяют ремоделер хроматина SWItch/Sucrose NonFermentable (SWI/SNF) как центральный комплекс, подавляющий опухоль при раке поджелудочной железы». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 109 (5): E252–9. дои : 10.1073/pnas.1114817109 . ПМК 3277150 . ПМИД  22233809. 
  14. ^ Шейн А.Х., Поллак-младший (2013). «Спектр мутаций SWI/SNF, повсеместно встречающихся при раке человека». ПЛОС ОДИН . 8 (1): e55119. Бибкод : 2013PLoSO...855119S. дои : 10.1371/journal.pone.0055119 . ПМЦ 3552954 . ПМИД  23355908. 
  15. ^ abcd Ходжес ХК, Стэнтон Б.З., Чермакова К., Чанг С.И., Миллер Э.Л., Киркланд Дж.Г., Ку В.Л., Веверка В., Чжао К., Крэбтри GR (январь 2018 г.). «Доминантно-негативные мутанты SMARCA4 изменяют картину доступности тканенеограниченных энхансеров». Структурная и молекулярная биология природы . 25 (1): 61–72. дои : 10.1038/s41594-017-0007-3. ПМК 5909405 . ПМИД  29323272. 
  16. ^ аб Стэнтон Б.З., Ходжес С., Каларко Дж.П., Браун С.М., Ку В.Л., Кадоч С., Чжао К., Крэбтри GR (февраль 2017 г.). «Мутации АТФазы Smarca4 нарушают прямое вытеснение PRC1 из хроматина». Природная генетика . 49 (2): 282–288. дои : 10.1038/ng.3735. ПМК 5373480 . ПМИД  27941795. 
  17. ^ Ромеро О.А., Санчес-Сеспедес М. (май 2014 г.). «Генетическая блокада SWI/SNF: влияние на дифференцировку клеток, рак и заболевания развития». Онкоген . 33 (21): 2681–9. дои : 10.1038/onc.2013.227 . ПМИД  23752187.
  18. ^ Ромеро О.А., Сетьен Ф., Джон С., Хименес-Ксавьер П., Гомес-Лопес Г., Пизано Д., Презерватив Е., Вильянуэва А., Хагер Г.Л., Санчес-Сеспедес М. (июль 2012 г.). «Супрессор опухоли и фактор ремоделирования хроматина BRG1 противодействуют активности Myc и способствуют дифференцировке клеток при раке человека». ЭМБО Молекулярная медицина . 4 (7): 603–16. дои : 10.1002/emmm.201200236. ПМК 3407948 . ПМИД  22407764. 
  19. ^ Гарнье Н., Петруччелли Л.А., Молина М.Ф., Курелис М., Кван С., Диас З., Шиппер Х.М., Гупта А., дель Ринкон С.В., Манн К.К., Миллер WH (ноябрь 2013 г.). «Новый мышьяк даринапарсин обходит BRG1-зависимую, HO-1-опосредованную цитозащиту в лейкозных клетках». Лейкемия . 27 (11): 2220–8. дои :10.1038/leu.2013.54. PMID  23426167. S2CID  40268254.
  20. ^ abcdefg Ван В., Коте Дж., Сюэ Ю., Чжоу С., Хавари П.А., Биггар С.Р., Мухардт С., Калпана Г.В., Гофф С.П., Янив М., Уоркман Дж.Л., Крэбтри Г.Р. (октябрь 1996 г.). «Очистка и биохимическая гетерогенность комплекса SWI-SNF млекопитающих». Журнал ЭМБО . 15 (19): 5370–82. doi :10.1002/j.1460-2075.1996.tb00921.x. ПМК 452280 . ПМИД  8895581. 
