stringtranslate.com

Антисмысловая терапия

Антисмысловая терапия — это форма лечения, которая использует антисмысловые олигонуклеотиды (ASO) для воздействия на информационную РНК (мРНК). ASO способны изменять экспрессию мРНК посредством различных механизмов, включая опосредованный рибонуклеазой H распад пре-мРНК, прямую стерическую блокаду и модуляцию содержимого экзона посредством связывания сайта сплайсинга с пре-мРНК. [1] Несколько ASO были одобрены в Соединенных Штатах, Европейском союзе и других странах.

Номенклатура

Общая основа для антисмысловых олигонуклеотидных препаратов - -rsen. Подоснова -virsen обозначает противовирусные антисмысловые олигонуклеотиды. [2]

Разработка антисмысловых олигонуклеотидов

Разработки в модификации ASO делятся на три поколения [3] . Первое поколение называется модифицированным по остову и фокусируется на фосфодиэфирной группе нуклеотида. Это влияет на межнуклеотидное связывание. Эти модификации привели к лучшему распределению, уменьшению выделения с мочой и увеличению времени пребывания ASO в клетке. Некоторые примеры модификаций первого поколения включают добавление фосфоротиоатной группы (PS), метильной группы или азота. Наиболее распространенной является фосфоротиоатная группа (PS), в которой атомы кислорода фосфодиэфирной группы заменяются атомами серы, что значительно повышает эффективность и снижает деградацию. Второе поколение — модифицированное по сахару, фокусируется на рибозном сахаре нуклеотида. В этом поколении улучшилось сродство к связыванию при одновременном снижении деградации. Некоторые примеры модификаций второго поколения включают замену группы R на морфолиновую группу (МО) и использование фосфородиамидатного морфолино олигомера (ПМО) и тиоморфолинового олигомера (ТМО) в качестве связей между рибозным сахаром и фосфодиэфирной группой в основной цепи. Третье поколение — это модифицированное нуклеиновое основание, наименее распространенный тип модификации. Эти модификации усиливают сродство связывания и проникновение в клетки, одновременно снижая деградацию и нецелевые эффекты. Примеры включают введение G-зажимов, псевдоизоцитозина и замену оснований на аминные, тионные, галогеновые, алкильные, алкенильные или алкинильные группы [4] .

Фармакокинетика и фармакодинамика

Период полураспада и стабильность

Препараты на основе ASO используют высоко модифицированные одноцепочечные цепи синтетических нуклеиновых кислот , которые достигают широкого распределения в тканях с очень длительным периодом полураспада. [5] [6] [7] Например, многие препараты на основе ASO содержат фосфоротиоатные замены и модификации 2'-сахара для ингибирования деградации нуклеазы , что обеспечивает доставку в клетки без использования носителя. [8] [9]

В естественных условияхдоставка

Фосфоротиоатные АСО могут быть доставлены в клетки без необходимости в средстве доставки. АСО не проникают через гематоэнцефалический барьер при системной доставке, но они могут распространяться по невралгии, если вводятся в спинномозговую жидкость , как правило, путем интратекального введения . Новые формулы с использованием конъюгированных лигандов значительно повышают эффективность доставки и специфическое нацеливание на тип клеток. [8]

Одобренные методы лечения

Боковой амиотрофический склероз

Препарат Tofersen (продается как Qalsody) был одобрен FDA для лечения бокового амиотрофического склероза (БАС), связанного с SOD1 , в 2023 году. [10] Он был разработан компанией Biogen в рамках лицензионного соглашения с Ionis Pharmaceuticals. В ходе испытаний было обнаружено, что препарат снижает уровни биомаркера БАС, изменение света нейрофиламентов, а в ходе долгосрочных исследований — замедляет течение заболевания. [10] В соответствии с условиями программы ускоренного одобрения FDA будет проведено подтверждающее исследование на носителях генов до появления симптомов для получения дополнительных доказательств. [11]

болезнь Баттена

Milasen — это новый индивидуальный терапевтический агент, разработанный и одобренный FDA для лечения болезни Баттена . Эта терапия служит примером персонализированной медицины. [12] [13]

В 2019 году был опубликован отчет, в котором подробно описывалась разработка милазена, антисмыслового олигонуклеотидного препарата для лечения болезни Баттена , в рамках расширенного исследовательского клинического протокола, разрешенного Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). [12] Миласен «сам по себе остается исследуемым препаратом и не подходит для лечения других пациентов с болезнью Баттена», поскольку он был адаптирован для конкретной мутации одного пациента. [12] Однако это пример индивидуализированного терапевтического вмешательства геномной медицины . [12] [14]

