stringtranslate.com

Регуляторные Т-клетки

Регуляторные Т -клетки ( Treg / ˈt iːrɛɡ / или T reg- клетки ), ранее известные как супрессорные Т-клетки , представляют собой субпопуляцию Т-клеток , которые модулируют иммунную систему , поддерживают толерантность к собственным антигенам и предотвращают аутоиммунные заболевания . T reg-  клетки являются иммунодепрессантами и, как правило, подавляют или подавляют индукцию и пролиферацию эффекторных Т-клеток . [1] T reg  -клетки экспрессируют биомаркеры CD4 , FOXP3 и CD25 и, как полагают, происходят от той же линии, что и наивные CD4 + клетки . [2] Поскольку эффекторные Т-клетки также экспрессируют CD4 и CD25, T reg-  клетки очень трудно эффективно отличить от эффекторных CD4 + , что затрудняет их изучение. Исследования показали, что цитокин- трансформирующий фактор роста бета  (TGF-β) необходим для  дифференциации T- регуляторных клеток от наивных клеток CD4 +  и важен для поддержания гомеостаза T- регуляторных  клеток . [3]

Мышиные модели предположили, что модуляция T reg  -клеток может лечить аутоиммунные заболевания и рак, а также может способствовать трансплантации органов [4] и заживлению ран . [5] Их значение для рака сложное. T reg  -клетки, как правило, активируются у людей с раком, и они, по-видимому, привлекаются к месту расположения многих опухолей . Исследования как на людях, так и на животных моделях подразумевают, что большое количество T reg  -клеток в микросреде опухоли является показателем плохого прогноза , и T reg  -клетки, как полагают, подавляют иммунитет опухоли, тем самым препятствуя врожденной способности организма контролировать рост раковых клеток. [6] Исследования в области иммунотерапии изучают, как регуляция T-клеток может быть потенциально использована при лечении рака. [7]

Популяции

Регуляторные Т-клетки являются компонентом иммунной системы, который подавляет иммунные реакции других клеток. Это важная «самопроверка», встроенная в иммунную систему для предотвращения чрезмерных реакций. Регуляторные Т-клетки бывают разных форм, наиболее изученными из которых являются те, которые экспрессируют CD4, CD25 и FOXP3 (CD4 + CD25 + регуляторные Т-клетки). Эти регуляторные Т -  клетки отличаются от вспомогательных Т-клеток . [8] Другим подвидом регуляторных Т-клеток являются клетки T reg 17. [9] Регуляторные Т-клетки участвуют в отключении иммунных реакций после того, как они успешно устранили вторгшиеся организмы, а также в предотвращении аутоиммунитета. [10]

Регуляторные Т-клетки CD4 + FOXP3 + CD25(high) были названы «естественно встречающимися» регуляторными Т-клетками [11], чтобы отличить их от популяций Т-клеток «супрессоров», которые генерируются in vitro . Дополнительные регуляторные Т-клеточные популяции включают Tr1 , T h 3, CD8 + CD28 − и Qa-1 ограниченные Т-клетки. Вклад этих популяций в аутотолерантность и иммунный гомеостаз определен меньше. FOXP3 можно использовать в качестве хорошего маркера для мышиных CD4 + CD25 + Т-клеток, хотя недавние исследования также показали доказательства экспрессии FOXP3 в CD4 + CD25 − Т-клетках. У людей FOXP3 также экспрессируется недавно активированными обычными Т-клетками и, таким образом, не идентифицирует специфически человеческие Т- регуляторы . [12]

Разработка

Все Т-клетки происходят из клеток-предшественников в костном мозге , которые становятся приверженными своей линии в тимусе . Все Т-клетки начинаются как клетки CD4 - CD8 - TCR - на стадии DN (двойной негатив), где отдельная клетка перестраивает свои гены рецепторов Т-клеток, чтобы сформировать уникальную функциональную молекулу, которую они, в свою очередь, тестируют против клеток в корковом веществе тимуса на минимальный уровень взаимодействия с собственным MHC . Если они получают эти сигналы, они пролиферируют и экспрессируют как CD4, так и CD8, становясь двойными положительными клетками. Отбор T- регуляторов происходит на радиорезистентных гемопоэтически полученных клетках, экспрессирующих MHC класса II, в мозговом веществе или тельцах Гассаля в тимусе. На стадии DP (двойной позитив) они отбираются по их взаимодействию с клетками в тимусе, начинают транскрипцию Foxp3 и становятся T- регуляторными клетками, хотя они могут не начать экспрессировать Foxp3 до стадии одиночного позитива, на которой они становятся функциональными T- регуляторами . T -регуляторы не имеют ограниченной экспрессии TCR NKT или γδ T-клеток; T- регуляторы имеют большее разнообразие TCR, чем эффекторные T-клетки, смещенные в сторону собственных пептидов.

Процесс отбора T reg определяется сродством взаимодействия с комплексом собственного пептида MHC. Отбор для превращения в T reg — это процесс « Златовласки » — то есть не слишком высокий, не слишком низкий, а именно правильный; [13] T-клетка, которая получает очень сильные сигналы, подвергнется апоптотической смерти; клетка, которая получает слабый сигнал, выживет и будет отобрана, чтобы стать эффекторной клеткой. Если T-клетка получает промежуточный сигнал, то она станет регуляторной клеткой. Из-за стохастической природы процесса активации T-клеток все популяции T-клеток с данным TCR в конечном итоге получат смесь T eff и T reg — относительные пропорции, определяемые сродством T-клетки к собственному пептиду-MHC. Даже в мышиных моделях с TCR-трансгенными клетками, отобранными на строме, секретирующей специфический антиген, делеция или конверсия не являются полными.

После взаимодействия с комплексом аутопептидного MHC Т-клетка должна активировать IL-2R , CD25 и членов суперсемейства TNFR GITR , OX40 и TNFR2 , чтобы стать CD25 + FOXP3 - предшественником T -reg -клеток. Чтобы стать зрелым T- reg , фактор транскрипции FOXP3 должен быть активизирован, что управляется цитокинами, зависимыми от γ-цепи (CD132), в частности IL-2 и/или IL-15. [14] [15] Только одного IL-2 недостаточно для стимуляции экспрессии Foxp3, необходимы другие цитокины. В то время как IL-2 вырабатывается аутореактивными тимоцитами, IL-15 вырабатывается стромальными клетками тимуса, в основном mTEC и cTEC . [14]

Недавно была идентифицирована другая подгруппа предшественников T reg . Эта подгруппа лишена CD25 и имеет низкую экспрессию Foxp3. Ее развитие в основном зависит от IL-15. Эта подгруппа имеет более низкое сродство к собственным антигенам, чем подгруппа CD25 + Foxp3 high . Обе подгруппы генерируют зрелые клетки T reg после стимуляции IL-2 с сопоставимой эффективностью как in vitro , так и in vivo . Предшественники CD25 + Foxp3 high демонстрируют повышенный апоптоз и развиваются в зрелые клетки T reg с более быстрой кинетикой, чем предшественники Foxp3 low . [16] T reg , полученные из предшественников CD25 + Foxp3 high , защищают от экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита, тогда как те, которые получены из предшественников CD25 + Foxp3 low, защищают от колита, вызванного Т-клетками . [14]

Зрелые CD25+Foxp3+ Tregs также можно разделить на два различных подтипа на основе уровня экспрессии CD25, GITR и PD-1 . Tregs, экспрессирующие низкие количества CD25, GITR и PD-1, ограничивают развитие колита, способствуя превращению обычных CD4 + T-клеток в pTreg. Tregs, экспрессирующие высокие уровни CD25, GITR и PD-1, более самореактивны и контролируют лимфопролиферацию в периферических лимфатических узлах — они могут обладать способностью защищать от аутоиммунных расстройств. [14]

Генерация Foxp3 + T reg в тимусе задерживается на несколько дней по сравнению с клетками T eff и не достигает взрослого уровня ни в тимусе, ни на периферии примерно до трех недель после родов. Клетки T reg требуют костимуляции CD28 , а экспрессия B7.2 в значительной степени ограничена мозговым веществом, развитие которого, по-видимому, идет параллельно развитию клеток Foxp3 + . Было высказано предположение, что эти два процесса связаны, но окончательной связи между ними пока не показано. TGF-β не требуется для функциональности T reg в тимусе, поскольку тимические T reg от нечувствительных к TGF-β мышей TGFβRII-DN функциональны.

Рециркуляция тимуса

Было отмечено, что некоторые клетки FOXP3 + T reg  возвращаются обратно в тимус, где они развились. Эти T reg в основном присутствовали в мозговом веществе тимуса, которое является основным местом дифференцировки клеток T reg  . [17] Присутствие этих клеток в тимусе или добавление в культуру ткани фетального тимуса подавляет развитие новых клеток T reg  на 34–60%, [17], но клетки Tconv не затрагиваются. Это означает, что рециркуляция T reg в тимус ингибирует только развитие клеток T reg de novo  . Молекулярный механизм этого процесса работает благодаря способности T reg адсорбировать IL-2 из микроокружения, таким образом, индуцируя апоптоз других T-клеток, которым необходим IL-2 в качестве основного фактора роста. [18] Рециркулирующие T reg клетки в тимусе экспрессируют большое количество высокоаффинной цепи α рецептора IL-2 ( CD25 ), кодируемой геном Il2ra , который собирает IL-2 из мозгового вещества тимуса и снижает его концентрацию. Вновь образованные FOXP3 + T reg  клетки в тимусе имеют не столь высокое количество экспрессии Il2ra . [17] IL-2 является цитокином, необходимым для развития T reg  клеток в тимусе. Он важен для пролиферации и выживания T клеток, но в случае его дефицита может быть заменен IL-15. Однако развитие T reg  клеток зависит от IL-2. [19] У людей была обнаружена популяция CD31- негативных T reg  клеток в тимусе. [17] CD31 может быть использован в качестве маркера вновь образованных T reg  клеток, как и других T лимфоцитов. Зрелые и периферические T reg  клетки снизили его экспрессию. [20] Поэтому вполне возможно, что этот регуляторный механизм развития тимических Т- регуляторных  клеток также функционирует у людей.

