stringtranslate.com

Т-хелперная клетка

Активация макрофага или В-клетки Т-хелперной клеткой

Т -хелперные клетки ( Т - клетки ), также известные как CD4 + -клетки или CD4-положительные клетки , представляют собой тип Т-клеток , которые играют важную роль в адаптивной иммунной системе . Они помогают активности других иммунных клеток, высвобождая цитокины . Они считаются важными для переключения класса антител к В-клеткам , нарушения перекрестной толерантности в дендритных клетках, активации и роста цитотоксических Т-клеток , а также максимизации бактерицидной активности фагоцитов , таких как макрофаги и нейтрофилы . CD4 + -клетки представляют собой зрелые Т - клетки, которые экспрессируют поверхностный белок CD4. Генетические вариации регуляторных элементов, экспрессируемых клетками CD4 + , определяют восприимчивость к широкому классу аутоиммунных заболеваний . [1]

Структура и функции

Т - клетки содержат и выделяют цитокины, помогающие другим иммунным клеткам. Цитокины представляют собой небольшие белковые медиаторы, которые изменяют поведение клеток-мишеней, экспрессирующих рецепторы этих цитокинов. Эти клетки помогают поляризовать иммунный ответ в зависимости от характера иммунологического поражения (например, вирус против внеклеточной бактерии против внутриклеточной бактерии против гельминта против гриба против простейшего). [ нужна цитата ]

Зрелые Т - клетки экспрессируют поверхностный белок CD4 и называются CD4 + Т-клетками . CD4 + Т-клетки обычно рассматриваются как имеющие заранее определенную роль Т-хелперов в иммунной системе . Например, когда антиген-представляющая клетка отображает пептидный антиген на белках MHC класса II , клетка CD4 + будет помогать этим клеткам посредством комбинации межклеточных взаимодействий (например, CD40 (белок) и CD40L ) и посредством цитокинов .

Т - клетки не являются монолитной иммунологической единицей, поскольку они разнообразны с точки зрения функций и взаимодействия с клетками-партнерами. Как правило, зрелые наивные Т-клетки стимулируются профессиональными антигенпрезентирующими клетками для приобретения эффекторного модуля. Они определяются наличием фактора транскрипции, определяющего (или определяющего линию) транскрипционного фактора (также называемого главным регулятором , хотя этот термин подвергался критике за слишком упрощенный характер). [2] Потеря функции в линии, определяющей транскрипционный фактор, приводит к отсутствию соответствующего класса Т-хелперов, что может иметь разрушительные последствия для здоровья хозяина.

Активация наивных Т-хелперов

Зависимая от Т-клеток активация В-клеток: показаны TH2-клетки (слева), В-клетки (справа) и несколько молекул взаимодействия, созданных самостоятельно в соответствии с Janeway et al, Immunologie (Берлин, 2002).

После развития в тимусе эти клетки (называемые недавними эмигрантами тимуса (RTE)) выходят из тимуса и попадают во вторичные лимфоидные органы (SLO; селезенка и лимфатические узлы ). Следует отметить, что лишь очень небольшое количество Т-клеток выходит из тимуса (оценки обычно колеблются в пределах 1–5%, но некоторые эксперты считают даже это весьма щедро). [3] Созревание RTE при SLO приводит к образованию зрелых наивных Т-клеток (наивные означает, что они никогда не подвергались воздействию антигена , на который они запрограммированы реагировать), но наивные Т-клетки теперь лишены или имеют пониженную (сниженную) экспрессию. поверхностных маркеров, связанных с RTE, таких как CD31 , PTK7 , рецепторы комплемента 1 и 2 ( CR1 , CR2 ), а также выработка интерлейкина 8 (IL-8) . [4] [5] Как и все Т-клетки, они экспрессируют комплекс рецептор Т-клеток - CD3 . Рецептор Т-клеток (TCR) состоит как из константных, так и из вариабельных областей. Вариабельная область определяет, на какой антиген может реагировать Т-клетка. CD4 + Т-клетки имеют TCR со сродством к MHC класса II , а CD4 участвует в определении сродства MHC во время созревания в тимусе . Белки MHC класса II обычно обнаруживаются только на поверхности профессиональных антигенпрезентирующих клеток (APC). Профессиональные антигенпрезентирующие клетки представляют собой в первую очередь дендритные клетки , макрофаги и В-клетки , хотя дендритные клетки являются единственной группой клеток, которая конститутивно (всегда) экспрессирует MHC класса II. Некоторые АПК также связывают нативные (или непроцессированные) антигены со своей поверхностью, например, фолликулярные дендритные клетки (это не тот же тип клеток, что и дендритные клетки иммунной системы, а скорее имеют негематопоэтическое происхождение и, как правило, лишены MHC). Класс II, что означает, что они не являются настоящими профессиональными антигенпрезентирующими клетками; однако фолликулярные дендритные клетки могут приобретать белки MHC класса II через экзосомы, которые прикрепляются к ним [6] ). Т-клеткам требуется процессинг антигенов в короткие фрагменты, которые образуют линейные эпитопы на MHC класса II (в случае Т-хелперных Т-клеток, поскольку они экспрессируют CD4) или MHC класса I (в случае цитотоксических Т-клеток , экспрессирующих CD8) .). Карманы связывания MHC класса II являются гибкими в зависимости от длины пептидов, которые они содержат. Обычно имеется 9 основных аминокислотных остатков с несколькими фланкирующими аминокислотами, общая длина которых составляет около 12–16 аминокислот [7] , но известно, что они содержат до 25 аминокислот. [8] Для сравнения, белки MHC класса I обычно состоят из 9-10 пептидов. [9] Активацию наивных Т-клеток обычно объясняют с помощью трехсигнальной модели, подробно описанной ниже. [10]

Активация (сигнал 1)

Презентация антигена стимулирует наивные CD8+ и CD4+ Т-клетки превращаться в зрелые «цитотоксические» CD8+ клетки и «хелперные» CD4+ клетки соответственно.