Цитомегаловирусный ретинит

Фомивирсен (продаваемый под названием Витравен) был одобрен FDA США в августе 1998 года для лечения цитомегаловирусного ретинита . [15]

мышечная дистрофия Дюшенна

Несколько морфолино олигонуклеотидов были одобрены для лечения определенных групп мутаций, вызывающих мышечную дистрофию Дюшенна . В сентябре 2016 года этеплирсен (ExonDys51) получил одобрение FDA [16] для лечения случаев, когда пропуск экзона 51 транскрипта дистрофина может принести пользу. В декабре 2019 года голодирсен (Vyondys 53) получил одобрение FDA [17] для лечения случаев, когда пропуск экзона 53 транскрипта дистрофина может принести пользу. В августе 2020 года вилтоларсен (Viltepso) получил одобрение FDA для лечения случаев, когда пропуск экзона 53 транскрипта дистрофина может принести пользу. [18]

Синдром семейной хиломикронемии

В мае 2019 года препарат Воланесорсен был одобрен Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) для лечения синдрома семейной хиломикронемии. [19] [20]

Семейная гиперхолестеринемия

В январе 2013 года мипомерсен (продаваемый под названием Kynamro) был одобрен FDA для лечения гомозиготной семейной гиперхолестеринемии . [21] [22] [23]

Наследственный транстиретин-опосредованный амилоидоз

Инотерсен получил одобрение FDA для лечения наследственного транстиретин-опосредованного амилоидоза в октябре 2018 года. [24] Заявка на инотерсен получила статус орфанного препарата . [24] Он был разработан Ionis Pharmaceuticals и лицензирован Akcea Therapeutics. Патисиран (продается под названием Onpattro) был разработан Alnylam Pharmaceuticals и также одобрен для использования в США и ЕС в 2018 году с обозначением орфанного препарата. [25] Его механизм действия заключается в активном веществе малой интерферирующей РНК (siRNA) , что позволяет ему вмешиваться в выработку транстиретина и блокировать ее . [26] Таким образом, это был первый одобренный FDA терапевтический препарат siRNA. [25]

Спинальная мышечная атрофия

В 2004 году началась разработка антисмысловой терапии для спинальной мышечной атрофии . В последующие годы антисмысловой олигонуклеотид , позже названный нусинерсеном, был разработан Ionis Pharmaceuticals в рамках лицензионного соглашения с Biogen . В декабре 2016 года нусинерсен получил регулирующее одобрение от FDA [27] [28] и вскоре после этого от других регулирующих органов по всему миру.

Исследовательские терапии

Текущие клинические испытания

По состоянию на 2020 год более 50 антисмысловых олигонуклеотидов находились на стадии клинических испытаний, в том числе более 25 — на продвинутой стадии клинических испытаний (фаза II или III). [29] [30]

Испытания фазы III

Наследственный транстиретин-опосредованный амилоидоз

Препарат-последователь Инотерсена разрабатывается Ionis Pharmaceuticals и по лицензии Akcea Therapeutics для наследственного транстиретин-опосредованного амилоидоза. В этой формуле АСО конъюгирован с N-ацетилгалактозамином , что обеспечивает специфическую доставку к гепатоцитам, что значительно снижает требуемую дозу и профиль побочных эффектов, одновременно повышая уровень снижения транстиретина у пациентов.

болезнь Хантингтона

Препарат Томинерсен (также известный как IONIS-HTT Rx и RG6042) был испытан в исследовании фазы 3 при болезни Гентингтона [31], хотя это исследование было прекращено 21 марта 2021 года из-за отсутствия эффективности. [32] В настоящее время он лицензирован компанией Roche компанией Ionis Pharmaceuticals.

Испытания фазы I и II

В настоящее время проводятся клинические испытания для ряда заболеваний и состояний, включая:

Акромегалия , возрастная дегенерация желтого пятна , болезнь Альцгеймера , боковой амиотрофический склероз , аутосомно-доминантный пигментный ретинит , бета-талассемия , сердечно-сосудистые заболевания , повышенный уровень липопротеина(а) , [33] центронуклеарная миопатия , коагулопатии , муковисцидоз , мышечная дистрофия Дюшенна , диабет , буллезный дистрофический эпидермолиз , синдром семейной хиломикронемии , лобно-височная деменция , дистрофия Фукса , гепатит В , наследственный ангионевротический отек , гипертония , IgA-нефропатия , наследственная оптическая нейропатия Лебера , множественная системная атрофия , неалкогольная жировая болезнь печени , болезнь Паркинсона , рак предстательной железы , болезнь Штаргардта , раковые опухоли , экспрессирующие STAT3 , синдром Ушера .