Вероятно, также существует положительная регуляция развития тимических T reg  -клеток, вызванная рециркуляцией T reg-  клеток в тимус. Была обнаружена популяция CD24 low FOXP3 + в тимусе с повышенной экспрессией IL-1R2 ( Il1r2 ) по сравнению с периферическими T reg-  клетками. [21] [22] Высокая концентрация IL-1β , вызванная воспалением, снижает развитие de novo T reg-  клеток в тимусе. [22] Наличие рециркулирующих T reg-  клеток в тимусе с высокой экспрессией IL1R2 во время воспалительных состояний помогает поглощать IL-1β и снижать его концентрацию в микросреде мозгового вещества, таким образом, они способствуют развитию de novo T reg-  клеток. [22] Высокая концентрация IL-1β, вызванная воспалением, снижает развитие de novo T reg-  клеток в тимусе. [22] Связывание IL-1β с IL1R2 на поверхности T- регуляторных  клеток не вызывает никакой передачи сигнала, поскольку отсутствует внутриклеточный ( TIR ) ​​домен рецептора Toll интерлейкина-1, который обычно присутствует в клетках врожденного иммунитета. [23]

Функция

Иммунная система должна уметь различать свое и чужое. Когда дискриминация свое/чужое не работает, иммунная система разрушает клетки и ткани организма и в результате вызывает аутоиммунные заболевания . Регуляторные Т-клетки активно подавляют активацию иммунной системы и предотвращают патологическую самореактивность, т. е. аутоиммунное заболевание. Критическая роль, которую регуляторные Т-клетки играют в иммунной системе, подтверждается тяжелым аутоиммунным синдромом, который является результатом генетического дефицита регуляторных Т-клеток ( синдром IPEX – см. также ниже).

Схема регуляторных Т-клеток, эффекторных Т-клеток и дендритных клеток, демонстрирующая предполагаемые механизмы подавления регуляторными Т-клетками.

Молекулярный механизм, посредством которого регуляторные Т-клетки проявляют свою супрессорную/регуляторную активность, окончательно не охарактеризован и является предметом интенсивных исследований. Эксперименты in vitro дали неоднозначные результаты относительно необходимости межклеточного контакта с подавляемой клеткой. Ниже представлены некоторые из предлагаемых механизмов подавления иммунитета:

Естественные и индуцированные регуляторные Т-клетки

Т-регуляторные лимфоциты развиваются в онтогенезе либо в тимусе , либо на периферии. Соответственно, их подразделяют на естественные и индуцированные Т-регуляторные клетки. [37]

Естественные регуляторные Т-лимфоциты (tTregs, nTregs) характеризуются постоянной экспрессией FoxP3 и Т-клеточного рецептора (TCR) с относительно высокой аутоаффинностью. Эти клетки в основном находятся в организме в кровотоке или лимфатических узлах и служат в основном для придания толерантности к аутоантигенам. [37]

Индуцированные (периферические) регуляторные Т-клетки (iTregs, pTregs) возникают в определенных ситуациях при наличии IL-2 и TGF-b на периферии и начинают индуцируемо экспрессировать FoxP3, становясь, таким образом, функциональным эквивалентом клеток tTreg. Однако iTregs обнаруживаются в основном в периферических барьерных тканях, где они в первую очередь участвуют в предотвращении воспаления в присутствии внешних антигенов. [37]

Основные черты, которые отличают клетки tTreg и iTreg, включают Helios и Neuropilin-1 , присутствие которых предполагает происхождение из тимуса. Другая черта, отличающая эти две популяции клеток Treg, — это стабильность экспрессии FoxP3 в различных условиях. [37]

Индуцированные Т-регуляторные клетки

Индуцированные регуляторные T (iT reg ) клетки (CD4 + CD25 + FOXP3 + ) являются подавляющими клетками, участвующими в толерантности.  Было показано, что iT reg клетки подавляют пролиферацию T-клеток и экспериментальные аутоиммунные заболевания. Эти клетки включают клетки T reg 17 . iT reg  клетки развиваются из зрелых CD4 + обычных T-клеток вне тимуса: определяющее различие между естественными регуляторными T (nT reg ) клетками и iT reg  клетками. Хотя iT reg  и nT reg  клетки имеют схожую функцию,  недавно было показано, что iT reg клетки являются «существенным не избыточным регуляторным подмножеством, которое дополняет nT reg  клетки, отчасти за счет расширения разнообразия TCR в регуляторных ответах». [38] Острое истощение пула iT reg  клеток в мышиных моделях привело к воспалению и потере веса. Вклад nT reg  клеток по сравнению с iT reg  клетками в поддержании толерантности неизвестен, но оба важны. Между клетками nT reg и iT reg наблюдаются эпигенетические различия  , при этом первые имеют более стабильную экспрессию FOXP3 и более широкое деметилирование .

Среда тонкого кишечника богата витамином А и является местом, где вырабатывается ретиноевая кислота. [39] Ретиноевая кислота и TGF-бета, вырабатываемые дендритными клетками в этой области, подают сигнал для выработки регуляторных Т-клеток. [39] Витамин А и TGF-бета способствуют дифференциации Т-клеток в регуляторные Т-клетки, противостоящие клеткам Th17 , даже в присутствии IL-6 . [40] [41] Среда кишечника может приводить к индуцированию регуляторных Т-клеток с TGF-бета и ретиноевой кислотой, [ 42] некоторые из которых экспрессируют лектин-подобный рецептор CD161 и специализируются на поддержании целостности барьера путем ускорения заживления ран. [43] Регуляторные T- клетки в кишечнике дифференцируются от наивных Т-клеток после введения антигена. [44] Недавно было показано, что регуляторные Т-клетки человека могут быть индуцированы как из наивных, так и из предварительно коммитированных клеток Th1 и клеток Th17 [45] с использованием паразитарного имитатора TGF-β , секретируемого Heligmosomoides polygyrus и называемого Hp -TGM ( миметик TGF-β H. polygyrus ). [46] [47] Hp -TGM может индуцировать мышиные FOXP3- экспрессирующие регуляторные Т-клетки, которые были стабильны при наличии воспаления in vivo . [48] Индуцированные Hp -TGM регуляторные Т-клетки человека FOXP3+ были стабильны при наличии воспаления и имели повышенные уровни CD25 , CTLA4 и сниженное метилирование в деметилированной области FOXP3 T reg -специфического по сравнению с T reg , индуцированными TGF-β . [45]

RORγt+ регуляторные Т-лимфоциты

Приблизительно 30%–40% клеток FoxP3+ Treg толстой кишки экспрессируют фактор транскрипции RORγt. [49] iTreg способны дифференцироваться в клетки, экспрессирующие RORγt , и, таким образом, приобретать фенотип клеток Th17 . Эти клетки связаны с функциями лимфоидных тканей слизистой оболочки , такими как кишечный барьер. В собственной пластинке кишечника обнаружено 20–30% регуляторных клеток Foxp3+ T, экспрессирующих RORyt, и эта высокая доля сильно зависит от наличия сложного микробиома кишечника. У мышей без микробов (GF) популяция регуляторных клеток RORγt+ T сильно снижена, тогда как реколонизация специфической микробиотой без патогенов (SPF) восстанавливает нормальное количество этих лимфоцитов в кишечнике. Механизм, посредством которого микробиота кишечника индуцирует образование клеток RORγt+ Treg, включает выработку короткоцепочечных жирных кислот (SCFA), от которых зависит эта индукция. SCFA являются побочным продуктом ферментации и переваривания пищевых волокон, поэтому у мышей без микробов очень низкие концентрации как SCFA, так и клеток RORγt Treg. Индукция клеток RORγt Treg также зависит от наличия дендритных клеток у взрослых, клеток Thetis у новорожденных и презентации антигена MHC II . [50] [51]

Клетки RORγt+ Treg отсутствуют в тимусе и не экспрессируют Helios или Neuropilin-1 , но имеют высокую экспрессию CD44 , IL-10 , ICOS, CTLA-4 и нуклеотидаз CD39 и CD73, что предполагает сильную регуляторную функцию. [50]

Функция регуляторных Т-лимфоцитов RORγt+

Индукция клеток RORγt+ Treg в лимфатических узлах тонкого кишечника имеет решающее значение для установления кишечной люминальной толерантности к антигену. Эти клетки особенно важны для профилактики пищевых аллергий. Одним из механизмов является продукция подавляющих молекул, таких как цитокин IL-10 . Эти клетки также подавляют популяцию клеток Th17 и ингибируют продукцию IL-17 , тем самым подавляя провоспалительную реакцию. [50]