Во время иммунного ответа профессиональные антигенпрезентирующие клетки (APC) эндоцитозируют антигены (обычно бактерии или вирусы), которые подвергаются процессингу , а затем перемещаются из места инфекции в лимфатические узлы . Обычно ответственным APC является дендритная клетка. Если антиген экспрессирует соответствующие молекулярные паттерны (иногда называемые сигналом 0), он может индуцировать созревание дендритной клетки, что приводит к усилению экспрессии костимулирующих молекул, необходимых для активации Т-клеток (см. сигнал 2) [11] и MHC класса II. [12] Попав в лимфатические узлы, APC начинают презентировать антигенные пептиды, которые связаны с MHC класса II, позволяя активироваться CD4 + T-клеткам, которые экспрессируют специфические TCR против комплекса пептид/MHC. [ нужна цитата ]

Когда Т - клетка встречает и распознает антиген на АПК, комплекс TCR - CD3 прочно связывается с комплексом пептид-MHC, присутствующим на поверхности профессиональных АПК. CD4 , корецептор комплекса TCR, также связывается с другим участком молекулы MHC. Подсчитано, что примерно 50 из этих взаимодействий необходимы для активации Т-хелперных клеток, и наблюдалось образование ансамблей, известных как микрокластеры, между комплексами TCR-CD3-CD4 Т-клетки и белками MHC класса II дендритной клетки. в зоне контакта. Когда все это объединяется, CD4 способен рекрутировать киназу под названием Lck , которая фосфорилирует тирозиновые мотивы активации иммунорецепторов (ITAM), присутствующие в гамма-, дельта-, эпсилон- и дзета-цепях CD3. Белок ZAP-70 может связывать эти фосфорилированные ITAM через свой домен SH2 , а затем сам фосфорилируется, при этом он управляет последующей передачей сигналов, необходимой для активации Т-клеток. Активация Lck контролируется противоположными действиями CD45 и Csk . [13] CD45 активирует Lck путем дефосфорилирования тирозина в его C-концевом хвосте, тогда как Csk фосфорилирует Lck в этом сайте. Потеря CD45 приводит к форме SCID, поскольку неспособность активировать Lck предотвращает соответствующую передачу сигналов Т-клеток. Т-клетки памяти также используют этот путь и имеют более высокие уровни экспрессии Lck, а функция Csk в этих клетках ингибируется. [14]

Связывание антиген-MHC с комплексом TCR и CD4 также может помочь APC и T - клетке прикрепиться во время активации Th - клетки, но белок-интегрин LFA-1 на Т-клетке и ICAM на APC являются основными молекулами. адгезии в этом клеточном взаимодействии. [ нужна цитата ]

Неизвестно, какую роль играет относительно объемная внеклеточная область CD45 во время клеточных взаимодействий, но CD45 имеет различные изоформы, размер которых меняется в зависимости от статуса активации и созревания Т- клеток . Например, длина CD45 укорачивается после активации Th (от CD45RA + до CD45RO + ), но влияет ли это изменение длины на активацию, неизвестно. Было высказано предположение, что более крупный CD45RA может снизить доступность рецептора Т-клеток для молекулы антиген-MHC, тем самым вызывая необходимость увеличения сродства (и специфичности) Т-клетки для активации. Однако как только активация произошла, CD45 укорачивается, что облегчает взаимодействие и активацию эффекторных Т-хелперных клеток. [ нужна цитата ]

Выживание (сигнал 2)

Получив первый сигнал TCR/CD3, наивная Т-клетка должна активировать второй независимый биохимический путь, известный как Сигнал 2. Этот этап проверки является защитной мерой, позволяющей гарантировать, что Т-клетка реагирует на чужеродный антиген. Если этот второй сигнал отсутствует во время первоначального воздействия антигена, Т-клетка предполагает, что она является аутореактивной. Это приводит к тому, что клетка становится анергической (анергия возникает в результате незащищенных биохимических изменений Сигнала 1). Анергические клетки не будут реагировать ни на один антиген в будущем, даже если позже появятся оба сигнала. Обычно считается, что эти клетки бесполезно циркулируют по всему организму, пока не подвергнутся апоптозу . [15]

Второй сигнал включает взаимодействие между CD28 на CD4 + Т-клетке и белками CD80 (B7.1) или CD86 (B7.2) на профессиональных APC. И CD80, и CD86 активируют рецептор CD28. Эти белки также известны как костимулирующие молекулы . [ нужна цитата ]

Хотя стадия верификации необходима для активации наивных Т-хелперных Т-клеток, важность этой стадии лучше всего демонстрируется при аналогичном механизме активации цитотоксических Т-клеток CD8 + . Поскольку наивные CD8 + Т-клетки не имеют истинной предвзятости в отношении чужеродных источников, эти Т-клетки должны полагаться на активацию CD28 для подтверждения того, что они распознают чужеродный антиген (поскольку CD80/CD86 экспрессируются только активными APC). CD28 играет важную роль в снижении риска аутоиммунитета Т-клеток против антигенов хозяина. [ нужна цитата ]

Как только в наивной Т-клетке активируются оба пути, биохимические изменения, вызванные Сигналом 1, изменяются, что позволяет клетке активироваться вместо того, чтобы подвергаться анергии. Тогда второй сигнал устаревает; для будущей активации необходим только первый сигнал. Это также верно для Т-клеток памяти, которые являются одним из примеров приобретенного иммунитета . Более быстрые ответы происходят при повторном заражении, поскольку Т-клетки памяти уже прошли подтверждение и могут производить эффекторные клетки гораздо раньше. [ нужна цитата ]

Дифференциация (сигнал 3)

Как только двухсигнальная активация завершена, Т-хелперная клетка (Th ) позволяет себе пролиферировать . Это достигается за счет высвобождения мощного фактора роста Т-клеток, называемого интерлейкином 2 (IL-2), который действует на себя аутокринным образом. Активированные Т-клетки также производят альфа-субъединицу рецептора IL-2 ( CD25 или IL-2R), создавая полностью функциональный рецептор, который может связываться с IL-2, что, в свою очередь, активирует пути пролиферации Т-клеток. [ нужна цитата ]