Доклиническая разработка

В настоящее время несколько АСО исследуются в моделях заболеваний для болезни Александера , [34] бокового амиотрофического склероза ATXN2 и FUS , синдрома Ангельмана , [35] болезни Лафора , лимфомы , множественной миеломы , миотонической дистрофии , болезни Паркинсона , [36] болезни Пелицеуса–Мерцбахера , [37] [38] и прионной болезни , [39] синдрома Ретта , [40] спиноцеребеллярной атаксии типа 3 .

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Morcos PA (июнь 2007 г.). «Достижение целенаправленного и количественно определяемого изменения сплайсинга мРНК с помощью олигонуклеотидов морфолино». Biochemical and Biophysical Research Communications . 358 (2): 521–7. doi :10.1016/j.bbrc.2007.04.172. PMID  17493584.
  2. ^ "INN Bio Review 2022". www.who.int . Получено 2024-08-05 .
  3. ^ Чакан, Элиф (2024). «Терапевтические антисмысловые олигонуклеотиды в онкологии: от скамьи до постели больного». Раковые заболевания . 16 (17): 2940. doi : 10.3390/cancers16172940 . PMC 11394571. PMID  39272802 . 
  4. ^ Чакан, Элиф (2024). «Терапевтические антисмысловые олигонуклеотиды в онкологии: от скамьи до постели больного». Раковые заболевания . 16 (17): 2940. doi : 10.3390/cancers16172940 . PMC 11394571. PMID  39272802 . 
  5. ^ Вайс, Б. (ред.): Антисмысловые олигодезоксинуклеотиды и антисмысловые РНК: новые фармакологические и терапевтические агенты, CRC Press, Бока-Ратон, Флорида, 1997. ISBN 0849385520 ISBN 9780849385520   
  6. ^ Weiss B, Davidkova G, Zhou LW (март 1999). «Технология антисмысловой РНК для изучения и модуляции биологических процессов». Cellular and Molecular Life Sciences . 55 (3): 334–58. doi :10.1007/s000180050296. PMC 11146801 . PMID  10228554. S2CID  9448271. 
  7. ^ Гудчайлд, Джон (2011). «Терапевтические олигонуклеотиды». В Гудчайлд, Джон (ред.). Методы в молекулярной биологии. Т. 764. Тотова, Нью-Джерси: Humana Press. стр. 1–15. doi :10.1007/978-1-61779-188-8_1. ISBN 978-1-61779-187-1. PMID  21748630. {{cite book}}: Отсутствует или пусто |title=( помощь )
  8. ^ ab Bennett CF, Swayze EE (2010). «Терапия, направленная на РНК: молекулярные механизмы антисмысловых олигонуклеотидов как терапевтической платформы». Annual Review of Pharmacology and Toxicology . 50 : 259–93. doi : 10.1146/annurev.pharmtox.010909.105654. PMID  20055705.
  9. ^ Xu L, Anchordoquy T (январь 2011 г.). «Тенденции доставки лекарств в клинических испытаниях и трансляционной медицине: проблемы и возможности доставки терапевтических средств на основе нуклеиновых кислот». Журнал фармацевтических наук . 100 (1): 38–52. doi :10.1002/jps.22243. PMC 3303188. PMID  20575003. 
  10. ^ ab "Tofersen". Ассоциация БАС . Получено 2023-04-25 .
  11. ^ Исследования, Центр оценки лекарственных средств и (2023-04-25). "FDA одобряет лечение бокового амиотрофического склероза, связанного с мутацией в гене SOD1". FDA .
  12. ^ abcd Ким, Джинкук; Ху, Чунгуан; Муфавад Эль Ачкар, Кристель; Блэк, Лорен Э.; Дувиль, Джули; Ларсон, Остин; Пендергаст, Мэри К.; Голдкинд, Сара Ф.; Ли, Ынджунг А.; Кунихольм, Эшли; Суси, Обри (2019-10-09). «Индивидуальная олигонуклеотидная терапия редкого генетического заболевания, адаптированная под пациента». New England Journal of Medicine . 381 (17): 1644–1652. doi : 10.1056/NEJMoa1813279. ISSN  0028-4793. PMC 6961983. PMID 31597037  . 
  13. ^ Галлахер, Джеймс (12.10.2019). "Уникальное лекарство для девочки со смертельным заболеванием мозга" . Получено 14.10.2019 .