  21. ^ abcdefg Чжао К., Ван В., Рандо О.Дж., Сюэ Ю, Свидерек К., Куо А., Крэбтри Г.Р. (ноябрь 1998 г.). «Быстрое и фосфоинозитол-зависимое связывание SWI/SNF-подобного комплекса BAF с хроматином после передачи сигнала рецептору Т-лимфоцитов». Клетка . 95 (5): 625–36. дои : 10.1016/S0092-8674(00)81633-5 . PMID  9845365. S2CID  3184211.
  22. ^ Херлстоун А.Ф., Олав И.А., Баркер Н., ван Ноорт М., Клеверс Х. (май 2002 г.). «Клонирование и характеристика hELD/OSA1, нового белка, взаимодействующего с BRG1». Биохимический журнал . 364 (Часть 1): 255–64. дои : 10.1042/bj3640255. ПМЦ 1222568 . ПМИД  11988099. 
  23. ^ Иноуэ Х., Фурукава Т., Яннакопулос С., Чжоу С., Кинг Д.С., Танезе Н. (ноябрь 2002 г.). «Крупнейшие субъединицы комплекса ремоделирования хроматина SWI/SNF человека способствуют активации транскрипции рецепторами стероидных гормонов». Журнал биологической химии . 277 (44): 41674–85. дои : 10.1074/jbc.M205961200 . ПМИД  12200431.
  24. ^ Хилл Д.А., де ла Серна, Иллинойс, Телятина ТМ, Имбальцано А.Н. (апрель 2004 г.). «BRCA1 взаимодействует с доминантно-негативными ферментами SWI/SNF, не влияя на гомологичную рекомбинацию или радиационно-индуцированную активацию гена p21 или Mdm2». Журнал клеточной биохимии . 91 (5): 987–98. дои : 10.1002/jcb.20003 . PMID  15034933. S2CID  40668596.
  25. ^ Бочар Д.А., Ван Л., Бения Х., Кинев А., Сюэ Ю, Лейн В.С., Ван В., Кашанчи Ф., Шихаттар Р. (июль 2000 г.). «BRCA1 связан с комплексом, связанным с SWI/SNF человека: связывающим ремоделирование хроматина с раком молочной железы». Клетка . 102 (2): 257–65. дои : 10.1016/S0092-8674(00)00030-1 . PMID  10943845. S2CID  6500100.
  26. ^ Баркер Н., Херлстоун А., Мусиси Х., Майлз А., Биенц М., Клеверс Х. (сентябрь 2001 г.). «Фактор ремоделирования хроматина Brg-1 взаимодействует с бета-катенином, способствуя активации целевого гена». Журнал ЭМБО . 20 (17): 4935–43. дои : 10.1093/emboj/20.17.4935. ПМК 125268 . ПМИД  11532957. 
  27. ^ Нильсен А.Л., Санчес С., Ичиносе Х., Сервиньо М., Леруж Т., Шамбон П., Лоссон Р. (ноябрь 2002 г.). «Селективное взаимодействие между фактором ремоделирования хроматина BRG1 и ассоциированным с гетерохроматином белком HP1альфа». Журнал ЭМБО . 21 (21): 5797–806. doi : 10.1093/emboj/cdf560. ПМК 131057 . ПМИД  12411497. 
  28. ^ ab ДиРензо Дж., Шан Ю., Фелан М., Сиф С., Майерс М., Кингстон Р., Браун М. (октябрь 2000 г.). «BRG-1 рекрутируется на эстроген-чувствительные промоторы и взаимодействует с факторами, участвующими в ацетилировании гистонов». Молекулярная и клеточная биология . 20 (20): 7541–9. дои : 10.1128/MCB.20.20.7541-7549.2000. ПМК 86306 . ПМИД  11003650. 
  29. ^ Нейш А.С., Андерсон С.Ф., Шлегель Б.П., Вэй В., Парвин Дж.Д. (февраль 1998 г.). «Факторы, связанные с голоферментом РНК-полимеразы II млекопитающих». Исследования нуклеиновых кислот . 26 (3): 847–53. дои : 10.1093/нар/26.3.847. ПМК 147327 . ПМИД  9443979. 
