Гемоглобинопатия

Любое из различных генетических нарушений крови

Состояние здоровья

Гемоглобинопатия — медицинский термин, обозначающий группу наследственных заболеваний крови и заболеваний, которые в первую очередь поражают эритроциты . ^[1] Это моногенные заболевания , и в большинстве случаев они наследуются как аутосомно-кодоминантные признаки. ^[2]

Существуют две основные группы: аномальные структурные варианты гемоглобина , вызванные мутациями в генах гемоглобина, и талассемии , которые вызваны недостаточным производством нормальных молекул гемоглобина. Основными структурными вариантами гемоглобина являются HbS, HbE и HbC. Основными типами талассемии являются альфа-талассемия и бета-талассемия . ^[3]

Эти два состояния могут перекрываться, поскольку некоторые состояния, вызывающие нарушения в белках гемоглобина, также влияют на их выработку. Некоторые варианты гемоглобина не вызывают патологии или анемии и поэтому часто не классифицируются как гемоглобинопатии. ^{[4] [5]}

Структурная биология гемоглобина

Нормальные гемоглобины человека представляют собой тетрамерные белки, состоящие из двух пар цепей глобина, каждая из которых содержит одну альфа-подобную (α-подобную) цепь и одну бета-подобную (β-подобную) цепь. Каждая цепь глобина связана с железосодержащим фрагментом гема . На протяжении жизни синтез альфа-подобных и бета-подобных (также называемых неальфа-подобными) цепей сбалансирован, так что их соотношение относительно постоянно и не происходит избытка того или иного типа. ^[6]

Специфические альфа- и бета-подобные цепи, которые включены в Hb, строго регулируются во время развития: ^{[ нужна ссылка ]}

• Эмбриональные гемоглобины экспрессируются уже на четвертой-шестой неделе эмбриогенеза и исчезают примерно на восьмой неделе беременности, когда они замещаются фетальным гемоглобином . ^{[7] [8]} Эмбриональные Hbs включают:
  • Hb Gower-1, состоящий из двух ζ-глобинов (дзета-глобинов) и двух ε-глобинов (эпсилон-глобинов) (ζ2ε2)
  • Hb Gower-2, состоящий из двух альфа-глобинов и двух эпсилон-глобинов (α2ε2).
  • Hb Портленд, состоящий из двух зета-глобинов и двух гамма-глобинов (ζ2γ2).
• Фетальный гемоглобин (Hb F) вырабатывается примерно с восьми недель беременности до рождения и составляет примерно 80 процентов гемоглобина у доношенного новорожденного. Он снижается в течение первых нескольких месяцев жизни и в нормальном состоянии составляет <1 процента от общего уровня гемоглобина к раннему детскому возрасту. Hb F состоит из двух альфа-глобинов и двух гамма-глобинов (α2γ2).
• Уровень гемоглобина взрослых (Hb A) является преобладающим гемоглобином у детей в возрасте шести месяцев и старше; он составляет 96-97% от общего гемоглобина у лиц без гемоглобинопатии. Он состоит из двух альфа-глобинов и двух бета-глобинов (α2β2).
• Hb A2 представляет собой второстепенный уровень Hb у взрослых, который обычно составляет примерно 2,5–3,5% от общего уровня Hb, начиная с шестимесячного возраста. Он состоит из двух альфа-глобинов и двух дельта-глобинов (α2δ2).

Классификация гемоглобинопатий

А) Качественный

Структурные аномалии

Варианты Hb: Структурные варианты Hb представляют собой качественные дефекты, которые вызывают изменение структуры (первичной, вторичной, третичной и/или четвертичной) молекулы Hb. Большинство вариантов гемоглобина не вызывают заболевания и чаще всего обнаруживаются случайно или при скрининге новорожденных. Подмножество вариантов Hb может вызывать тяжелое заболевание при наследовании в гомозиготном или компаунд- гетерозиготном состоянии в сочетании с другим структурным вариантом или мутацией талассемии. Когда возникают клинические последствия, они могут включать анемию из-за гемолиза или полицитемию из-за изменений сродства к кислороду аномального гемоглобина. Общие примеры вариантов гемоглобина, связанных с гемолизом, включают серповидный Hb (Hb S) и Hb C. Варианты Hb обычно можно обнаружить с помощью методов анализа белков ; однако методы на основе ДНК могут потребоваться для вариантов с неоднозначными или необычными результатами анализа белка. ^{[ нужна цитата ]}

Основные функциональные последствия структурных вариантов гемоглобина можно классифицировать ^{следующим образом :}