  14. ^ «Лекарство было создано только для одного ребенка, вселяя надежды на будущее индивидуальной медицины». www.wbur.org . Получено 14 октября 2019 г.
  15. ^ "Пакет одобрения препарата: Витравен (Фомивирсен натрия для интравитреальных инъекций) NDA# 20-961". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . Получено 22 сентября 2020 г.
  16. ^ Управление по контролю за продуктами и лекарствами США, Силвер-Спрингс, Мэриленд. Пресс-релиз: FDA выдает ускоренное одобрение первому препарату для лечения мышечной дистрофии Дюшенна, 19 сентября 2016 г. Архивировано 2 августа 2019 г. на Wayback Machine
  17. ^ "FDA предоставляет ускоренное одобрение первому целевому лечению редкой мутации мышечной дистрофии Дюшенна". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) (пресс-релиз). 12 декабря 2019 г. Архивировано из оригинала 13 декабря 2019 г. Получено 12 декабря 2019 г.
  18. ^ "FDA одобряет целевое лечение редкой мутации мышечной дистрофии Дюшенна". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) (пресс-релиз). 12 августа 2020 г. Получено 12 августа 2020 г.
  19. ^ «Akcea и Ionis объявляют об одобрении препарата Waylivra (volanesorsen) в Европейском союзе» (пресс-релиз). Akcea Therapeutics. 7 мая 2019 г. Получено 22 сентября 2020 г. – через GlobeNewswire.
  20. ^ "Waylivra EPAR". Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 24 сентября 2018 г. Получено 22 сентября 2020 г.
  21. ^ "Пакет одобрения препарата: Kynamro (мипомерсен натрия) Инъекция NDA #203568". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . Получено 22 сентября 2020 г.
    • «Краткий отчет» (PDF) .
  22. ^ Поллак А. (29 января 2013 г.). «FDA одобряет генетический препарат для лечения редких заболеваний». The New York Times .
  23. ^ "FDA одобряет новый орфанный препарат Kynamro для лечения наследственного нарушения холестерина". Fierce Biotech . 29 января 2013 г. Получено 7 марта 2021 г.
  24. ^ ab "Inotersen Orphan Drug Designation and Approval". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 24 июля 2012 г. Архивировано из оригинала 19 декабря 2019 г. Получено 18 декабря 2019 г. Общественное достояниеВ данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .
  25. ^ ab "FDA одобряет первую в своем роде целевую терапию на основе РНК для лечения редкого заболевания". Case Medical Research . 2018-08-10. doi :10.31525/fda2-ucm616518.htm. ISSN  2643-4652. S2CID  240302876.
  26. ^ Кристен, Арнт В.; Аджруд-Дрисс, Сенда; Консейсан, Изабель; Горевич, Питер; Кириакидес, Феодор; Обичи, Лаура (01 февраля 2019 г.). «Патисиран, РНКи-терапевтическое средство для лечения наследственного транстиретин-опосредованного амилоидоза». Управление нейродегенеративными заболеваниями . 9 (1): 5–23. дои : 10.2217/nmt-2018-0033 . ISSN  1758-2024. PMID  30480471. S2CID  53756758.
  27. ^ Wadman M (23 декабря 2016 г.). «Обновлено: FDA одобряет препарат, который спасает младенцев с фатальным нейродегенеративным заболеванием». Science . doi :10.1126/science.aal0476.
  28. ^ Грант С (27.12.2016). «Неожиданное одобрение препарата — праздничный подарок для Biogen». Wall Street Journal . ISSN  0099-9660 . Получено 27.12.2016 .
  29. ^ Bennett CF, Swayze EE (2010). «Терапия, направленная на РНК: молекулярные механизмы антисмысловых олигонуклеотидов как терапевтической платформы». Annual Review of Pharmacology and Toxicology . 50 : 259–93. doi :10.1146/annurev.pharmtox.010909.105654. PMID  20055705.