Аутокринная или паракринная секреция IL-2 может связываться с той же самой Th - клеткой или соседними Th - клетками через IL-2R, тем самым стимулируя пролиферацию и клональную экспансию . Клетки T h , получающие как сигналы активации, так и пролиферации, затем станут клетками Th 0 (Т-хелперы 0), которые секретируют IL-2, IL-4 и гамма-интерферон (IFN-γ). Клетки Th 0 затем дифференцируются в клетки Th 1 или Th 2 в зависимости от цитокинового окружения . IFN-γ стимулирует выработку клеток Th1, тогда как IL -10 и IL-4 ингибируют выработку клеток Th1 . И наоборот, IL-4 стимулирует выработку клеток Th2, а IFN-γ ингибирует клетки Th2 . Эти цитокины плейотропны и выполняют многие другие функции иммунного ответа. [ нужна цитата ]

Эффекторная функция

В 1991 году три группы сообщили об открытии CD154, который является молекулярной основой хелперной функции Т-клеток. Сет Ледерман из Колумбийского университета создал мышиное моноклональное антитело 5c8, которое ингибировало контактно-зависимую хелперную функцию Т-клеток в клетках человека, что характеризовало поверхностный белок массой 32 кДа, временно экспрессируемый на CD4 + Т-клетках. [16] Ричард Армитидж из Immunex клонировал кДНК, кодирующую CD154, путем скрининга библиотеки экспрессии с помощью CD40-Ig. [17] Рэндольф Ноэль из Дартмутской медицинской школы создал антитело, которое связывало белок массой 39 кДа на мышиных Т-клетках и ингибировало хелперную функцию. [18]

Определение ответа эффекторных Т-клеток

Т-хелперы способны влиять на различные иммунные клетки, и генерируемый Т-клеточный ответ (включая внеклеточные сигналы , такие как цитокины ) может иметь важное значение для успешного исхода инфекции. Чтобы быть эффективными, Т-хелперы должны определить, какие цитокины позволят иммунной системе быть наиболее полезными для хозяина. Понимание того, как именно Т-хелперы реагируют на иммунные вызовы, в настоящее время представляет большой интерес в иммунологии , поскольку такие знания могут быть очень полезны при лечении заболеваний и повышении эффективности вакцинации . [ нужна цитата ]

Модель T h 1/T h 2

Пролиферирующие Т-хелперы, которые развиваются в эффекторные Т-клетки, дифференцируются в два основных подтипа клеток, известных как клетки Th 1 и Th 2 (также известные как Т-хелперы типа 1 и типа 2 соответственно).

Клетки - хелперы Th1 приводят к усилению клеточно-опосредованного ответа (в первую очередь макрофагов и цитотоксических Т-клеток ), [19] обычно против внутриклеточных бактерий и простейших. Они запускаются поляризующим цитокином IL-12, а их эффекторными цитокинами являются IFN-γ и IL-2. Основными эффекторными клетками иммунитета T h 1 являются макрофаги, а также Т-клетки CD8, В-клетки IgG и Т-клетки IFN-γ CD4. Ключевыми факторами транскрипции Th 1 являются STAT4 и T-bet. IFN-γ, секретируемый CD4 Т-клетками, может активировать макрофаги для фагоцитоза и переваривания внутриклеточных бактерий и простейших. Кроме того, IFN-γ может активировать iNOS (индуцибельную синтазу оксида азота) для производства свободных радикалов оксида азота для прямого уничтожения внутриклеточных бактерий и простейших. Сверхактивация Th 1 против аутоантигенов может вызвать реакцию гиперчувствительности IV типа или замедленного типа. К этой категории аутоиммунитетов относятся туберкулиновая реакция и диабет 1 типа. [20]

Клетки-хелперы T h 2 вызывают гуморальный иммунный ответ , [19] обычно против внеклеточных паразитов, таких как гельминты . Они запускаются поляризующими цитокинами IL-4 и IL-2, а их эффекторными цитокинами являются IL-4, IL-5, IL-9, IL-10, IL-13 и IL-25. Основными эффекторными клетками являются эозинофилы, базофилы и тучные клетки, а также В-клетки и Т-клетки IL-4/IL-5 CD4. Ключевыми факторами транскрипции Th2 являются STAT6 и GATA3 . [21] IL-4 является цитокином положительной обратной связи для дифференцировки клеток Th2 . Кроме того, IL-4 стимулирует B-клетки вырабатывать антитела IgE, которые, в свою очередь, стимулируют тучные клетки высвобождать гистамин , серотонин и лейкотриен, вызывая сужение бронхов, перистальтику кишечника и подкисление желудочной жидкости для изгнания гельминтов. IL-5 из Т-клеток CD4 активирует эозинофилы для атаки гельминтов. IL-10 подавляет дифференцировку клеток Th1 и функцию дендритных клеток. Сверхактивация Th 2 против антигена вызывает гиперчувствительность I типа , которая представляет собой аллергическую реакцию , опосредованную IgE. Аллергический ринит, атопический дерматит и астма относятся к этой категории гиперактивации. [20] Помимо экспрессии различных цитокинов, клетки Th 2 также отличаются от клеток Th 1 гликанами клеточной поверхности (олигосахаридами), что делает их менее восприимчивыми к некоторым индукторам клеточной гибели. [22] [23]

T h 1/T h 2 Модель Т-хелперов. Антиген поглощается и обрабатывается APC . Он представляет его фрагменты Т-клеткам. Верхняя часть, T h 0, представляет собой Т-хелперную клетку. Фрагмент представлен ему MHC2 . [24] IFN-γ, интерферон γ ; TGF-β, трансформирующий фактор роста β ; мø, макрофаг ; ИЛ-2, интерлейкин 2 ; ИЛ-4, интерлейкин 4

Хотя мы знаем о типах цитокиновых паттернов, которые склонны продуцировать Т-хелперные клетки, мы меньше понимаем, как определяются сами паттерны. Различные данные свидетельствуют о том, что тип АПК, представляющий антиген Т-клетке, оказывает большое влияние на ее профиль. Другие данные свидетельствуют о том, что концентрация антигена, представленного Т-клетке во время первичной активации, влияет на ее выбор. Присутствие некоторых цитокинов (например, упомянутых выше) также будет влиять на ответ, который в конечном итоге будет сгенерирован, но наше понимание еще далеко не полное.