У мышей RORγt+ Treg толстой кишки отсутствуют в течение первых двух недель после рождения. Генерация RORγt+ Treg рано после рождения имеет важное значение для предотвращения развития различных кишечных иммунопатологий в более позднем возрасте. Особенно важным является период постепенного перехода от опоры исключительно на материнское молоко к включению твердой пищи, между 15 и 20 днями жизни, когда вводится большое количество микробных антигенов и комменсальная микробиота обосновывается в кишечнике. В это время защитные клетки RORγt+ Treg индуцируются микробными антигенами, а нормальный кишечный гомеостаз поддерживается индукцией толерантности к комменсальной микробиоте. Отсутствие индукции клеток RORγt+ Treg привело у мышей к развитию тяжелого колита . [52] Количество RORγt+ Treg, индуцированных в раннем возрасте, зависит от материнского молока, в частности от количества антител IgA , присутствующих в материнском молоке. У взрослых мышей RORγt+ Tregs и IgA проявляют взаимное ингибирование. Аналогично, мыши, вскормленные приемными матерями с более высокими титрами IgA в молоке, будут развивать меньше RORγt+ Tregs по сравнению с мышами, вскармливаемыми молоком с более низкими титрами IgA. [53]

RORγt+ Treg также продемонстрировали свою важность для оральной толерантности и профилактики пищевой аллергии. Младенцы с развившейся пищевой аллергией имеют другой состав фекальной микробиоты по сравнению со здоровыми младенцами и имеют повышенный IgE, связанный с фекальной микробиотой, и пониженный секреторный IgA. У мышей защита от пищевой аллергии была вызвана введением видов Clostridiales и Bacteroidales . После их введения происходит расширение кишечных клеток RORγt+ Treg в пользу GATA3+ Treg, опосредующее защиту от аллергии. [54]

Дефицит триптофана , незаменимой аминокислоты, изменяет метаболизм комменсальной микробиоты, что приводит к расширению клеток RORγt+ Treg и уменьшению клеток Gata3+ Treg. Эта индукция, возможно, регулируется стимуляцией рецептора арильного углеводорода метаболитами, продуцируемыми комменсальными бактериями, использующими триптофан в качестве источника энергии. [55]

Меньшее количество клеток RORγt+ Treg присутствует у стерильных мышей, колонизированных микробиотой, связанной с воспалительным заболеванием кишечника, по сравнению с стерильными мышами, колонизированными здоровой микробиотой. Нарушение регуляции клеток RORγt+ Treg способствует расширению клеток Th2 , а меньшее количество клеток RORγt+ Treg компенсируется увеличением клеток Helios+ Treg. Как именно клетки RORγt+ Treg могут защищать от колита, пока неизвестно. [56]

RORγt+ регуляторные Т-лимфоциты при раке

Патологическим может быть участие регуляторных Т-клеток RORγt+ в колоректальном раке. Было обнаружено, что RORγt+ Tregs, которые способны экспрессировать IL-17, увеличиваются при колоректальном раке и по мере развития рака теряют способность экспрессировать противовоспалительный IL-10. Аналогично такие RORγt+ Tregs, экспрессирующие IL-17, увеличиваются в слизистой оболочке пациентов с болезнью Крона. [57] [58] Истощение RORγt+ Tregs у мышей с колоректальным раком вызвало усиление реактивности опухолеспецифических Т-клеток и улучшение иммунного надзора за раком. Это улучшение не вызвано потерей IL-17, поскольку было доказано, что это способствует прогрессированию рака. [58] В опухолях мышей с условным нокаутом RORγt+ Tregs была подтверждена понижающая регуляция IL-6 , снижение экспрессии IL-6 дендритными клетками CD11c+ и повышенная экспрессия CTLA-4 . ИЛ-6 опосредует активацию фактора транскрипции STAT3 , который имеет решающее значение для пролиферации раковых клеток. [59]

Gata3+ регуляторные Т-лимфоциты

Другим важным подвидом Treg-клеток являются Gata3+ Treg-клетки, которые реагируют на IL-33 в кишечнике и влияют на регуляцию эффекторных T-клеток во время воспаления. В отличие от RORγt+ Treg-клеток, эти клетки экспрессируют Helios и не зависят от микробиома. [51] [60]

Gata3+ T regs являются основными иммунодепрессантами во время воспаления кишечника, и T regs используют Gata3 для ограничения воспаления тканей. Эта популяция клеток также ограничивает иммунитет Th17 T-клеток в кишечнике, поскольку Gata3-дефицитные T regs экспрессируют более высокие транскрипты Rorc и IL-17a . [61]

Болезнь

Важным вопросом является то, как иммуносупрессивная активность регуляторных Т-клеток модулируется в ходе текущего иммунного ответа. Хотя иммуносупрессивная функция регуляторных Т-клеток предотвращает развитие аутоиммунных заболеваний, она нежелательна во время иммунных ответов на инфекционные микроорганизмы.

Инфекции

При столкновении с инфекционными микроорганизмами активность регуляторных Т-клеток может быть подавлена, как напрямую, так и косвенно, другими клетками для облегчения устранения инфекции. Экспериментальные данные, полученные на моделях мышей, свидетельствуют о том, что некоторые патогены могли эволюционировать, чтобы манипулировать регуляторными Т-клетками для подавления иммунитета хозяина и, таким образом, усиливать собственное выживание. Например, сообщалось, что активность регуляторных Т-клеток увеличивается в нескольких инфекционных контекстах, таких как ретровирусные инфекции (наиболее известная из которых — ВИЧ), микобактериальные инфекции (например, туберкулез [62] ) и различные паразитарные инфекции, включая лейшманию и малярию .

Регуляторные клетки T  играют важную роль во время ВИЧ- инфекции. Они подавляют иммунную систему, тем самым ограничивая клетки-мишени и уменьшая воспаление, но это одновременно нарушает очистку вируса клеточно-опосредованным иммунным ответом и усиливает резервуар, переводя Т-клетки CD4 + в состояние покоя, включая инфицированные клетки. Кроме того, регуляторные  клетки T могут быть инфицированы ВИЧ, что напрямую увеличивает размер резервуара ВИЧ. Таким образом, регуляторные  клетки T изучаются в качестве мишеней для исследований по лечению ВИЧ. [63] Некоторые стратегии истощения регуляторных  клеток T были протестированы на инфицированных вирусом иммунодефицита человека приматах и ​​показали, что они вызывают вирусную реактивацию и усиливают специфичные для вируса иммунодефицита человека реакции Т-клеток CD8 + . [64]

Регуляторные Т-клетки играют большую роль в патологии висцерального лейшманиоза и в предотвращении избыточного воспаления у пациентов, излечившихся от висцерального лейшманиоза.

БАС

Существуют некоторые доказательства того, что T- регуляторные  клетки могут быть дисфункциональными и вызывать нейровоспаление при боковом амиотрофическом склерозе из-за более низкой экспрессии FOXP3. [65] В настоящее время изучается возможность ex vivo расширения T- регуляторных  клеток для последующей аутологичной трансплантации после получения многообещающих результатов в клиническом исследовании фазы I. [66]

Беременность

В то время как регуляторные Т-клетки увеличиваются посредством поликлональной экспансии как системно, так и локально во время здоровой беременности для защиты плода от иммунного ответа матери (процесс, называемый материнской иммунной толерантностью), данные свидетельствуют о том, что эта поликлональная экспансия нарушена у матерей с преэклампсией и их потомства. [67] Исследования показывают, что снижение продукции и развития регуляторных Т-клеток во время преэклампсии может ухудшить материнскую иммунную толерантность, что приводит к гиперактивному иммунному ответу, характерному для преэклампсии. [68]

Рак

Привлечение и поддержание T- регуляторных  клеток в микроокружении опухоли

Регуляторные Т-клетки CD4 + часто связаны с солидными опухолями как у людей, так и у мышей. Увеличение числа регуляторных Т-клеток при раке груди, колоректальном раке и раке яичников связано с худшим прогнозом. [69]

Клетки CD70 + неходжкинской лимфомы B индуцируют экспрессию FOXP3 и регуляторную функцию в интратуморальных CD4 + CD25 − T-клетках. [70]

Большинство опухолей вызывают иммунный ответ у хозяина, опосредованный опухолевыми антигенами, тем самым отличая опухоль от других нераковых клеток. Это приводит к появлению большого количества лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль (TIL), в TME. [71] Эти лимфоциты могут нацеливаться на раковые клетки и, следовательно, замедлять или прекращать развитие опухоли. Однако этот процесс сложен, поскольку T- регуляторные  клетки, по-видимому, преимущественно перемещаются в TME. Хотя T- регуляторные  клетки обычно составляют всего около 4% CD4 + T-клеток, они могут составлять до 20–30% популяции CD4 + вокруг TME. [72]

Соотношение T reg и эффекторных T-клеток в TME является определяющим фактором в успешности иммунного ответа рака. Высокие уровни T reg  -клеток в TME связаны с плохим прогнозом при многих видах рака, [73] таких как рак яичников, молочной железы, почек и поджелудочной железы. [72] Это указывает на то, что T reg  -клетки подавляют эффекторные T-клетки и препятствуют иммунному ответу организма против рака. Однако при некоторых типах рака верно обратное, и высокие уровни T reg-  клеток связаны с положительным прогнозом. Эта тенденция наблюдается при таких видах рака, как колоректальная карцинома и фолликулярная лимфома . Это может быть связано со способностью T reg  -клеток подавлять общее воспаление, которое, как известно, запускает пролиферацию клеток и метастазы. [72] Эти противоположные эффекты указывают на то, что роль T r  -клеток в развитии рака в значительной степени зависит как от типа, так и от местоположения опухоли.