  30. ^ Watts JK, Corey DR (январь 2012 г.). «Подавление генов болезней в лаборатории и клинике». Журнал патологии . 226 (2): 365–79. doi :10.1002/path.2993. PMC 3916955. PMID  22069063 . 
  31. ^ Миллер, Тимоти; Кудкович, Мерит; Шоу, Памела Дж.; Андерсен, Питер М.; Атасси, Назем; Бучелли, Роберт С.; Генге, Анджела; Гласс, Джонатан; Ладха, Шафик; Людольф, Альберт Л.; Марагакис, Николас Дж. (09 июля 2020 г.). «Фазы 1–2 испытания антисмыслового олигонуклеотида тоферсена для лечения БАС SOD1». Медицинский журнал Новой Англии . 383 (2): 109–119. дои : 10.1056/NEJMoa2003715 . ISSN  0028-4793. ПМИД  32640130.
  32. ^ "Roche прекращает исследование болезни Гентингтона с некогда многообещающим препаратом томинерсен". Reuters . 2021-03-23 ​​. Получено 2021-03-25 .
  33. ^ Лангстед, Энн; Нордестгаард, Бёрге Г. (20 мая 2019 г.). «Антисмысловые олигонуклеотиды, нацеленные на липопротеин (а)». Текущие отчеты об атеросклерозе . 21 (8): 30. дои : 10.1007/s11883-019-0792-8. ISSN  1534-6242. PMID  31111240. S2CID  160014574.
  34. ^ Хагеманн, Трейси Л.; Пауэрс, Берит; Мазур, Курт; Ким, Аниза; Уилер, Стивен; Ханг, Джин; Суэйзи, Эрик; Мессинг, Олби (2018). «Антисмысловое подавление глиального фибриллярного кислого белка как лечение болезни Александра». Annals of Neurology . 83 (1): 27–39. doi :10.1002/ana.25118. ISSN  1531-8249. PMC 5876100. PMID 29226998  . 
  35. ^ Meng, Linyan; Ward, Amanda J.; Chun, Seung; Bennett, C. Frank; Beaudet, Arthur L.; Rigo, Frank (февраль 2015 г.). «К терапии синдрома Ангельмана путем воздействия на длинную некодирующую РНК». Nature . 518 (7539): 409–412. Bibcode :2015Natur.518..409M. doi :10.1038/nature13975. ISSN  1476-4687. PMC 4351819 . PMID  25470045. 
  36. ^ Цянь, Хао; Канг, Синьцзян; Ху, Цзин; Чжан, Дунъян; Лян, Чжэнъюй; Мэн, Фань; Чжан, Сюань; Сюэ, Юаньчао; Маймон, Рой; Дауди, Стивен Ф.; Деварадж, Нил К. (июнь 2020 г.). «Изменение модели болезни Паркинсона с преобразованными in situ черными нейронами». Природа . 582 (7813): 550–556. Бибкод : 2020Natur.582..550Q. дои : 10.1038/s41586-020-2388-4. ISSN  1476-4687. ПМЦ 7521455 . PMID  32581380. S2CID  220051280. 
  37. ^ Элитт, Мэтью С.; Барбар, Лилианна; Шик, Х. Элизабет; Пауэрс, Берит Э.; Маэно-Хикичи, Юка; Мадхаван, Маюр; Аллан, Кевин С.; Наваш, Бараа С.; Геворгян Артур С.; Хунг, Стивенфен; Невин, Закари С. (01 июля 2020 г.). «Подавление протеолипидного белка спасает болезнь Пелицеуса-Мерцбахера». Природа . 585 (7825): 397–403. Бибкод : 2020Natur.585..397E. дои : 10.1038/s41586-020-2494-3. ISSN  1476-4687. ПМК 7810164 . PMID  32610343. S2CID  220309225. 
  38. ^ «Исследования обнаружили новый подход к лечению некоторых неврологических заболеваний». medicalxpress.com . Получено 23.07.2020 .
  39. ^ Рэймонд, Грегори Дж.; Чжао, Хиен Тран; Рейс, Брент; Рэймонд, Линн Д.; Уильямс, Кэти; Суэйзи, Эрик Э.; Граффам, Саманта; Ле, Джейсон; Кэрон, Тайлер; Статопулос, Жаклин; О'Киф, Ронда (2019-08-22). «Антисмысловые олигонуклеотиды увеличивают выживаемость мышей, инфицированных прионами». JCI Insight . 4 (16). doi : 10.1172/jci.insight.131175 . ISSN  0021-9738. PMC 6777807. PMID 31361599  . 
  40. ^ Sztainberg, Yehezkel; Chen, Hong-mei; Swann, John W.; Hao, Shuang; Tang, Bin; Wu, Zhenyu; Tang, Jianrong; Wan, Ying-Wooi; Liu, Zhandong; Rigo, Frank; Zoghbi, Huda Y. (декабрь 2015 г.). «Изменение фенотипов у мышей с дупликацией MECP2 с использованием генетического спасения или антисмысловых олигонуклеотидов». Nature . 528 (7580): 123–126. Bibcode :2015Natur.528..123S. doi :10.1038/nature16159. ISSN  1476-4687. PMC 4839300 . PMID  26605526. 

Внешние ссылки