• Изменение физических свойств (растворимости). Распространенные мутации бета-глобина могут изменить растворимость молекулы Hb: Hb S полимеризуется при дезоксигенировании, а Hb C кристаллизуется. ^[9]
• Пониженная стабильность белка (нестабильность). Нестабильные варианты гемоглобина представляют собой мутации, которые вызывают осаждение молекулы гемоглобина спонтанно или при окислительном стрессе , что приводит к гемолитической анемии . Осажденный денатурированный гемоглобин может прикрепляться к внутреннему слою плазматической мембраны эритроцитов (RBC) и образовывать тельца Гейнца . ^[10]
• Изменение сродства к кислороду. Молекулы гемоглобина с высоким или низким сродством к кислороду с большей вероятностью, чем обычно, переходят в расслабленное (R, окси) или напряженное (Т, дезокси) состояние соответственно. Варианты с высоким сродством к кислороду (состояние R) вызывают полицитемию (например, Hb Chesapeake, Hb Montefiore). Варианты с низким сродством к кислороду могут вызывать цианоз (например, Hb Kansas, Hb Beth Israel). ^[11]
• Окисление железа гема. Мутации сайта связывания гема, особенно те, которые затрагивают консервативные проксимальные или дистальные остатки гистидина , могут образовывать М-гемоглобин, в котором атом железа в геме окисляется из двухвалентного (Fe2+) состояния в трехвалентное (Fe3+). ) состояние, приводящее к метгемоглобинемии . ^[11]

Химические аномалии

• Метгемоглобинемия:
  • состояние, вызванное повышенным уровнем метгемоглобина в крови. Метгемоглобин представляет собой форму гемоглобина, содержащую трехвалентную [Fe ³⁺ ] форму железа. Сродство трехвалентного железа к кислороду нарушено. Связывание кислорода с метгемоглобином приводит к увеличению сродства к кислороду в остальных сайтах гема, находящихся в двухвалентном состоянии внутри той же тетрамерной единицы гемоглобина. ^{[ нужна цитата ]}

Б) Количественный

Производственные отклонения

Эритроциты человека с бета-талассемией

Вариации числа копий (например, делеция, дупликация, вставка) также являются распространенной генетической причиной нарушений гемоглобина; также могут возникать сложные перестройки и слияния генов глобина. ^{[ нужна цитата ]}

• Талассемии. Талассемии представляют собой количественные дефекты, которые приводят к снижению уровня одного типа глобиновых цепей, создавая дисбаланс в соотношении альфа-подобных цепей и бета-подобных цепей. Как отмечалось выше, это соотношение обычно жестко регулируется, чтобы предотвратить накопление избыточных цепей глобина одного типа. Избыточные цепи, которые не могут включиться в гемоглобин, образуют нефункциональные агрегаты, которые осаждаются внутри эритроцитов. Это может привести к преждевременному разрушению эритроцитов в костном мозге (бета-талассемия) и/или в периферической крови (альфа-талассемия). Типы:
  • Альфа
  • Бета (Майор)
  • Бета (незначительная)

Варианты гемоглобина

Вариант гемоглобина не обязательно является патологией. Например, гемоглобин Валлетта и гемоглобин Марсель представляют собой два варианта гемоглобина, которые не являются патологическими.

• HbS
• HbC
• HbE
• Hb Барта
• Hb D-Пенджаб
• HbO (Hb O-араб)
• Hb G-Филадельфия
• Hb H
  • Hb Константная весна
• Хб ха-Шарон
• Гемоглобин Кения ^[12]
• Хб Корле-Бу
• Хб Лепор
• Хб М
• Хб Канзас ^{[13] [14]}
• Хб Дж
• Hb Н-Балтимор
• Хб Хоуп
• Hb Пиза

Модели электрофоретической миграции

Варианты гемоглобина можно обнаружить с помощью гель-электрофореза . ^[15]

Щелочной электрофорез

Обычно при щелочном электрофорезе в порядке возрастания подвижности располагаются гемоглобины A2, E=O=C, G=D=S=Lepore, F, A, K, J, Bart's, N, ^{I и H.}

Обычно серповидный тест проводится на аномальных гемоглобинах, мигрирующих в положении S, чтобы увидеть, выпадает ли гемоглобин в осадок в растворе бисульфита натрия . ^{[ нужна цитата ]}

Кислотный электрофорез

Обычно при кислотном электрофорезе в порядке возрастания подвижности располагаются гемоглобины F, A=D=G=E=O=Lepore, ^{S и C.}

Вот как аномальные варианты гемоглобина выделяются и идентифицируются с помощью этих двух методов. Например, Hgb G-Philadelphia будет мигрировать с S при щелочном электрофорезе и мигрировать с A при кислотном электрофорезе ^{, соответственно .}