T h 17 хелперные клетки

Клетки-хелперы Th 17 представляют собой подмножество Т-хелперных клеток, отличающихся в процессе развития от линий Th 1 и Th 2 . Клетки Th 17 продуцируют интерлейкин 17 (IL-17), провоспалительное вещество, а также интерлейкины 21 и 22 . [26] Это означает, что клетки Th 17 особенно хороши в борьбе с внеклеточными патогенами [26] и грибами, особенно во время слизисто-кожного иммунитета против Candida spp. [27]

THαβ-хелперные клетки

Клетки-хелперы THαβ обеспечивают иммунитет хозяина против вирусов. Их дифференциация запускается IFN α/β или IL-10 . Их ключевым эффекторным цитокином является IL-10. Их основными эффекторными клетками являются NK-клетки , а также Т-клетки CD8, В-клетки IgG и Т-клетки IL-10 CD4. Ключевыми факторами транскрипции THαβ являются STAT1 и STAT3, а также IRF. IL-10 из CD4 Т-клеток активирует ADCC NK-клеток , вызывая апоптоз инфицированных вирусом клеток и индуцируя фрагментацию ДНК хозяина, а также вирусной ДНК. ИФН альфа/бета может подавлять транскрипцию, предотвращая репликацию и передачу вируса. Чрезмерная активация THαβ против аутоантигена приведет к антителозависимой цитотоксической гиперчувствительности 2 типа. К этой категории относятся миастения или болезнь Грейвса . [28]

Ограничения модели Th 1 /T h 2

Взаимодействия между цитокинами модели Th 1 /T h 2 у некоторых животных могут быть более сложными. Например, цитокин Th 2 IL -10 ингибирует выработку цитокинов обеих подгрупп Th у людей. Человеческий IL-10 (hIL-10) подавляет пролиферацию и выработку цитокинов всех Т-клеток и активность макрофагов, но продолжает стимулировать плазматические клетки , гарантируя, что выработка антител все еще происходит. По существу, hIL-10, как полагают, на самом деле не стимулирует ответ Th 2 у людей, но предотвращает чрезмерную стимуляцию Т-хелперных клеток, одновременно максимизируя выработку антител . [ нужна цитата ]

Существуют также другие типы Т-клеток, которые могут влиять на экспрессию и активацию Т-хелперов, такие как естественные регуляторные Т-клетки , а также менее распространенные профили цитокинов, такие как подмножество Th 3 хелперных Т-клеток. Такие термины, как «регуляторный» и «подавление», стали неоднозначными после открытия того, что хелперные CD4 + Т-клетки также способны регулировать (и подавлять) свои собственные реакции за пределами специализированных регуляторных Т-клеток. [ нужна цитата ]

Одно из основных различий между регуляторными Т-клетками и эффекторными Т-клетками заключается в том, что регуляторные Т-клетки обычно служат для модуляции и дезактивации иммунного ответа, в то время как группы эффекторных Т-клеток обычно начинаются с цитокинов, стимулирующих иммунитет, а затем переключаются на ингибирующие цитокины на более позднем этапе своего жизненного цикла. Последнее является особенностью клеток Th3 , которые трансформируются в регуляторную субпопуляцию после ее первоначальной активации и продукции цитокинов. [ нужна цитата ]

Как регуляторные Т-клетки , так и клетки Th 3 продуцируют цитокин -трансформирующий фактор роста-бета (TGF-β) и IL-10. Оба цитокина ингибируют Т-хелперные клетки; TGF-β подавляет активность большей части иммунной системы. Имеются данные, позволяющие предположить, что TGF-β может не подавлять активированные клетки Th2 так же эффективно, как он мог бы подавлять наивные клетки, но его обычно не считают цитокином Th2. [ нужна цитата ]

Новая характеристика другого подтипа Т-хелперов, Т-хелперов 17 (T h 17) [29] поставила под сомнение базовую модель Th 1/T h 2 . Эти клетки, продуцирующие IL-17, первоначально описывались как патогенная популяция, участвующая в аутоиммунитете, но теперь считается, что они обладают своими собственными эффекторными и регуляторными функциями. Следует отметить, что некоторые данные свидетельствуют о том, что функциональная пластичность является внутренней способностью Т-хелперных клеток. Действительно, исследование на мышах продемонстрировало, что клетки Th 17 трансформируются в клетки Th 1 in vivo . [30] Более того, последующее исследование показало, что обширная пластичность Т-хелперных клеток также заметна у людей. [31]

Многие из цитокинов в этой статье также экспрессируются другими иммунными клетками (подробнее см. отдельные цитокины), и становится ясно, что, хотя исходная модель Th 1 /T h 2 является информативной и дает представление о функциях хелперного T ячеек, слишком просто определить всю ее роль или действия. Некоторые иммунологи полностью подвергают сомнению эту модель, поскольку некоторые исследования in vivo показывают, что отдельные Т-хелперные клетки обычно не соответствуют специфическим профилям цитокинов модели Th , и многие клетки экспрессируют цитокины из обоих профилей. [32] Тем не менее, модель Th до сих пор играет важную роль в развитии нашего понимания роли и поведения Т-хелперов и цитокинов, которые они производят во время иммунного ответа.

Исследования Stockinger et al. выявили, что может существовать еще одно подмножество Т-хелперов. Утверждается, что клетки Th9 представляют собой субпопуляцию Т-клеток, продуцирующих IL9 ( интерлейкин 9 ), ориентированную на защиту от гельминтных инфекций. [33]

Т-клетка памяти

Исторически считалось, что Т-клетки памяти относятся либо к эффекторному, либо к центральному подтипу памяти, каждый из которых имеет свой собственный отличительный набор маркеров клеточной поверхности. [34] Т-клетки центральной памяти находятся в лимфатических узлах, в то время как эффекторные Т-клетки памяти лишены рецепторов рецептора хемокинов CC 7 типа (CCR7) и L-селектина (CD62L), что предотвращает их транспортировку в лимфатические узлы.