Хотя до сих пор не до конца понятно, как именно T- reg  -клетки преимущественно транспортируются в TME, хемотаксис, вероятно, обусловлен продукцией хемокинов опухолью. Инфильтрация T- reg в TME облегчается связыванием хемокинового рецептора CCR4, который экспрессируется на T- reg  -клетках, с его лигандом CCL22, который секретируется многими типами опухолевых клеток. [74] Расширение T- reg  -клеток в месте опухоли также может объяснить повышенные уровни T- reg  -клеток. Известно, что цитокин TGF-β, который обычно вырабатывается опухолевыми клетками, вызывает дифференциацию и расширение T- reg  -клеток. [74]

Белок Forkhead box 3 ( FOXP3 ) как фактор транскрипции является важным молекулярным маркером T reg-  клеток. Полиморфизм FOXP3 (rs3761548) может быть вовлечен в прогрессирование рака желудка посредством влияния на функцию T reg и секрецию иммуномодулирующих цитокинов, таких как IL-10 , IL-35 и TGF-β . [75]

Клетки T reg, присутствующие в TME, могут быть как индуцированными T reg s, так и естественными (тимическими) T reg s, которые развиваются из наивных предшественников. Однако, ассоциированные с опухолью T reg s могут также происходить из IL-17A + Foxp3 + T reg s, которые развиваются из клеток Th17. [76] [77]

В целом, иммуносупрессия TME в значительной степени способствовала неудачным результатам многих видов иммунотерапии рака. Истощение T- регуляторных  клеток в животных моделях показало повышенную эффективность иммунотерапевтических методов лечения, и поэтому многие методы иммунотерапии теперь включают истощение T -регуляторных клеток . [2]

Терапия рака, направленная на регуляторные Т-лимфоциты

T reg в TME в изобилии являются эффекторными T reg , которые сверхэкспрессируют иммуносупрессивные молекулы, такие как CTLA-4. Антитела против CTLA-4 вызывают истощение T reg , и таким образом увеличивают эффективность Т-клеток CD8 + против опухоли. Антитело против CTLA-4 ипилимумаб было одобрено для пациентов с запущенной меланомой. Молекула иммунной контрольной точки PD-1 ингибирует активацию как обычных Т-клеток, так и T reg , и использование антител против PD-1 может привести к активации и иммуносупрессивной функции T reg . Устойчивость к лечению анти-PD-1-mAb, вероятно, вызвана повышенной активностью клеток T reg . Быстрое прогрессирование рака при блокаде PD-1 называется гиперпрогрессирующим заболеванием. Терапия, направленная на подавление T reg , включает анти-CD25 mAb и анти-CCR4 mAb. В настоящее время изучаются агонисты OX40 и агонисты GITR. [76] [78] Терапия, направленная на сигнализацию TCR, также возможна путем блокирования тирозинкиназ. Например, ингибитор тирозинкиназы дазатиниб используется для лечения хронического миелоидного лейкоза и связан с ингибированием T- reg . [79]

Молекулярная характеристика

Подобно другим Т-клеткам, регуляторные Т-клетки развиваются в тимусе . Последние исследования показывают, что регуляторные Т-клетки определяются экспрессией фактора транскрипции семейства forkhead FOXP3 (forkhead box p3). Экспрессия FOXP3 необходима для развития регуляторных Т-клеток и, по-видимому, контролирует генетическую программу, определяющую судьбу этой клетки. [80] Подавляющее большинство регуляторных Т-клеток, экспрессирующих Foxp3, находятся в популяции CD 4 (CD4 + ), ограниченной главным комплексом гистосовместимости (MHC) класса II, и экспрессируют высокие уровни альфа-цепи рецептора интерлейкина-2 (CD25). В дополнение к CD4 + CD25 + , экспрессирующим FOXP3 , также, по-видимому, существует небольшая популяция регуляторных Т-клеток, ограниченных MHC класса I, CD8 + , экспрессирующих FOXP3. Эти экспрессирующие FOXP3 CD8 + T-клетки, по-видимому, не функциональны у здоровых людей, но индуцируются при аутоиммунных заболеваниях путем стимуляции рецепторов T-клеток для подавления иммунных реакций, опосредованных IL-17. [81] В отличие от обычных T-клеток, регуляторные T-клетки не продуцируют IL-2 и, следовательно, являются анергичными на исходном уровне.

В исследованиях используется ряд различных методов для идентификации и мониторинга T reg-  клеток. Первоначально использовалась высокая экспрессия поверхностных маркеров CD25 и CD4 (клетки CD4 + CD25 + ). Это проблематично, поскольку CD25 также экспрессируется на нерегуляторных T-клетках в условиях иммунной активации, например, во время иммунного ответа на патоген. Согласно определению экспрессии CD4 и CD25, регуляторные T-клетки составляют около 5–10% зрелой субпопуляции CD4 + T-клеток у мышей и людей, в то время как около 1–2% T reg можно измерить в цельной крови. Дополнительное измерение клеточной экспрессии белка FOXP3 позволило провести более специфичный анализ T reg  -клеток (клетки CD4 + CD25 + FOXP3 + ). Однако FOXP3 также временно экспрессируется в активированных эффекторных T-клетках человека, что усложняет правильный анализ T reg с использованием CD4, CD25 и FOXP3 в качестве маркеров у людей. Таким образом, золотым стандартом комбинации поверхностных маркеров для определения T reg в неактивированных CD3 + CD4 + T-клетках является высокая экспрессия CD25 в сочетании с отсутствующей или низкой экспрессией поверхностного белка CD127 (IL-7RA). Если жизнеспособные клетки не требуются, то добавление FOXP3 к комбинации CD25 и CD127 обеспечит дополнительную строгость. Было описано несколько дополнительных маркеров, например, высокие уровни CTLA-4 (цитотоксическая Т-лимфоцит-ассоциированная молекула-4) и GITR (глюкокортикоид-индуцированный рецептор TNF) также экспрессируются на регуляторных Т-клетках, однако функциональное значение этой экспрессии еще предстоит определить. Существует большой интерес к идентификации маркеров клеточной поверхности, которые уникально и специфически экспрессируются на всех регуляторных Т-клетках, экспрессирующих FOXP3. Однако на сегодняшний день такая молекула не была идентифицирована.

Идентификация T reg после активации клеток является сложной задачей, поскольку обычные T-клетки будут экспрессировать CD25, временно экспрессировать FOXP3 и терять экспрессию CD127 при активации. Было показано, что T reg можно обнаружить с помощью анализа маркеров, индуцированных активацией, по экспрессии CD39 [82] в сочетании с коэкспрессией CD25 и OX40 (CD134), которые определяют антиген-специфические клетки после 24-48-часовой стимуляции антигеном. [83] [84]

В дополнение к поиску новых белковых маркеров,  в литературе описан другой метод более точного анализа и мониторинга T reg- клеток. Этот метод основан на анализе метилирования ДНК . Только в T reg-  клетках, но не в каких-либо других типах клеток, включая активированные эффекторные T-клетки, определенная область в гене FOXP3 (TSDR, T reg -specific-demethylated region) обнаруживается деметилированной, что позволяет контролировать T reg-  клетки с помощью реакции ПЦР или других методов анализа на основе ДНК. [85] Взаимодействие между клетками Th17 и регуляторными T-клетками важно при многих заболеваниях, таких как респираторные заболевания. [86]

Последние данные свидетельствуют о том, что тучные клетки могут быть важными медиаторами периферической толерантности, зависящей от Т- регуляторных клеток . [87]

Эпитопы

Регуляторные эпитопы Т-клеток («Трегитопы») были обнаружены в 2008 году и состоят из линейных последовательностей аминокислот, содержащихся в моноклональных антителах и иммуноглобулине G (IgG). С момента их открытия появились доказательства того, что Трегитопы могут иметь решающее значение для активации естественных регуляторных Т-клеток. [88] [89] [90]

Были выдвинуты гипотезы о возможных применениях регуляторных эпитопов Т-клеток: толерантность к трансплантатам, белковым препаратам, терапии переливания крови и диабету I типа , а также снижение иммунного ответа при лечении аллергии . [91] [92] [93] [94] [95] [96] [90]

Генетический дефицит

Генетические мутации в гене, кодирующем FOXP3, были выявлены как у людей, так и у мышей на основе наследственного заболевания, вызванного этими мутациями. Это заболевание дает наиболее яркое доказательство того, что регуляторные Т-клетки играют решающую роль в поддержании нормальной функции иммунной системы. У людей с мутациями в FOXP3 развивается тяжелое и быстро летальное аутоиммунное расстройство, известное как синдром иммунодефицита, полиэндокринопатия, энтеропатия Х - сцепленная ( IPEX ) . [ 97 ] [98]

Синдром IPEX характеризуется развитием подавляющего системного аутоиммунитета в первый год жизни, что приводит к часто наблюдаемой триаде водянистой диареи, экзематозного дерматита и эндокринопатии, которая чаще всего наблюдается как инсулинозависимый сахарный диабет . У большинства людей наблюдаются другие аутоиммунные явления, включая положительную гемолитическую анемию Кумбса, аутоиммунную тромбоцитопению, аутоиммунную нейтропению и канальцевую нефропатию. Большинство пораженных самцов умирают в течение первого года жизни либо от метаболических расстройств, либо от сепсиса. Аналогичное заболевание также наблюдается у спонтанно мутировавшей мыши FOXP3, известной как «scurfy».