  30. ^ Вонг АК, Шанахан Ф, Чен Ю, Лиан Л, Ха П, Хендрикс К, Гаффари С, Илиев Д, Пенн Б, Вудленд AM, Смит Р, Салада Г, Карилло А, Лейти К, Гупте Дж, Сведлунд Б, Тавтигян С.В., Тенг Д.Х., Лиз Э. (ноябрь 2000 г.). «BRG1, компонент комплекса SWI-SNF, мутирован во многих линиях опухолевых клеток человека». Исследования рака . 60 (21): 6171–7. ПМИД  11085541.
  31. ^ Шанахан Ф, Сегецци В, Парри Д, Махони Д, Лиз Э (февраль 1999 г.). «Циклин E связывается с BAF155 и BRG1, компонентами комплекса SWI-SNF млекопитающих, и изменяет способность BRG1 вызывать остановку роста». Молекулярная и клеточная биология . 19 (2): 1460–9. дои : 10.1128/mcb.19.2.1460. ПМК 116074 . ПМИД  9891079. 
  32. ^ Ичиносе Х., Гарнье Дж. М., Шамбон П., Лоссон Р. (март 1997 г.). «Лиганд-зависимое взаимодействие между рецептором эстрогена и человеческими гомологами SWI2/SNF2». Джин . 188 (1): 95–100. дои : 10.1016/S0378-1119(96)00785-8. ПМИД  9099865.
  33. ^ abcde Оцуки Т., Фурукава Ю., Икеда К., Эндо Х., Ямашита Т., Шинохара А., Ивамацу А., Одзава К., Лю Дж.М. (ноябрь 2001 г.). «Белок анемии Фанкони, FANCA, связывается с BRG1, компонентом комплекса SWI/SNF человека». Молекулярная генетика человека . 10 (23): 2651–60. дои : 10.1093/hmg/10.23.2651 . ПМИД  11726552.
  34. ^ Reuter TY, Медхерст А.Л., Вайсфис К., Чжи Й., Хертерих С., Хен Х., Гросс Х.Дж., Йоендже Х., Хоатлин М.Э., Мэтью К.Г., Хубер П.А. (октябрь 2003 г.). «Двугибридные дрожжевые скрининги подразумевают участие белков анемии Фанкони в регуляции транскрипции, передаче сигналов в клетках, окислительном метаболизме и клеточном транспорте». Экспериментальные исследования клеток . 289 (2): 211–21. дои : 10.1016/S0014-4827(03)00261-1. ПМИД  14499622.
  35. ^ аб Кузьмичев А, Чжан Ю, Эрджюмент-Бромаж Х, Темпст П, Рейнберг Д (февраль 2002 г.). «Роль комплекса Sin3-гистон деацетилазы в регуляции роста с помощью кандидата-супрессора опухоли p33 (ING1)». Молекулярная и клеточная биология . 22 (3): 835–48. дои : 10.1128/MCB.22.3.835-848.2002. ПМЦ 133546 . ПМИД  11784859. 
  36. ^ Юинг Р.М., Чу П., Элизма Ф, Ли Х, Тейлор П., Клими С., МакБрум-Сераевски Л., Робинсон М.Д., О'Коннор Л., Ли М., Тейлор Р., Дарси М., Хо Ю, Хейлбат А., Мур Л., Чжан С., Орнацкий О, Бухман Ю.В., Этьер М., Шэн Ю., Василеску Дж., Абу-Фарха М., Ламберт Дж.П., Дьюэл Х.С., Стюарт II, Кюль Б. Хог К., Колвилл К., Гладвиш К., Маскат Б., Кинач Р., Адамс С.Л., Моран М.Ф., Морин ГБ, Топалоглу Т., Фигейс Д. (2007). «Крупномасштабное картирование белок-белковых взаимодействий человека методом масс-спектрометрии». Молекулярная системная биология . 3 (1): 89. дои : 10.1038/msb4100134. ПМЦ 1847948 . ПМИД  17353931. 