Теперь известно, что существуют дополнительные популяции Т-клеток памяти. К ним относятся тканерезидентные Т-клетки памяти (Trm) и Т-клетки виртуальной памяти. [35] Единственной объединяющей темой для всех подтипов Т-клеток памяти является то, что они долгоживущие и могут быстро размножаться до большого количества эффекторных Т-клеток при встрече с родственным антигеном. Благодаря этому механизму они обеспечивают иммунной системе «память» против ранее встречавшихся патогенов.

Роль в болезни

Учитывая разнообразную и важную роль Т-хелперов в иммунной системе, неудивительно, что эти клетки часто влияют на иммунный ответ против болезней. Они также иногда порождают бесполезные реакции. Очень редко ответ Т-хелперов может привести к смерти хозяина. [ нужна цитата ]

Противоопухолевый иммунитет

Гиперчувствительность

Иммунная система должна достичь баланса чувствительности, чтобы реагировать на чужеродные антигены, не реагируя на антигены самого хозяина. Когда иммунная система реагирует на очень низкие уровни антигена, на которые она обычно не должна реагировать, возникает реакция гиперчувствительности . Считается, что гиперчувствительность является причиной аллергии и некоторых аутоиммунных заболеваний .

Реакции гиперчувствительности можно разделить на четыре типа:

Другие клеточные гиперчувствительности включают аутоиммунные заболевания, опосредованные цитотоксическими Т-клетками , и аналогичные явления; отторжение трансплантата . Т-хелперы необходимы для развития этих заболеваний. Чтобы создать достаточное количество аутореактивных Т-киллеров, должен вырабатываться интерлейкин-2 , который обеспечивается CD4 + Т-клетками. CD4 + Т-клетки также могут стимулировать такие клетки, как естественные клетки-киллеры и макрофаги, посредством цитокинов, таких как интерферон-гамма , побуждая эти цитотоксические клетки убивать клетки-хозяева при определенных обстоятельствах.

Механизм, который используют Т-киллеры во время аутоиммунитета, почти идентичен их реакции на вирусы , а некоторые вирусы обвиняются в том, что они вызывают аутоиммунные заболевания, такие как сахарный диабет 1 типа . Клеточные аутоиммунные заболевания возникают из-за того, что системы распознавания антигена хозяина выходят из строя, и иммунная система ошибочно полагает, что антиген хозяина является чужеродным. В результате CD8 + Т-клетки рассматривают клетку-хозяина, презентирующую этот антиген, как инфицированную, и продолжают уничтожать все клетки-хозяева (или, в случае отторжения трансплантата, трансплантированный орган), которые экспрессируют этот антиген.

Некоторые положения этого раздела являются упрощенными. Многие аутоиммунные заболевания являются более сложными. Хорошо известным примером является ревматоидный артрит , при котором, как известно, роль в патологии играют как антитела, так и иммунные клетки. В целом иммунология большинства аутоиммунных заболеваний недостаточно изучена.

ВИЧ-инфекция

Возможно, лучший пример важности CD4 + Т-клеток продемонстрирован при инфицировании вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). ВИЧ в основном нацелен на лимфоидные CD4 + Т-клетки, но может инфицировать и другие клетки, экспрессирующие CD4, такие как макрофаги и дендритные клетки (обе группы экспрессируют CD4 на низких уровнях). [ нужна цитата ]

Было высказано предположение, что во время бессимптомной фазы ВИЧ-инфекции вирус имеет относительно низкое сродство к Т-клеткам (и более высокое сродство к макрофагам), что приводит к медленному уничтожению CD4 + Т-клеток иммунной системой. . [ нужна цитация ] Первоначально это компенсируется за счет производства новых Т-хелперов из тимуса (первоначально из костного мозга ). Однако как только вирус становится лимфотропным (или Т-тропным), он начинает гораздо более эффективно инфицировать CD4 + Т-клетки (вероятно, из-за изменения корецепторов, с которыми он связывается во время инфекции), и иммунная система оказывается перегружена. Исследования показывают, что только ~ 5% Т-клеток CD4 лимфоидного происхождения, на которые нацелен ВИЧ, являются пермиссивными и продуктивно заражаются вирусом. Более 95% погибших CD4 Т-клеток находятся в состоянии покоя и не способны поддерживать продуктивную инфекцию. Эти клетки подвергаются абортивному заражению ВИЧ. [36] Гибель клеток запускается, когда клетка-хозяин обнаруживает промежуточные соединения чужеродной ДНК ВИЧ и инициирует путь суицидальной смерти в попытке защитить хозяина, что приводит к активации каспазы-1 в воспалительных процессах , вызывая тем самым пироптоз (высоковоспалительную форму запрограммированной клетки). смерть). [37] [38] [39]

В этот момент возникает хроническое воспаление, и функциональные уровни CD4 + Т-клеток начинают снижаться, в конечном итоге до такой степени, что популяция CD4 + Т-клеток становится слишком маленькой, чтобы распознавать весь спектр антигенов , которые потенциально могут быть обнаружены. Истощение CD4 Т-клеток и развитие хронического воспаления являются характерными процессами патогенеза ВИЧ, которые способствуют прогрессированию синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД). Т-клетки CD4, истощенные до количества клеток менее 200 клеток/мкл в крови во время СПИДа, позволяют различным патогенам избегать распознавания Т-клетками, тем самым позволяя оппортунистическим инфекциям , которые обычно вызывают ответ хелперных Т-клеток, обойти иммунную систему. [40] Хотя такие ситуации полного обхода возникают только тогда, когда ответ Т-хелперов абсолютно необходим для устранения инфекции, большинство инфекций увеличиваются в тяжести и/или продолжительности, поскольку Т-хелперы иммунной системы обеспечивают менее эффективный иммунный ответ.