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Bettelli E, Carrier Y, Gao W, Korn T, Strom TB, Oukka M и др. (май 2006 г.). «Взаимные пути развития для генерации патогенных эффекторных TH17 и регуляторных Т-клеток». Nature . 441 (7090): 235–238. Bibcode :2006Natur.441..235B. doi :10.1038/nature04753. PMID  16648838. S2CID  4391497.
  2. ^ ab Curiel TJ (май 2007 г.). «Tregs и переосмысление иммунотерапии рака». Журнал клинических исследований . 117 (5): 1167–1174. doi :10.1172/JCI31202. PMC 1857250. PMID  17476346 . 
  3. ^ Chen W (август 2011). «Tregs в иммунотерапии: возможности и проблемы». Иммунотерапия . 3 (8): 911–914. doi :10.2217/imt.11.79. PMID  21843075.
  4. ^ Мияра М, Горохов Г, Эренштейн М, Муссет Л, Сакагучи С, Амура З (октябрь 2011 г.). «Человеческие регуляторные Т-клетки FoxP3+ при системных аутоиммунных заболеваниях». Обзоры аутоиммунитета . 10 (12): 744–755. doi :10.1016/j.autrev.2011.05.004. PMID  21621000.
  5. ^ Носбаум А., Превел Н., Труонг Х.А., Мехта П., Эттингер М., Шаршмидт ТС. и др. (март 2016 г.). «На переднем крае: регуляторные Т-клетки способствуют заживлению кожных ран». Журнал иммунологии . 196 (5): 2010–2014. doi :10.4049/jimmunol.1502139. PMC 4761457. PMID  26826250 . 
  6. ^ Adeegbe DO, Nishikawa H (2013). "Естественные и индуцированные регуляторные Т-клетки при раке". Frontiers in Immunology . 4 : 190. doi : 10.3389/fimmu.2013.00190 . PMC 3708155. PMID  23874336 . 
  7. ^ Curiel TJ (апрель 2008 г.). «Регуляторные Т-клетки и лечение рака». Current Opinion in Immunology . 20 (2): 241–246. doi :10.1016/j.coi.2008.04.008. PMC 3319305. PMID  18508251 . 
  8. ^ Хори С., Номура Т., Сакагучи С. (февраль 2003 г.). «Контроль развития регуляторных Т-клеток фактором транскрипции Foxp3». Science . 299 (5609): 1057–1061. Bibcode :2003Sci...299.1057H. doi :10.1126/science.1079490. PMID  12522256. S2CID  9697928.
  9. ^ Singh B, Schwartz JA, Sandrock C, Bellemore SM, Nikoopour E (ноябрь 2013 г.). «Модуляция аутоиммунных заболеваний с помощью интерлейкина (IL)-17, продуцирующего регуляторные Т-хелперные клетки (Th17)». The Indian Journal of Medical Research . 138 (5): 591–594. PMC 3928692. PMID  24434314 . 
  10. ^ Шевач EM (2000). «Регуляторные Т-клетки при аутоиммунитете*». Annual Review of Immunology . 18 : 423–449. doi :10.1146/annurev.immunol.18.1.423. PMID  10837065. S2CID  15160752.
  11. ^ Schmetterer KG, Neunkirchner A, Pickl WF (июнь 2012 г.). «Естественно встречающиеся регуляторные Т-клетки: маркеры, механизмы и манипуляция». FASEB Journal . 26 (6): 2253–2276. doi : 10.1096/fj.11-193672 . PMID  22362896. S2CID  36277557.
  12. ^ Сакагучи С. (2004). «Естественно возникающие регуляторные Т-клетки CD4+ для иммунологической аутотолерантности и отрицательного контроля иммунных реакций». Ежегодный обзор иммунологии . 22 : 531–562. doi :10.1146/annurev.immunol.21.120601.141122. PMID  15032588.
  13. ^ Li MO, Rudensky AY (апрель 2016 г.). «Сигнализация рецепторов Т-клеток в контроле дифференцировки и функции регуляторных Т-клеток». Nature Reviews. Иммунология . 16 (4): 220–233. doi :10.1038/nri.2016.26. PMC 4968889. PMID 27026074  . 
  14. ^ abcd Santamaria JC, Borelli A, Irla M (2021-02-11). "Гетерогенность регуляторных Т-клеток в тимусе: влияние на их функциональную активность". Frontiers in Immunology . 12 : 643153. doi : 10.3389/fimmu.2021.643153 . PMC 7904894. PMID  33643324 . 
  15. ^ Оуэн Д.Л., Сьяастад Л.Е., Фаррар Массачусетс (октябрь 2019 г.). «Регуляторное развитие Т-клеток в тимусе». Журнал иммунологии . 203 (8): 2031–2041. doi : 10.4049/jimmunol.1900662. ПМК 6910132 . ПМИД  31591259. 
  16. ^ Owen DL, Mahmud SA, Sjaastad LE, Williams JB, Spanier JA, Simeonov DR и др. (Февраль 2019). «Тимические регуляторные Т-клетки возникают посредством двух различных программ развития». Nature Immunology . 20 (2): 195–205. doi :10.1038/s41590-018-0289-6. PMC 6650268 . PMID  30643267. 
  17. ^ abcd Thiault N, Darrigues J, Adoue V, Gros M, Binet B, Perals C и др. (июнь 2015 г.). «Периферические регуляторные Т-лимфоциты, рециркулирующие в тимус, подавляют развитие своих предшественников». Nature Immunology . 16 (6): 628–634. doi :10.1038/ni.3150. PMID  25939024. S2CID  7670443.
  18. ^ ab Pandiyan P, Zheng L, Ishihara S, Reed J, Lenardo MJ (декабрь 2007 г.). "CD4+CD25+Foxp3+ регуляторные Т-клетки вызывают апоптоз эффекторных CD4+ Т-клеток, опосредованный депривацией цитокинов". Nature Immunology . 8 (12): 1353–1362. doi :10.1038/ni1536. PMID  17982458. S2CID  8925488.
  19. ^ Cheng G, Yu A, Malek TR (май 2011 г.). «Толерантность Т-клеток и многофункциональная роль сигнализации IL-2R в Т-регуляторных клетках». Immunological Reviews . 241 (1): 63–76. doi :10.1111/j.1600-065X.2011.01004.x. PMC 3101713 . PMID  21488890. 
  20. ^ Kimmig S, Przybylski GK, Schmidt CA, Laurisch K, Möwes B, Radbruch A, Thiel A (март 2002 г.). «Два подмножества наивных Т-хелперных клеток с различным содержанием кругов эксцизии Т-клеточных рецепторов в периферической крови взрослого человека». Журнал экспериментальной медицины . 195 (6): 789–794. doi :10.1084/jem.20011756. PMC 2193736. PMID  11901204 . 
  21. ^ Toker A, Engelbert D, Garg G, Polansky JK, Floess S, Miyao T и др. (апрель 2013 г.). «Активное деметилирование локуса Foxp3 приводит к образованию стабильных регуляторных Т-клеток в тимусе». Журнал иммунологии . 190 (7): 3180–3188. doi : 10.4049/jimmunol.1203473 . PMID  23420886.
  22. ^ abcd Nikolouli E, Elfaki Y, Herppich S, Schelmbauer C, Delacher M, Falk C и др. (январь 2021 г.). «Рециркулирующие Treg IL-1R2+ тонко настраивают развитие интратимических Treg при воспалительных состояниях». Cellular & Molecular Immunology . 18 (1): 182–193. doi :10.1038/s41423-019-0352-8. hdl : 10033/622148 . PMC 7853075 . PMID  31988493. S2CID  210913733. 
  23. ^ Peters VA, Joesting JJ, Freund GG (август 2013 г.). «IL-1 рецептор 2 (IL-1R2) и его роль в иммунной регуляции». Мозг, поведение и иммунитет . 32 : 1–8. doi :10.1016/j.bbi.2012.11.006. PMC 3610842. PMID  23195532 . 
  24. ^ Read S, Malmström V, Powrie F (июль 2000 г.). «Ассоциированный с цитотоксическими Т-лимфоцитами антиген 4 играет важную роль в функционировании регуляторных клеток CD25(+)CD4(+), которые контролируют воспаление кишечника». Журнал экспериментальной медицины . 192 (2): 295–302. doi :10.1084/jem.192.2.295. PMC 2193261. PMID  10899916 . 
  25. ^ Collison LW, Workman CJ, Kuo TT, Boyd K, Wang Y, Vignali KM и др. (ноябрь 2007 г.). «Ингибирующий цитокин IL-35 способствует регуляторной функции Т-клеток». Nature . 450 (7169): 566–569. Bibcode :2007Natur.450..566C. doi :10.1038/nature06306. PMID  18033300. S2CID  4425281.
  26. ^ Annacker O, Asseman C, Read S, Powrie F (июнь 2003 г.). «Интерлейкин-10 в регуляции колита, вызванного Т-клетками». Журнал аутоиммунитета . 20 (4): 277–279. doi :10.1016/s0896-8411(03)00045-3. PMID  12791312.