  37. ^ Парк Дж., Вуд, Массачусетс, Коул, доктор медицинских наук (март 2002 г.). «BAF53 образует отдельные ядерные комплексы и действует как критический ядерный кофактор, взаимодействующий с c-Myc, для онкогенной трансформации». Молекулярная и клеточная биология . 22 (5): 1307–16. дои : 10.1128/MCB.22.5.1307-1316.2002. ПМЦ 134713 . ПМИД  11839798. 
  38. ^ Сяо П.В., Фрайер С.Дж., Троттер К.В., Ван В., Арчер Т.К. (сентябрь 2003 г.). «BAF60a опосредует критические взаимодействия между ядерными рецепторами и комплексом ремоделирования хроматина BRG1 для трансактивации». Молекулярная и клеточная биология . 23 (17): 6210–20. дои : 10.1128/MCB.23.17.6210-6220.2003. ПМК 180928 . ПМИД  12917342. 
  39. ^ Уоллберг А.Э., Нили К.Э., Хасан А.Х., Густафссон Дж.А., Уоркман Дж.Л., Райт А.П. (март 2000 г.). «Привлечение комплекса ремоделирования хроматина SWI-SNF как механизм активации гена доменом активации тау1 глюкокортикоидного рецептора». Молекулярная и клеточная биология . 20 (6): 2004–13. дои :10.1128/MCB.20.6.2004-2013.2000. ПМК 110817 . ПМИД  10688647. 
  40. ^ Ли Д., Ким Дж.В., Со Т., Хван С.Г., Чхве Э.Дж., Чхве Дж. (июнь 2002 г.). «Комплекс SWI/SNF взаимодействует с опухолевым супрессором p53 и необходим для активации p53-опосредованной транскрипции». Журнал биологической химии . 277 (25): 22330–7. дои : 10.1074/jbc.M111987200 . ПМИД  11950834.
  41. ^ abcd Сиф С, Саурин А.Дж., Имбальцано А.Н., Кингстон Р.Э. (март 2001 г.). «Очистка и характеристика mSin3A-содержащих комплексов ремоделирования хроматина Brg1 и hBrm». Гены и развитие . 15 (5): 603–18. дои : 10.1101/gad.872801. ПМК 312641 . ПМИД  11238380. 
  42. ^ Ван С., Чжан Б., Фаллер Д.В. (июнь 2002 г.). «Прогибину необходимы Brg-1 и Brm для подавления E2F и роста клеток». Журнал ЭМБО . 21 (12): 3019–28. doi : 10.1093/emboj/cdf302. ПМК 126057 . ПМИД  12065415. 
  43. ^ Салливан EK, Weirich CS, Guyon JR, Sif S, Kingston RE (сентябрь 2001 г.). «Домены активации транскрипции человеческого фактора теплового шока 1 рекрутируют SWI/SNF человека». Молекулярная и клеточная биология . 21 (17): 5826–37. дои : 10.1128/MCB.21.17.5826-5837.2001. ПМЦ 87302 . ПМИД  11486022. 
  44. ^ Хуан М, Цянь Ф, Ху Ю, Анг С, Ли З, Вэнь З (октябрь 2002 г.). «Фактор ремоделирования хроматина BRG1 избирательно активирует подмножество генов, индуцируемых интерфероном-альфа». Природная клеточная биология . 4 (10): 774–81. дои : 10.1038/ncb855. PMID  12244326. S2CID  251794.
  45. ^ Мариньяни П.А., Канаи Ф., Карпентер К.Л. (август 2001 г.). «LKB1 связывается с Brg1 и необходим для остановки роста, вызванной Brg1». Журнал биологической химии . 276 (35): 32415–8. дои : 10.1074/jbc.C100207200 . ПМИД  11445556.

дальнейшее чтение

Внешние ссылки