При СПИДе особенно страдают два компонента иммунной системы из-за зависимости от CD4 + Т-клеток:

  1. CD8 + Т-клетки не стимулируются так эффективно на стадии ВИЧ-инфекции, что делает больных СПИДом очень восприимчивыми к большинству вирусов, включая сам ВИЧ. Такое снижение уничтожения CD4 + Т-клеток приводит к тому, что вирус вырабатывается в течение более длительного периода (инфицированные CD4 + Т-клетки погибают не так быстро), что увеличивает пролиферацию вируса и ускоряет развитие заболевания.
  2. Переключение классов антител значительно снижается, если функция Т-хелперов терпит неудачу. Иммунная система теряет способность улучшать аффинность своих антител и не может генерировать В-клетки, которые могут производить группы антител, такие как IgG и IgA . Эти эффекты в первую очередь связаны с потерей любых Т-хелперов, которые могут правильно взаимодействовать с В-лимфоцитами. Другим симптомом СПИДа является снижение уровня антител из-за снижения цитокинов Th2 (и меньшего взаимодействия Т-хелперов). Все эти осложнения приводят к повышенной восприимчивости к агрессивным бактериальным инфекциям, особенно в участках тела, недоступных для антител IgM .

Если пациент не реагирует на лечение ВИЧ (или не получает его) , он обычно погибает от рака или инфекций; иммунная система наконец достигает точки, когда она больше не координируется и не стимулируется в достаточной степени, чтобы справиться с болезнью.

Ингибирование экспансии CD4 Т-клеток при ВИЧ-инфекции может происходить вследствие микробной транслокации IL-10-зависимым путем. Запуск экспрессии PD-1 на активированных моноцитах с помощью его лиганда PD-L1 индуцирует выработку IL-10, который ингибирует функцию CD4 Т-клеток. [41]