  27. ^ Kearley J, Barker JE, Robinson DS, Lloyd CM (декабрь 2005 г.). «Разрешение воспаления дыхательных путей и гиперреактивности после in vivo переноса CD4+CD25+ регуляторных Т-клеток зависит от интерлейкина 10». Журнал экспериментальной медицины . 202 (11): 1539–1547. doi :10.1084/jem.20051166. PMC 1350743. PMID  16314435 . 
  28. ^ Gondek DC, Lu LF, Quezada SA, Sakaguchi S, Noelle RJ (февраль 2005 г.). «Передовая грань: контактно-опосредованное подавление регуляторными клетками CD4+CD25+ включает в себя гранзим B-зависимый, перфорин-независимый механизм». Журнал иммунологии . 174 (4): 1783–1786. doi : 10.4049/jimmunol.174.4.1783 . PMID  15699103.
  29. ^ Puccetti P, Grohmann U (октябрь 2007 г.). «IDO и регуляторные Т-клетки: роль обратной сигнализации и неканонической активации NF-kappaB». Nature Reviews. Иммунология . 7 (10): 817–823. doi :10.1038/nri2163. PMID  17767193. S2CID  5544429.
  30. ^ Borsellino G, Kleinewietfeld M, Di Mitri D, Sternjak A, Diamantini A, Giometto R и др. (август 2007 г.). «Экспрессия эктонуклеотидазы CD39 клетками Foxp3+ Treg: гидролиз внеклеточного АТФ и подавление иммунитета». Blood . 110 (4): 1225–1232. doi : 10.1182/blood-2006-12-064527 . PMID  17449799.
  31. ^ Kobie JJ, Shah PR, Yang L, Rebhahn JA, Fowell DJ, Mosmann TR (ноябрь 2006 г.). «T-регуляторные и примированные некоммитированные CD4 T-клетки экспрессируют CD73, который подавляет эффекторные CD4 T-клетки путем преобразования 5'-аденозинмонофосфата в аденозин». Журнал иммунологии . 177 (10): 6780–6786. doi : 10.4049/jimmunol.177.10.6780 . PMID  17082591.
  32. ^ Huang CT, Workman CJ, Flies D, Pan X, Marson AL, Zhou G, et al. (Октябрь 2004). «Роль LAG-3 в регуляторных Т-клетках». Immunity . 21 (4): 503–513. doi : 10.1016/j.immuni.2004.08.010 . PMID  15485628.
  33. ^ Yu X, Harden K, Gonzalez LC, Francesco M, Chiang E, Irving B и др. (январь 2009 г.). «Поверхностный белок TIGIT подавляет активацию Т-клеток, способствуя образованию зрелых иммунорегуляторных дендритных клеток». Nature Immunology . 10 (1): 48–57. doi :10.1038/ni.1674. PMID  19011627. S2CID  205361984.
  34. ^ Wardell CM, MacDonald KN, Levings MK, Cook L (январь 2021 г.). «Перекрестное взаимодействие между регуляторными Т-клетками человека и антигенпрезентирующими клетками: уроки для клинического применения». European Journal of Immunology . 51 (1): 27–38. doi : 10.1002/eji.202048746 . hdl : 11343/276776 . PMID  33301176.
  35. ^ Sakaguchi S, Yamaguchi T, Nomura T, Ono M (май 2008). «Регуляторные Т-клетки и иммунная толерантность». Cell . 133 (5): 775–787. doi : 10.1016/j.cell.2008.05.009 . PMID  18510923.
  36. ^ Walker LS, Sansom DM (ноябрь 2011 г.). «Возникающая роль CTLA4 как внешнего регулятора Т-клеточных реакций». Nature Reviews. Иммунология . 11 (12): 852–863. doi :10.1038/nri3108. PMID  22116087. S2CID  9617595.
  37. ^ abcd Шевырев Д, Терещенко В (2020). "Гетерогенность, функция и гомеостаз Treg". Frontiers in Immunology . 10 : 3100. doi : 10.3389/fimmu.2019.03100 . PMC 6971100. PMID  31993063 . 
  38. ^ Haribhai D, Williams JB, Jia S, Nickerson D, Schmitt EG, Edwards B и др. (Июль 2011 г.). «Необходимая роль индуцированных регуляторных Т-клеток в толерантности, основанной на расширении разнообразия антигенных рецепторов». Immunity . 35 (1): 109–122. doi :10.1016/j.immuni.2011.03.029. PMC 3295638 . PMID  21723159. 
  39. ^ ab Sun CM, Hall JA, Blank RB, Bouladoux N, Oukka M, Mora JR, Belkaid Y (август 2007 г.). «Дендритные клетки собственной пластинки тонкого кишечника способствуют образованию новых клеток Foxp3 T reg с помощью ретиноевой кислоты». Журнал экспериментальной медицины . 204 (8): 1775–1785. doi :10.1084/jem.20070602. PMC 2118682. PMID  17620362 . 
  40. ^ Mucida D, Park Y, Kim G, Turovskaya O, Scott I, Kronenberg M , Cheroutre H (июль 2007 г.). «Взаимная дифференцировка TH17 и регуляторных Т-клеток, опосредованная ретиноевой кислотой». Science . 317 (5835): 256–260. Bibcode :2007Sci...317..256M. doi : 10.1126/science.1145697 . PMID  17569825. S2CID  24736012.
  41. ^ Erkelens MN, Mebius RE (март 2017 г.). «Ретиноевая кислота и иммунный гомеостаз: акт балансировки». Тенденции в иммунологии . 38 (3): 168–180. doi :10.1016/j.it.2016.12.006. PMID  28094101.
  42. ^ Ziegler SF, Buckner JH (апрель 2009 г.). «FOXP3 и регуляция дифференциации Treg/Th17». Microbes and Infection . 11 (5): 594–598. doi :10.1016/j.micinf.2009.04.002. PMC 2728495. PMID  19371792 . 
  43. ^ Povoleri GA, Nova-Lamperti E, Scottà C, Fanelli G, Chen YC, Becker PD и др. (декабрь 2018 г.). «Регуляторные Т-клетки CD161+, регулируемые ретиноевой кислотой, поддерживают заживление ран в слизистой оболочке кишечника». Nature Immunology . 19 (12): 1403–1414. doi :10.1038/s41590-018-0230-z. PMC 6474659 . PMID  30397350. 
  44. ^ Coombes JL, Siddiqui KR, Arancibia-Cárcamo CV, Hall J, Sun CM, Belkaid Y, Powrie F (август 2007 г.). «Функционально специализированная популяция мукозальных CD103+ DC индуцирует Foxp3+ регуляторные Т-клетки через механизм, зависящий от TGF-бета и ретиноевой кислоты». Журнал экспериментальной медицины . 204 (8): 1757–1764. doi :10.1084/jem.20070590. PMC 2118683. PMID  17620361 . 
  45. ^ ab Cook L, Reid KT, Häkkinen E, de Bie B, Tanaka S, Smyth DJ и др. (сентябрь 2021 г.). «Индукция стабильных человеческих FOXP3+ Tregs с помощью паразитарного имитатора TGF-β». Иммунология и клеточная биология . 99 (8): 833–847. doi : 10.1111/IMCB.12475 . PMC 8453874. PMID  33929751 . 
  46. ^ Johnston CJ, Smyth DJ, Kodali RB, White MP, Harcus Y, Filbey KJ и др. (ноябрь 2017 г.). «Структурно отличный имитатор TGF-β от кишечного паразита-гельминта мощно индуцирует регуляторные Т-клетки». Nature Communications . 8 (1): 1741. Bibcode :2017NatCo...8.1741J. doi : 10.1038/s41467-017-01886-6 . PMC 5701006 . PMID  29170498. 
  47. ^ Smyth DJ, Harcus Y, White MP, Gregory WF, Nahler J, Stephens I и др. (апрель 2018 г.). «TGF-β mimic proteins form an extended gene family in the murine parasite Heligmosomoides polygyrus». International Journal for Parasitology . 48 (5): 379–385. doi : 10.1016/j.ijpara.2017.12.004 . PMC 5904571. PMID  29510118 . 
  48. ^ White MP, Smyth DJ, Cook L, Ziegler SF, Levings MK, Maizels RM (сентябрь 2021 г.). «Паразитный цитокин-имитатор Hp-TGM эффективно реплицирует регуляторные эффекты TGF-β на мышиные CD4+ T-клетки». Иммунология и клеточная биология . 99 (8): 848–864. doi : 10.1111/IMCB.12479 . PMC 9214624. PMID  33988885 . 
  49. ^ Ohnmacht C, Park JH, Cording S, Wing JB, Atarashi K, Obata Y и др. (август 2015 г.). «ИММУНОЛОГИЯ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ. Микробиота регулирует иммунитет типа 2 через Т-клетки RORγt⁺». Science . 349 (6251): 989–993. Bibcode :2015Sci...349..989O. doi :10.1126/science.aac4263. PMID  26160380. S2CID  2663636.
  50. ^ abc Ning X, Lei Z, Rui B, Li Y, Li M (2022-12-05). «Микробиота кишечника способствует иммунной толерантности путем регулирования клеток Treg RORγt+ при пищевой аллергии». Advanced Gut & Microbiome Research . 2022 : e8529578. doi : 10.1155/2022/8529578 .
