Антифосфолипидный синдром , или синдром антифосфолипидных антител ( APS или APLS ), является аутоиммунным , гиперкоагуляционным состоянием, вызванным антифосфолипидными антителами . APS может привести к образованию тромбов ( тромбозу ) как в артериях , так и в венах , осложнениям, связанным с беременностью , и другим симптомам, таким как низкий уровень тромбоцитов, заболевание почек , заболевание сердца и сыпь . Хотя точная этиология APS до сих пор не ясна, считается, что генетика играет ключевую роль в развитии заболевания. [3]
Диагноз ставится на основании симптомов и тестирования, но иногда для помощи в диагностике используются исследовательские критерии. Исследовательские критерии для определенного АФС требуют одного клинического события (например, тромбоза или осложнения беременности) и двух положительных результатов анализов крови с интервалом не менее трех месяцев, которые обнаруживают волчаночный антикоагулянт , антитела к аполипопротеину и/или антитела к кардиолипину . [4]
Антифосфолипидный синдром может быть первичным или вторичным.
• Первичный антифосфолипидный синдром возникает при отсутствии каких-либо других сопутствующих заболеваний.
• Вторичный антифосфолипидный синдром возникает при других аутоиммунных заболеваниях , таких как системная красная волчанка .
В редких случаях АФС приводит к быстрой органной недостаточности из-за генерализованного тромбоза; это называется « катастрофическим антифосфолипидным синдромом » (КАФС или синдромом Ашерсона) и связано с высоким риском смерти.
Антифосфолипидный синдром часто требует лечения антикоагулянтами , чтобы снизить риск дальнейших эпизодов тромбоза и улучшить прогноз беременности. Антикоагулянты, используемые для лечения, могут различаться в зависимости от обстоятельств, таких как беременность.
Известно, что антифосфолипидный синдром вызывает образование артериальных или венозных тромбов в любой системе органов и осложнения, связанные с беременностью . Хотя тромбы и осложнения беременности являются наиболее распространенными и диагностическими симптомами, связанными с АФС, могут быть затронуты и другие органы и части тела, такие как уровень тромбоцитов, сердце, почки, мозг и кожа. [4] [5] Кроме того, у людей с АФС могут быть симптомы, связанные с другими аутоиммунными заболеваниями, такими как красная волчанка , которые не вызваны АФС, поскольку АФС может возникать одновременно с другими аутоиммунными заболеваниями.
У пациентов с АФС наиболее распространенным венозным событием является тромбоз глубоких вен нижних конечностей, а наиболее распространенным артериальным событием является инсульт . [6] Люди с тромбом в конечностях могут испытывать отек, боль или покраснение в пораженной области. [7] Люди, перенесшие инсульт, могут испытывать различные симптомы в зависимости от того, какой кровеносный сосуд в мозге поражен. Симптомы включают, помимо прочего, затруднение речи, потерю чувствительности или слабость в одной стороне лица или тела. [8] Тромбы также могут образовываться в легких , что может вызвать затруднение дыхания или боль в груди, и они могут образовываться в сердце, что может привести к сердечному приступу. [5]
Тромбы у пациентов с АФС часто считаются неспровоцированными, что означает, что они возникают при отсутствии условий, которые обычно вызывают тромбы (например, длительное сидячее поведение, иммобилизация, инфекция, рак). Однако у человека может развиться спровоцированный тромб при АФС из-за АФС, вызывающего повышенный риск образования тромбов. [5]
У беременных женщин, страдающих АФС, существует повышенный риск повторного выкидыша , преждевременных родов , задержки внутриутробного развития , преэклампсии , эклампсии . [9] [10] Повторные выкидыши, связанные с АФС, обычно происходят до 10-й недели беременности, но выкидыши, связанные с АФС, могут также произойти после 10-й недели беременности. [10] Перед тем, как приписывать эти осложнения АФС, необходимо исключить определенные причины. Кроме того, у беременных женщин с волчанкой и антифосфолипидным синдромом антифосфолипидный синдром является причиной большинства выкидышей в более поздних триместрах. [11]
Другие общие выводы, которые предполагают APS, - это низкий уровень тромбоцитов , заболевание клапанов сердца , высокое кровяное давление в легких, заболевание почек и сыпь, называемая ливедо сетчатое . [5] Также существуют ассоциации между антифосфолипидными антителами и различными неврологическими проявлениями [12], включая головную боль , [13] мигрень , [14] эпилепсию , [15] и деменцию [16], хотя необходимы дополнительные исследования, чтобы доказать, что эти симптомы указывают на APS. Также наблюдается возникновение рака в то же время у некоторых пациентов с APS. [17]
Антифосфолипидный синдром — это аутоиммунное заболевание , при котором «антифосфолипидные антитела» реагируют против белков , которые связываются с анионными фосфолипидами на плазматических мембранах . Антикардиолипиновые антитела, β2-гликопротеин 1 и волчаночный антикоагулянт — это антифосфолипидные антитела, которые, как считается, клинически вызывают заболевание. Эти антитела приводят к образованию тромбов и сосудистым заболеваниям при наличии (вторичный АФС) или отсутствии (первичный АФС) других заболеваний. [18] Хотя точные функции антител неизвестны, активация системы коагуляции очевидна.