COVID-19

При коронавирусной болезни 2019 (COVID-19) количество B-клеток , естественных киллеров и общего количества лимфоцитов снижается, но количество клеток CD4 + и CD8 + снижается в гораздо большей степени. [42] Это указывает на то, что SARS-Cov-2 атакует клетки CD4 + во время инфекции. Низкий уровень CD4 + предсказывал большую вероятность госпитализации в отделение интенсивной терапии , а количество клеток CD4 + было единственным параметром, который предсказывал продолжительность времени для клиренса вирусной РНК . [42] Несмотря на сниженные уровни CD4 + , пациенты с COVID-19 с тяжелым заболеванием имели более высокие уровни Th1CD4 + -клеток , чем пациенты с умеренным заболеванием. [43]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Беррен ОС, Рубио Гарсиа А., Хавьер Б.М., Радуга Д.Б., Кэрнс Дж., Купер Нью-Джерси и др. (сентябрь 2017 г.). «Хромосомные контакты в активированных Т-клетках идентифицируют гены-кандидаты аутоиммунных заболеваний». Геномная биология . 18 (1): 165. дои : 10.1186/s13059-017-1285-0 . ПМК  5584004 . ПМИД  28870212.
  2. ^ Острайх К.Дж., Вайнманн А.С. (ноябрь 2012 г.). «Главные регуляторы или определение линии? Изменение взглядов на факторы транскрипции CD4 + Т-клеток». Обзоры природы. Иммунология . 12 (11): 799–804. дои : 10.1038/nri3321. ПМЦ 3584691 . ПМИД  23059426. 
  3. ^ Финк П.Дж. (21 марта 2013 г.). «Биология недавних тимических эмигрантов». Ежегодный обзор иммунологии . 31 (1): 31–50. doi : 10.1146/annurev-immunol-032712-100010. ПМИД  23121398.
  4. ^ ван ден Брук Т., Борганс Дж.А., ван Вейк Ф. (июнь 2018 г.). «Полный спектр наивных Т-клеток человека». Обзоры природы. Иммунология . 18 (6): 363–373. дои : 10.1038/s41577-018-0001-y. PMID  29520044. S2CID  3736563.
  5. ^ ван ден Брук Т., Делемарр Э.М., Янссен В.Дж., Нивельштейн Р.А., Броен Дж.К., Тесселаар К. и др. (март 2016 г.). «Неонатальная тимэктомия выявляет дифференцировку и пластичность наивных Т-клеток человека». Журнал клинических исследований . 126 (3): 1126–1136. дои : 10.1172/JCI84997. ПМЦ 4767338 . ПМИД  26901814. 
  6. ^ Рош, Пенсильвания, Фурута К. (апрель 2015 г.). «Все тонкости обработки и презентации антигена, опосредованного MHC класса II». Обзоры природы. Иммунология . 15 (4): 203–216. дои : 10.1038/nri3818. ПМК 6314495 . ПМИД  25720354. 
  7. ^ Унануэ Э.Р., Терк В., Нифджес Дж. (май 2016 г.). «Вариации в обработке и представлении антигена MHC класса II в здоровье и заболеваниях». Ежегодный обзор иммунологии . 34 (1): 265–297. doi : 10.1146/annurev-immunol-041015-055420. ПМИД  26907214.
  8. ^ Вечорек М., Абуалрус Э.Т., Штихт Дж., Альваро-Бенито М., Столценберг С., Ноэ Ф., Фрейнд С. (17 марта 2017 г.). «Белки главного комплекса гистосовместимости (MHC) класса I и MHC класса II: конформационная пластичность в презентации антигена». Границы в иммунологии . 8 : 292. дои : 10.3389/fimmu.2017.00292 . ПМЦ 5355494 . ПМИД  28367149. 
  9. ^ Тролль Т., МакМёртри С.П., Сидни Дж., Бардет В., Осборн С.К., Каевер Т. и др. (февраль 2016 г.). «Распределение по длине эпитопов Т-клеток, ограниченных классом I, определяется как поставкой пептидов, так и предпочтением аллель-специфического связывания MHC». Журнал иммунологии . 196 (4): 1480–1487. doi : 10.4049/jimmunol.1501721. ПМЦ 4744552 . ПМИД  26783342. 
  10. ^ Мерфи К. (2017). Иммунобиология Джейнвей . Гирляндная наука. ISBN 978-0-8153-4551-0. ОСЛК  1020120603.
  11. ^ Гай Б (июль 2007 г.). «Идеальное сочетание: недавний прогресс в исследованиях адъювантов». Обзоры природы. Микробиология . 5 (7): 505–517. doi : 10.1038/nrmicro1681. PMID  17558426. S2CID  25647540.
  12. ^ Хаммер GE, Ма А (21 марта 2013 г.). «Молекулярный контроль стабильного созревания дендритных клеток и иммунного гомеостаза». Ежегодный обзор иммунологии . 31 (1): 743–791. doi : 10.1146/annurev-immunol-020711-074929. ПМК 4091962 . ПМИД  23330953. 
  13. ^ Замойская Р. (сентябрь 2007 г.). «Почему на Т-клетках так много CD45?». Иммунитет . 27 (3): 421–423. doi : 10.1016/j.immuni.2007.08.009 . ПМИД  17892852.
  14. ^ Кортни А.Х., Швец А.А., Лу В., Гриффанте Г., Молленауэр М., Хоркова В. и др. (октябрь 2019 г.). «CD45 действует как сигнальный привратник в Т-клетках». Научная сигнализация . 12 (604): eaaw8151. doi : 10.1126/scisignal.aaw8151. ПМК 6948007 . ПМИД  31641081. 
  15. ^ Элмор С. (июнь 2007 г.). «Апоптоз: обзор запрограммированной гибели клеток». Токсикологическая патология . 35 (4): 495–516. дои : 10.1080/01926230701320337. ПМК 2117903 . ПМИД  17562483. 
  16. ^ Ледерман С., Йеллин М.Дж., Кричевский А., Белко Дж., Ли Дж.Дж., Чесс Л. (апрель 1992 г.). «Идентификация нового поверхностного белка на активированных CD4 + Т-клетках, который индуцирует контактно-зависимую дифференцировку В-клеток (помощь)». Журнал экспериментальной медицины . 175 (4): 1091–1101. дои : 10.1084/jem.175.4.1091. ПМК 2119166 . ПМИД  1348081. 
  17. ^ Армитидж Р.Дж., Фэнслоу В.К., Строкбайн Л., Сато Т.А., Клиффорд К.Н., Макдафф Б.М. и др. (май 1992 г.). «Молекулярная и биологическая характеристика мышиного лиганда CD40». Природа . 357 (6373): 80–82. Бибкод : 1992Natur.357...80A. дои : 10.1038/357080a0. PMID  1374165. S2CID  4336943.
  18. ^ Ноэль Р.Дж., Рой М., Шепард Д.М., Стаменкович И., Ледбеттер Дж.А., Аруффо А. (июль 1992 г.). «Белок массой 39 кДа на активированных Т-хелперных Т-клетках связывает CD40 и передает сигнал родственной активации В-клеток». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 89 (14): 6550–6554. Бибкод : 1992PNAS...89.6550N. дои : 10.1073/pnas.89.14.6550 . ПМЦ 49539 . ПМИД  1378631. 
  19. ^ аб Белизарио Дж. Э., Брандао В., Россато С., Перон Дж. П. (2016). «Тимическая и посттимическая регуляция судьбы наивных CD4 (+) Т-клеток на моделях людей и мышей». Медиаторы воспаления . 2016 : 9523628. doi : 10.1155/2016/9523628 . ПМК 4904118 . ПМИД  27313405. 
  20. ^ abc Чжу Дж, Пол ВЕ (сентябрь 2008 г.). «Т-клетки CD4: судьбы, функции и недостатки». Кровь . 112 (5): 1557–1569. doi : 10.1182/blood-2008-05-078154. ПМЦ 2518872 . ПМИД  18725574. 
  21. ^ Ван ГГ (июнь 2014 г.). «GATA3: мастер многих профессий в области иммунной регуляции». Тенденции в иммунологии . 35 (6): 233–242. дои : 10.1016/j.it.2014.04.002. ПМК 4045638 . ПМИД  24786134. 