  51. ^ ab Ohnmacht C, Park JH, Cording S, Wing JB, Atarashi K, Obata Y и др. (август 2015 г.). «ИММУНОЛОГИЯ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ. Микробиота регулирует иммунитет типа 2 через Т-клетки RORγt⁺». Science . 349 (6251): 989–993. Bibcode :2015Sci...349..989O. doi :10.1126/science.aac4263. PMID  26160380. S2CID  2663636.
  52. ^ Al Nabhani Z, Dulauroy S, Marques R, Cousu C, Al Bounny S, Déjardin F и др. (Май 2019 г.). «Реакция отлучения от микробиоты необходима для устойчивости к иммунопатологиям у взрослых». Immunity . 50 (5): 1276–1288.e5. doi :10.1016/j.immuni.2019.02.014. PMID  30902637.
  53. ^ Ramanan D, Sefik E, Galván-Peña S, Wu M, Yang L, Yang Z и др. (июнь 2020 г.). «Иммунологический режим передачи между поколениями управляет заданной точкой Treg кишечника». Cell . 181 (6): 1276–1290.e13. doi :10.1016/j.cell.2020.04.030. PMC 7393667 . PMID  32402238. 
  54. ^ Абдель-Гадир А., Стивен-Виктор Э., Гербер ГК., Новал Ривас М., Ван С., Харб Х. и др. (Июль 2019 г.). «Микробиотическая терапия действует через регуляторный путь Т-клеток MyD88/RORγt для подавления пищевой аллергии». Nature Medicine . 25 (7): 1164–1174. doi :10.1038/s41591-019-0461-z. PMC 6677395 . PMID  31235962. 
  55. ^ Rankin LC, Kaiser KA, de Los Santos-Alexis K, Park H, Uhlemann AC, Gray DH, Arpaia N (март 2023 г.). «Диета триптофана в рационе способствует развитию клеток Treg кишечника RORγt+ за счет клеток Treg Gata3+ и изменяет метаболизм комменсальной микробиоты». Cell Reports . 42 (3): 112135. doi :10.1016/j.celrep.2023.112135. PMC 10150404 . PMID  36840944. 
  56. ^ Britton GJ, Contijoch EJ, Mogno I, Vennaro OH, Llewellyn SR, Ng R и др. (январь 2019 г.). «Микробиота людей с воспалительным заболеванием кишечника изменяет баланс регуляторных Т-клеток Th17 и RORγt+ в кишечнике и обостряет колит у мышей». Immunity . 50 (1): 212–224.e4. doi :10.1016/j.immuni.2018.12.015. PMC 6512335 . PMID  30650377. 
  57. ^ Ованнисян З, Третман Дж, Литтман Д.Р., Майер Л. (март 2011 г.). «Характеристика регуляторных Т-клеток, продуцирующих интерлейкин-17, в воспаленной слизистой оболочке кишечника у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника». Гастроэнтерология . 140 (3): 957–965. doi :10.1053/j.gastro.2010.12.002. PMC 3049831. PMID  21147109 . 
  58. ^ ab Blatner NR, Mulcahy MF, Dennis KL, Scholtens D, Bentrem DJ, Phillips JD и др. (декабрь 2012 г.). «Экспрессия RORγt маркирует патогенную регуляторную субпопуляцию Т-клеток при раке толстой кишки у человека». Science Translational Medicine . 4 (164): 164ra159. doi :10.1126/scitranslmed.3004566. PMC 3762575 . PMID  23241743. 
  59. ^ Rizzo A, Di Giovangiulio M, Stolfi C, Franzè E, Fehling HJ, Carsetti R и др. (сентябрь 2018 г.). «RORγt-экспрессирующие Tregs стимулируют рост колоректального рака, связанного с колитом, путем контроля IL6 в дендритных клетках». Cancer Immunology Research . 6 (9): 1082–1092. doi :10.1158/2326-6066.CIR-17-0698. PMID  29991500.
  60. ^ Jacobse J, Li J, Rings EH, Samsom JN, Goettel JA (2021). «Интестинальные регуляторные Т-клетки как специализированные иммунные клетки, ограниченные тканью, в кишечном иммунном гомеостазе и заболеваниях». Frontiers in Immunology . 12 : 716499. doi : 10.3389 /fimmu.2021.716499 . PMC 8371910. PMID  34421921. 
  61. ^ Lui PP, Cho I, Ali N (сентябрь 2020 г.). «Тканевые регуляторные Т-клетки». Иммунология . 161 (1): 4–17. doi :10.1111/imm.13208. PMC 7450170. PMID  32463116 . 
  62. ^ Stringari LL, Covre LP, da Silva FD, de Oliveira VL, Campana MC, Hadad DJ и др. (Июль 2021 г.). «Увеличение количества клеток CD4+CD25highFoxP3+ ухудшает in vitro микробицидную активность человека против Mycobacterium tuberculosis во время латентного и острого туберкулеза легких». PLOS Neglected Tropical Diseases . 15 (7): e0009605. doi : 10.1371/journal.pntd.0009605 . PMC 8321116. PMID  34324509 . 
  63. ^ Kleinman AJ, Sivanandham R, Pandrea I, Chougnet CA, Apetrei C (2018). «Регуляторные Т-клетки как потенциальные цели для исследований лечения ВИЧ». Frontiers in Immunology . 9 : 734. doi : 10.3389/fimmu.2018.00734 . PMC 5908895. PMID  29706961 . 
  64. ^ Сиванандам Р., Кляйнман А. Дж., Сетте П., Брокка-Кофано Э., Килапандал Венкатраман СМ., Полициккио Б. Б. и др. (сентябрь 2020 г.). «Тестирование на нечеловеческих приматах влияния различных стратегий истощения регуляторных Т-клеток на реактивацию и клиренс латентного вируса иммунодефицита обезьян». Журнал вирусологии . 94 (19): JVI.00533–20, jvi, JVI.00533–20v1. doi :10.1128 / JVI.00533-20. PMC 7495362. PMID  32669326. S2CID  220579402. 
  65. ^ Beers DR, Zhao W, Wang J, Zhang X, Wen S, Neal D и др. (март 2017 г.). «Регуляторные Т-лимфоциты у пациентов с БАС дисфункциональны и коррелируют со скоростью прогрессирования и тяжестью заболевания». JCI Insight . 2 (5): e89530. doi :10.1172/jci.insight.89530. PMC 5333967. PMID 28289705  . 
  66. ^ Thonhoff JR, Beers DR, Zhao W, Pleitez M, Simpson EP, Berry JD и др. (июль 2018 г.). «Расширенные инфузии аутологичных регуляторных Т-лимфоцитов при БАС: фаза I, первое исследование на людях». Neurology . 5 (4): e465. doi :10.1212/NXI.00000000000000465. PMC 5961523 . PMID  29845093. 
  67. ^ Tsuda S, Nakashima A, Shima T, Saito S (2019 ) . «Новая парадигма роли регуляторных Т-клеток во время беременности». Frontiers in Immunology . 10 : 573. doi : 10.3389/fimmu.2019.00573 . PMC 6443934. PMID  30972068. 
  68. ^ Hu M, Eviston D, Hsu P, Mariño E, Chidgey A, Santner-Nanan B и др. (Июль 2019 г.). «Снижение уровня ацетата в сыворотке крови матери и нарушение развития тимических и регуляторных Т-клеток плода при преэклампсии». Nature Communications . 10 (1): 3031. Bibcode :2019NatCo..10.3031H. doi : 10.1038/s41467-019-10703-1 . PMC 6620275 . PMID  31292453. 
  69. ^ Dranoff G (декабрь 2005 г.). «Терапевтическое значение интратуморальных регуляторных Т-клеток». Clinical Cancer Research . 11 (23): 8226–8229. doi :10.1158/1078-0432.CCR-05-2035. PMID  16322278. S2CID  18794337.
  70. ^ Yang ZZ, Novak AJ, Ziesmer SC, Witzig TE, Ansell SM (октябрь 2007 г.). "CD70+ неходжкинские лимфомные В-клетки вызывают экспрессию Foxp3 и регуляторную функцию в интратуморальных CD4+CD25 Т-клетках". Blood . 110 (7): 2537–2544. doi :10.1182/blood-2007-03-082578. PMC 1988926 . PMID  17615291. 
  71. ^ Gooden MJ, de Bock GH, Leffers N, Daemen T, Nijman HW (июнь 2011 г.). «Прогностическое влияние инфильтрирующих опухоль лимфоцитов на рак: систематический обзор с метаанализом». British Journal of Cancer . 105 (1): 93–103. doi :10.1038/bjc.2011.189. PMC 3137407 . PMID  21629244. 
  72. ^ abc Oleinika K, Nibbs RJ, Graham GJ, Fraser AR (январь 2013 г.). «Подавление, подрыв и побег: роль регуляторных Т-клеток в прогрессировании рака». Клиническая и экспериментальная иммунология . 171 (1): 36–45. doi :10.1111/j.1365-2249.2012.04657.x. PMC 3530093. PMID  23199321 . 