Эволюция

Некоторые гемоглобинопатии (а также родственные заболевания, такие как дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы ), по-видимому, принесли эволюционную пользу, особенно гетерозиготам , в районах, где малярия является эндемической. Малярийные паразиты живут внутри эритроцитов, но слегка нарушают нормальную клеточную функцию. У пациентов, предрасположенных к быстрому выведению эритроцитов, это может привести к раннему разрушению клеток, инфицированных паразитом, и увеличению шансов на выживание носителя этого признака. ^{[ нужна цитата ]}

Функции гемоглобина :

• Транспорт кислорода от легких к тканям: это происходит из-за особого взаимодействия цепей глобина, которое позволяет молекуле поглощать больше кислорода там, где его больше, и выделять кислород при низкой концентрации кислорода.
• Транспорт углекислого газа из тканей в легкие. Конечным продуктом тканевого метаболизма является кислота, которая увеличивает содержание ионов водорода в растворе. Ионы водорода соединяются с бикарбонатами с образованием воды и углекислого газа. Углекислый газ поглощается гемоглобином, что способствует этой обратимой реакции.
• Транспорт оксида азота : Оксид азота является сосудорасширяющим средством . Это помогает регулировать сосудистую реакцию во время стресса, возникающего во время воспаления.

Патология и органические структурные нарушения могут привести к любому из следующих ^{болезненных процессов :}

• Анемия из-за сокращения продолжительности жизни эритроцитов из-за снижения выработки клетками, например, гемоглобина S, C и E.
• Повышенное сродство к кислороду: эритроциты не выделяют кислород легко в условиях гипоксии . Поэтому костному мозгу необходимо производить больше эритроцитов, и возникает полицитемия.
• Нестабильные гемоглобины: эритроциты легко разрушаются при стрессе, возникает гемолиз с возможной желтухой .
• Метгемоглобинемия: железо в гемовой части гемоглобина легко окисляется, что снижает способность гемоглобина связывать кислород. Образуется больше дезоксигенированного гемоглобина, и кровь становится цианотичной.

Лечение

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) — это трансплантация мультипотентных гемопоэтических стволовых клеток, обычно полученных из костного мозга, периферической крови или пуповинной крови, для репликации внутри пациента и производства нормальных клеток крови. ^{[16] [17] [18] [19] [20] [21]} Он может быть аутологичным (используются собственные стволовые клетки пациента), аллогенным (стволовые клетки получают от донора) или сингенным (от однояйцевого близнеца). . ^{[19] [20]}