  22. ^ Маверакис Э., Ким К., Шимода М., Гершвин М.Е., Патель Ф., Уилкен Р. и др. (февраль 2015 г.). «Гликаны в иммунной системе и теория аутоиммунитета с измененными гликанами: критический обзор». Журнал аутоиммунитета . 57 (6): 1–13. дои :10.1016/j.jaut.2014.12.002. ПМЦ 4340844 . ПМИД  25578468. 
  23. ^ Тоскано М.А., Бьянко Г.А., Иларреги Дж.М., Крочи Д.О., Корреале Дж., Эрнандес Дж.Д. и др. (август 2007 г.). «Дифференциальное гликозилирование эффекторных клеток TH1, TH2 и TH-17 избирательно регулирует предрасположенность к гибели клеток». Природная иммунология . 8 (8): 825–834. дои : 10.1038/ni1482. PMID  17589510. S2CID  41286571.
  24. ^ Позвонил Х.П., Дейл М.М., Ритер Дж.М., Мур ПК (2003). Фармакология . Эдинбург: Черчилль Ливингстон. ISBN 978-0-443-07145-4.Страница 223
  25. ^ Сараива М., Кристенсен-младший, Вельдхоэн М., Мерфи Т.Л., Мерфи К.М., О'Гарра А. (август 2009 г.). «Производство интерлейкина-10 клетками Th1 требует индуцированного интерлейкином-12 транскрипционного фактора STAT4 и активации киназы ERK MAP высокой дозой антигена». Иммунитет . 31 (2): 209–219. doi :10.1016/j.immuni.2009.05.012. ПМЦ 2791889 . ПМИД  19646904. 
  26. ^ аб Гуглани Л., Хадер С.А. (2010). «Цитокины Th17 в иммунитете и воспалении слизистой оболочки». Современное мнение о ВИЧ и СПИДе . 5 (2): 120–127. дои : 10.1097/COH.0b013e328335c2f6. ПМЦ 2892849 . ПМИД  20543588. 
  27. ^ Танье С.Г., Пуэль А. (2023). «Ось Th17/IL-17 и защита хозяина от грибковых инфекций». Журнал аллергии и клинической иммунологии: на практике . 11 (6): 1624–1634. дои : 10.1016/j.jaip.2023.04.015. PMID  37116791. S2CID  258380150.
  28. ^ Ху В (2007). Микроматричный анализ профилей экспрессии генов PBMC после малярийной инфекции Plasmodium falciparum (докторская диссертация). Университет Джонса Хопкинса.
  29. ^ Харрингтон Л.Е., Хаттон Р.Д., Манган П.Р., Тернер Х., Мерфи Т.Л., Мерфи К.М., Уивер CT (ноябрь 2005 г.). «Эффекторные Т-клетки, продуцирующие интерлейкин 17 CD4+, развиваются по линии, отличной от линий Т-хелперов 1 и 2 типов». Природная иммунология . 6 (11): 1123–1132. дои : 10.1038/ni1254. PMID  16200070. S2CID  11717696.
  30. ^ Хирота К., Дуарте Дж. Х., Вельдхоэн М., Хорнсби Э., Ли Ю, Куа DJ и др. (март 2011 г.). «Картирование судьбы Т-клеток, продуцирующих IL-17, при воспалительных реакциях». Природная иммунология . 12 (3): 255–263. дои : 10.1038/ni.1993. ПМК 3040235 . ПМИД  21278737. 
  31. ^ Ларсен М., Арно Л., Хие М., Паризо С., Доргам К., Шукри М. и др. (сентябрь 2011 г.). «Многопараметрическая группировка определяет гетерогенные популяции продуцентов Т-клеток IL-17 и/или IL-22 человека, которые разделяют антигенную специфичность с другими подпопуляциями Т-клеток». Европейский журнал иммунологии . UPMC Paris 06 Национальный институт здравоохранения и медицинских исследований (Inserm) UMR-S 945. 41 (9): 2596–2605. дои : 10.1002/eji.201041131 . PMID  21688259. S2CID  24092508.
  32. ^ Накаямада С., Такахаши Х., Канно Ю., О'Ши Дж.Дж. (июнь 2012 г.). «Разнообразие и пластичность Т-хелперов». Современное мнение в иммунологии . 24 (3): 297–302. дои : 10.1016/j.coi.2012.01.014. ПМЦ 3383341 . ПМИД  22341735. 
  33. ^ Тато CM, Cua DJ (декабрь 2008 г.). «Альтернативный образ жизни Т-клеток». Нат Иммунол . 9 (12): 1323–5. дои : 10.1038/ni1208-1323. PMID  19008928. S2CID  6691974.
  34. ^ Саллусто Ф, Лениг Д, Фёрстер Р, Липп М, Ланзавеккья А (октябрь 1999 г.). «Два подмножества Т-лимфоцитов памяти с различными потенциалами самонаведения и эффекторными функциями». Природа . 401 (6754): 708–712. Бибкод : 1999Natur.401..708S. дои : 10.1038/44385. PMID  10537110. S2CID  4378970.
  35. ^ Марусина А.И., Оно Ю., Мерлеев А.А., Симода М., Огава Х., Ван Е.А. и др. (февраль 2017 г.). «Виртуальная память CD4 +: Т-клетки, не обладающие антигеном, находятся в компартментах наивных, регуляторных и Т-клеток памяти с одинаковой частотой, что имеет значение для аутоиммунитета». Журнал аутоиммунитета . 77 (2): 76–88. дои :10.1016/j.jaut.2016.11.001. ПМК 6066671 . ПМИД  27894837. 
  36. ^ Дойтш Г., Кавруа М., Лассен К.Г., Зепеда О., Ян З., Сантьяго М.Л. и др. (ноябрь 2010 г.). «Абортивная ВИЧ-инфекция опосредует истощение Т-клеток CD4 и воспаление в лимфоидной ткани человека». Клетка . 143 (5): 789–801. дои : 10.1016/j.cell.2010.11.001. ПМК 3026834 . ПМИД  21111238. 
  37. ^ Дойтш Г., Галлоуэй Н.Л., Гэн X, Ян З., Монро К.М., Зепеда О. и др. (Январь 2014). «Гибель клеток в результате пироптоза приводит к истощению Т-клеток CD4 при инфекции ВИЧ-1». Природа . 505 (7484): 509–514. Бибкод : 2014Natur.505..509D. дои : 10.1038/nature12940. ПМК 4047036 . ПМИД  24356306. 
  38. ^ Монро К.М., Ян З., Джонсон-младший, Гэн Икс, Дойтш Дж., Кроган, Нью-Джерси, Грин У.К. (январь 2014 г.). «ДНК-сенсор IFI16 необходим для гибели лимфоидных Т-клеток CD4, абортивно инфицированных ВИЧ». Наука . 343 (6169): 428–432. Бибкод : 2014Sci...343..428M. дои : 10.1126/science.1243640. ПМК 3976200 . ПМИД  24356113. 
  39. ^ Чжан С., Сун JW, Хуан Х.Х., Фань X, Хуан Л., Дэн Дж.Н. и др. (март 2021 г.). «Воспалема NLRP3 индуцирует потерю CD4+ Т-клеток у хронически ВИЧ-инфицированных пациентов». Журнал клинических исследований . 131 (6). дои : 10.1172/JCI138861 . ПМЦ 7954596 . ПМИД  33720048. 
  40. ^ «Подсчет CD4». www.aids.gov . Проверено 30 апреля 2015 г.
  41. ^ Саид Э.А., Дюпюи Ф.П., Траутманн Л., Чжан Ю., Ши Ю., Эль-Фар М. и др. (апрель 2010 г.). «Продукция моноцитами интерлейкина-10, индуцированная запрограммированной смертью-1, нарушает активацию CD4 + Т-клеток во время ВИЧ-инфекции». Природная медицина . 16 (4): 452–459. дои : 10.1038/нм.2106. ПМК 4229134 . ПМИД  20208540. 
  42. ^ Аб Хуанг В., Берубе Дж., Макнамара М., Саксена С., Хартман М., Аршад Т. и др. (август 2020 г.). «Количество субпопуляций лимфоцитов у пациентов с COVID-19: метаанализ». Цитометрия. Часть А. 97 (8): 772–776. doi : 10.1002/cyto.a.24172. ПМЦ 7323417 . ПМИД  32542842. 
  43. ^ Перлман С. (август 2020 г.). «COVID-19 представляет собой загадку для иммунной системы». Природа . 584 (7821): 345–346. дои : 10.1038/d41586-020-02379-1 . ПМИД  32807916.

дальнейшее чтение

Внешние ссылки

Викискладе есть медиафайлы, связанные с Т-хелперными клетками .