  73. ^ Плитас Г, Руденский А.Ю. (2020-03-09). «Регуляторные Т-клетки при раке». Ежегодный обзор биологии рака . 4 (1): 459–477. doi : 10.1146/annurev-cancerbio-030419-033428 . ISSN  2472-3428.
  74. ^ ab Lippitz BE (май 2013 г.). «Цитокины у пациентов с раком: систематический обзор». The Lancet. Онкология . 14 (6): e218–e228. doi :10.1016/s1470-2045(12)70582-x. PMID  23639322.
  75. ^ Ezzeddini R, Somi MH, Taghikhani M, Moaddab SY, Masnadi Shirazi K, Shirmohammadi M и др. (Февраль 2021 г.). "Ассоциация полиморфизма Foxp3 rs3761548 с концентрацией цитокинов у пациентов с аденокарциномой желудка". Cytokine . 138 : 155351. doi :10.1016/j.cyto.2020.155351. PMID  33127257. S2CID  226218796.
  76. ^ ab Li C, Jiang P, Wei S, Xu X, Wang J (июль 2020 г.). «Регуляторные Т-клетки в микроокружении опухоли: новые механизмы, потенциальные терапевтические стратегии и будущие перспективы». Molecular Cancer . 19 (1): 116. doi : 10.1186/s12943-020-01234-1 . PMC 7367382 . PMID  32680511. 
  77. ^ Downs-Canner S, Berkey S, Delgoffe GM, Edwards RP, Curiel T, Odunsi K и др. (март 2017 г.). «Подавляющие IL-17A+Foxp3+ и ex-Th17 IL-17AnegFoxp3+ Treg-клетки являются источником опухолеассоциированных Treg-клеток». Nature Communications . 8 (1): 14649. Bibcode :2017NatCo...814649D. doi :10.1038/ncomms14649. PMC 5355894 . PMID  28290453. 
  78. ^ Togashi Y, Shitara K, Nishikawa H (июнь 2019 г.). «Регуляторные Т-клетки при иммуносупрессии рака — последствия для противораковой терапии». Nature Reviews. Клиническая онкология . 16 (6): 356–371. doi :10.1038/s41571-019-0175-7. PMID  30705439. S2CID  59526013.
  79. ^ Ohue Y, Nishikawa H (июль 2019 г.). «Регуляторные Т-клетки (Treg) при раке: могут ли Treg-клетки стать новой терапевтической мишенью?». Cancer Science . 110 (7): 2080–2089. doi :10.1111/cas.14069. PMC 6609813 . PMID  31102428. 
  80. ^ Marson A, Kretschmer K, Frampton GM, Jacobsen ES, Polansky JK, MacIsaac KD и др. (февраль 2007 г.). «Занятость Foxp3 и регуляция ключевых целевых генов во время стимуляции Т-клеток». Nature . 445 (7130): 931–935. Bibcode :2007Natur.445..931M. doi :10.1038/nature05478. PMC 3008159 . PMID  17237765. 
  81. ^ Ellis SD, McGovern JL, van Maurik A, Howe D, Ehrenstein MR, Notley CA (октябрь 2014 г.). «Индуцированные клетки CD8+FoxP3+ Treg при ревматоидном артрите модулируются фосфорилированием p38 и моноцитами, экспрессирующими мембранный фактор некроза опухоли α и CD86». Артрит и ревматология . 66 (10): 2694–2705. doi :10.1002/art.38761. PMID  24980778. S2CID  39984435.
  82. ^ Seddiki N, Cook L, Hsu DC, Phetsouphanh C, Brown K, Xu Y и др. (июнь 2014 г.). «Человеческие антигенспецифические CD4⁺ CD25⁺ CD134⁺ CD39⁺ Т-клетки обогащены регуляторными Т-клетками и составляют существенную долю ответов отзыва». European Journal of Immunology . 44 (6): 1644–1661. doi :10.1002/eji.201344102. PMID  24752698. S2CID  24012204.
  83. ^ Zaunders JJ, Munier ML, Seddiki N, Pett S, Ip S, Bailey M, et al. (Август 2009). «Высокие уровни человеческих антигенспецифических CD4+ T-клеток в периферической крови, выявленные стимулированной коэкспрессией CD25 и CD134 (OX40)». Журнал иммунологии . 183 (4): 2827–2836. doi : 10.4049/jimmunol.0803548 . PMID  19635903.
  84. ^ Poloni C, Schonhofer C, Ivison S, Levings MK, Steiner TS, Cook L (июль 2023 г.). «Анализы маркеров, вызванных активацией Т-клеток, в здоровье и патологии». Иммунология и клеточная биология . 101 (6): 491–503. doi : 10.1111/imcb.12636  . PMC 10952637. PMID 36825901. S2CID 257152898  . 
  85. ^ Wieczorek G, Asemissen A, Model F, Turbachova I, Floess S, Liebenberg V и др. (январь 2009 г.). «Количественный анализ метилирования ДНК FOXP3 как новый метод подсчета регуляторных Т-клеток в периферической крови и твердых тканях». Cancer Research . 69 (2): 599–608. doi :10.1158/0008-5472.CAN-08-2361. PMID  19147574.
  86. ^ Агарвал А, Сингх М, Чаттерджи БП, Чаухан А, Чакраборти А (2014). «Взаимодействие Т-хелперных клеток 17 с CD4(+)CD25(high) FOXP3(+) Tregs в регуляции аллергической астмы у детей». Международный журнал педиатрии . 2014 : 636238. doi : 10.1155/2014/636238 . PMC 4065696. PMID  24995020 . 
  87. ^ Lu LF, Lind EF, Gondek DC, Bennett KA, Gleeson MW, Pino-Lagos K и др. (август 2006 г.). «Тучные клетки являются важными посредниками в регуляторной толерантности Т-клеток». Nature . 442 (7106): 997–1002. Bibcode :2006Natur.442..997L. doi :10.1038/nature05010. PMID  16921386. S2CID  686654.
  88. ^ "Tregitope: мощный инструмент иммуномодуляции". EpiVax . 2 августа 2016 г.
  89. ^ Hui DJ, Basner-Tschakarjan E, Chen Y, Davidson RJ, Buchlis G, Yazicioglu M и др. (сентябрь 2013 г.). «Модуляция ответов CD8+ T-клеток на векторы AAV с эпитопами MHC класса II, полученными из IgG». Molecular Therapy . 21 (9): 1727–1737. doi :10.1038/mt.2013.166. PMC 3776637 . PMID  23857231. 
  90. ^ ab De Groot AS, Moise L, McMurry JA, Wambre E, Van Overtvelt L, Moingeon P, et al. (Октябрь 2008 г.). «Активация естественных регуляторных Т-клеток пептидом «Tregitopes», полученным из IgG Fc». Blood . 112 (8): 3303–3311. doi :10.1182/blood-2008-02-138073. PMC 2569179 . PMID  18660382. 
  91. ^ "Новое вливание 2,25 млн долларов из фондов NIH для EpiVax' Tregitope, предлагаемого "парадигмально-изменяющего" лечения". Fierce Biotech Research.
  92. ^ Su Y, Rossi R, De Groot AS, Scott DW (август 2013 г.). «Регуляторные эпитопы Т-клеток (Tregitopes) в IgG вызывают толерантность in vivo и не обладают иммуногенностью per se». Journal of Leukocyte Biology . 94 (2): 377–383. doi :10.1189/jlb.0912441. PMC 3714563 . PMID  23729499. 
  93. ^ Cousens LP, Su Y, McClaine E, Li X, Terry F, Smith R и др. (2013). «Применение природных эпитопов Treg, полученных из IgG (IgG Tregitopes), для индукции антигенспецифической толерантности в мышиной модели диабета 1 типа». Journal of Diabetes Research . 2013 : 621693. doi : 10.1155/2013/621693 . PMC 3655598. PMID  23710469 . 
  94. ^ Cousens LP, Mingozzi F, van der Marel S, Su Y, Garman R, Ferreira V и др. (октябрь 2012 г.). «Обучение толерантности: новые подходы к заместительной ферментной терапии при болезни Помпе». Human Vaccines & Immunotherapeutics . 8 (10): 1459–1464. doi :10.4161/hv.21405. PMC 3660767. PMID  23095864 . 
  95. ^ Cousens LP, Najafian N, Mingozzi F, Elyaman W, Mazer B, Moise L и др. (январь 2013 г.). «Исследования in vitro и in vivo эпитопов Treg, полученных из IgG (Tregitopes): многообещающий новый инструмент для индукции толерантности и лечения аутоиммунитета». Journal of Clinical Immunology . 33 (Suppl 1): S43–S49. doi :10.1007/s10875-012-9762-4. PMC 3538121 . PMID  22941509. 
  96. ^ Elyaman W, Khoury SJ, Scott DW, De Groot AS (2011). «Потенциальное применение трегитопов в качестве иммуномодулирующих агентов при рассеянном склерозе». Neurology Research International . 2011 : 256460. doi : 10.1155/2011/256460 . PMC 3175387. PMID  21941651 . 
  97. ^ Онлайн Менделевское наследование у человека IPEX
  98. ^ ipex в NIH / UW GeneTests

Внешние ссылки