Рекомендации

1. CDC (08 февраля 2019 г.). «Исследование гемоглобинопатий». Центры по контролю и профилактике заболеваний . Проверено 5 мая 2019 г.
2. Уэзералл, диджей; Клегг, Дж. Б. (2001). «Наследственные нарушения гемоглобина: растущая глобальная проблема здравоохранения». Бюллетень Всемирной организации здравоохранения . 79 (8): 704–712. ПМК 2566499 . ПМИД  11545326. 
3. «Гемоглобинопатии и талассемия». medicalassistantonlineprograms.org/ . Архивировано из оригинала 9 января 2015 г. Проверено 7 ноября 2013 г.
4. «Варианты гемоглобина». Лабораторные тесты онлайн . Американская ассоциация клинической химии. 10 ноября 2007 г. Проверено 12 октября 2008 г.
5. Хьюсман THJ (1996). «Программа вариантов человеческого гемоглобина». Генный сервер Глобина . Пенсильванский государственный университет . Проверено 12 октября 2008 г.
6. Weatherall DJ. Новая генетика и клиническая практика, Oxford University Press, Оксфорд, 1991.
7. Хьюсман Т.Д. Строение и функции нормальных и аномальных гемоглобинов. В: Клиническая гематология Байера, Хиггс Д.Р., Weatherall DJ (редакторы), WB Saunders, Лондон, 1993. стр.1.
8. Натараджан К., Таунс Т.М., Кутлар А. Нарушения структуры гемоглобина: серповидноклеточная анемия и связанные с ней аномалии. В: Гематология Уильямса, 8-е изд., Каушанский К., Лихтман М.А., Бойтлер Э. и др. (Ред.), McGraw-Hill, 2010. стр. 48.
9. Итон, Уильям А.; Хофрихтер, Джеймс (1990). «Полимеризация серповидноклеточного гемоглобина». Достижения в области химии белков . 40 : 63–279. дои : 10.1016/S0065-3233(08)60287-9. ISBN 9780120342402. ПМИД  2195851.
10. Шривастава, П.; Каэда, Дж.С.; Ропер, Д.; Вуллиами, Ти Джей; Бакли, М.; Луццато, Л. (1995). «Тяжелая гемолитическая анемия, связанная с гомозиготным состоянием нестабильного варианта гемоглобина (Hb Бушвика)». Кровь . 86 (5): 1977–1982. doi : 10.1182/blood.V86.5.1977.bloodjournal8651977 . ПМИД  7655024.
11. Перси, MJ; Батт, Нью-Йорк; Кротти, генеральный менеджер; Драммонд, штат Вашингтон; Харрисон, К.; Джонс, Г.Л.; Тернер, М.; Уоллис, Дж.; Макмаллин, МФ (2009). «Идентификация вариантов гемоглобина с высоким сродством к кислороду при обследовании больных эритроцитозом». Гематологическая . 94 (9): 1321–1322. doi :10.3324/haematol.2009.008037. ПМЦ 2738729 . ПМИД  19734427. 
12. Уилкокс I, Беттгер К., Грин Л., Малек А., Дэвис Л., Стейнберг М.Х., Луо Х.И., Чуй Д.Х. (январь 2009 г.). «Гемоглобин Кении состоит из альфа- и ((А) гаммабета)-слитых глобиновых цепей, что связано с наследственной персистенцией фетального гемоглобина». Американский журнал гематологии . 84 (1): 55–8. дои : 10.1002/ajh.21308 . PMID  19006227. S2CID  29114149.
13. Джозеф Бонаветура и Остин Риггс, март 1968 г., «Гемоглобин Канзас, человеческий гемоглобин с нейтральной аминокислотной заменой и аномальным кислородным равновесием», Журнал биологической химии , Vol. 243, № 5, выпуск от 10 марта, стр. 980–991.
14. "rs33948057". дбСНП . Национальный центр биотехнологической информации . Проверено 7 февраля 2014 г.
15. Грин Д.Н., Вон С.П., Крюс Б.О., Агарвал А.М. (январь 2015 г.). «Достижения в выявлении гемоглобинопатий». Клиника Химика Акта; Международный журнал клинической химии . 439 : 50–7. дои : 10.1016/j.cca.2014.10.006. ПМИД  25314938.
16. Монга I, Каур К., Дханда С. (март 2022 г.). «Возвращаясь к кроветворению: применение объемной и одноклеточной транскриптомики, анализирующей транскрипционную гетерогенность в гемопоэтических стволовых клетках». Брифинги по функциональной геномике . 21 (3): 159–176. doi : 10.1093/bfgp/elac002. ПМИД  35265979.
17. Набаррете, Дж. М.; Перейра, Аризона; Гарофоло, А.; Себер, А.; Венансио, AM; Грекко, CE; Бонфим, КМ; Накамура, Швейцария; Фернандес, Д.; Кампос, диджей; Оливейра, Флорида; Кусейро, ФК; Росси, ФФ; Гурмини, Дж.; Виани, К.Х.; Гутерриш, Л.Ф.; Мантовани, ЛФ; Дарриго Лг, младший; Альбукерке, Мичиган; Бруматти, М.; Невес, Массачусетс; Дюран, Н.; Виллела, Северная Каролина; Зечин, В.Г.; Фернандес, JF (2021). «Бразильский консенсус по вопросам питания при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток: дети и подростки». Эйнштейн . 19 : eAE5254. doi : 10.31744/einstein_journal/2021AE5254. ПМЦ 8664291 . ПМИД  34909973. 
18. Форман С.Дж., Негрин Р.С., Антин Дж.Х., Аппельбаум Ф.Р. Трансплантация гемопоэтических клеток Томаса: трансплантация стволовых клеток. 5-е изд. Том. 2. Нью-Джерси: Уайли-Блэквелл; 2016. с.1416.
19. Felfly H, Хаддад Г.Г. (2014). «Гематопоэтические стволовые клетки: новые потенциальные применения в трансляционной медицине». Журнал стволовых клеток . 9 (3): 163–197. ПМИД  25157450.
20. Пак Б, Ю К.Х., Ким С. (декабрь 2015 г.). «Экспансия и генерация гемопоэтических стволовых клеток: пути к прорыву». Исследование крови . 50 (4): 194–203. дои : 10.5045/br.2015.50.4.194. ПМК 4705045 . ПМИД  26770947. 
21. Махла РС (2016). «Применение стволовых клеток в регенеративной медицине и терапии заболеваний». Международный журнал клеточной биологии . 2016 (7): 6940283. doi : 10.1155/2016/6940283 . ПМЦ 4969512 . ПМИД  27516776. 

Категория:Наследственные гемолитические анемии Категория:Нарушения глобина и глобулиновых белков