Анти-ApoH и подмножество антител к кардиолипину связываются с ApoH. ApoH ингибирует белок C , гликопротеин с важной регуляторной функцией коагуляции (инактивирует фактор Va и фактор VIIIa ). Антитела к волчаночному антикоагулянту связываются с протромбином , тем самым увеличивая его расщепление до тромбина , его активной формы. [ необходима цитата ]
Другие антитела, связанные с АФС, включают антитела против белка S и аннексина A5. Белок S является кофактором белка C, который является одним из собственных факторов, препятствующих свертыванию крови в организме. Аннексин A5 образует щит вокруг отрицательно заряженных молекул фосфолипидов, что снижает способность мембраны участвовать в свертывании крови. Таким образом, антитела против белка S и антианнексина A5 снижают эффективность белка C и увеличивают фосфолипид-зависимые этапы коагуляции соответственно, что приводит к повышению потенциала свертывания. [19] [20]
Антитела к волчаночному антикоагулянту — это те, которые показывают самую тесную связь с тромбозом; те, которые нацелены на β 2 гликопротеин 1, имеют большую связь с тромбозом, чем те, которые нацелены на протромбин. Антитела к кардиолипину связаны с тромбозом при умеренных или высоких титрах (более 40 GPLU или MPLU). Пациенты с антителами к волчаночному антикоагулянту и умеренными или высокими титрами антител к кардиолипину показывают больший риск тромбоза, чем с одним из них. [ необходима цитата ]
Повышенный риск повторного выкидыша , задержки внутриутробного развития и преждевременных родов из-за антифосфолипидных антител, как подтверждают исследования in vitro , включает снижение жизнеспособности трофобласта , синцитиализацию и инвазию, нарушение продукции гормонов и сигнальных молекул трофобластами, а также активацию путей коагуляции и комплемента . [9]
Диагностика антифосфолипидного синдрома часто проводится на основе комбинации симптомов и тестирования. Повторное тестирование на антитела через 12 недель после обнаружения наличия антифосфолипидных антител (aPL) необходимо для установления диагноза, поскольку возможны ложноположительные результаты. [4] [21] [22]
В то время как ранее АФС подразделялся на первичный и вторичный на основе отсутствия или наличия сопутствующего аутоиммунного заболевания соответственно, 16-й Международный конгресс по антифосфолипидным антителам Целевая группа разделяет АФС на 6 категорий: [5]
В своем отчете они признают, что некоторые люди могут подпадать под более чем одну категорию на основании симптомов. [5]
Поскольку не существует согласованных диагностических критериев для АФС, иногда для помощи в диагностике используются критерии классификации исследований. [5] Критерии классификации АФС Саппоро (1998, опубликовано в 1999) [23] были заменены критериями Сиднея в 2006 году. [10] Критерии Сиднея требуют одного клинического (связанного с тромбозом или беременностью) проявления и постоянного присутствия одного или нескольких антител к АФС. [10] В совместных критериях Американского колледжа ревматологии и Европейской лиги против ревматизма 2023 года они добавили симптомы, связанные с сердцем, и низкий уровень тромбоцитов в качестве клинических критериев и изменили некоторые пороговые значения и особенности для тестирования на антитела. [4] Однако все ранее предложенные критерии исследований предназначены для создания стандартизированной группы лиц с АФС с целью повышения точности статистического анализа, поэтому критерии не являются репрезентативными для всех лиц с АФС. [4] [5] Таким образом, люди, которые не соответствуют всем критериям, все равно могут иметь АФС.
В терминах катастрофического АФС для диагностики обычно используется Международное консенсусное заявление. На основании этого заявления для диагностики определенного КАФС требуется: [24]
Тесты на антифосфолипидные антитела представляют собой либо жидкофазные коагуляционные анализы для выявления волчаночного антикоагулянта , либо твердофазный ИФА (иммуноферментный анализ) для выявления антител к кардиолипину и β2 - гликопротеину 1. [ 22] Использование тестирования на антитела, специфичные для отдельных мишеней антифосфолипидных антител, таких как фосфатидилсерин, в настоящее время является предметом дискуссий. [ необходима ссылка ]
Это проверяется с помощью двух тестов на коагуляцию, которые чувствительны к фосфолипидам из-за гетерогенной природы антител к волчаночному антикоагулянту . У пациента с антителами к волчаночному антикоагулянту при первоначальном скрининге обычно обнаруживается удлиненное частичное тромбопластиновое время (ЧТВ), которое не корректируется в смеси 80:20 с нормальной человеческой плазмой (смеси 50:50 с нормальной плазмой нечувствительны ко всем, кроме самых высоких уровней антител). ЧТВ (плюс смесь 80:20), время разбавленного яда гадюки Рассела , время свертывания кремния и протромбиновое время (с использованием тромбопластина , чувствительного к волчанке ) являются основными тестами, используемыми для обнаружения волчаночного антикоагулянта . Научный и стандартизационный комитет по волчаночным антикоагулянтам/антифосфолипидным антителам Международного общества по тромбозу и гемостазу больше не рекомендует использовать время свертывания каолина , время разбавленного тромбопластина и анализы на основе яда змеи тайпан/экарин из-за проблем с реализацией, вызванных различными факторами. [21]
Отличие волчанкиантикоагулянтАнтитело от специфического ингибитора фактора свертывания крови (например, фактор VIII ) обычно достигается путем дифференциации эффектов волчаночного антикоагулянта на анализы факторов от эффектов специфического антитела к фактору свертывания крови. Волчаночный антикоагулянт будет ингибировать все факторы пути контактной активации ( фактор VIII , фактор IX , фактор XI и фактор XII ). Волчаночный антикоагулянт также редко приводит к тому, что анализ фактора дает результат ниже 35 МЕ/дл (35%), тогда как специфическое антитело к фактору редко дает результат выше 10 МЕ/дл (10%). Мониторинг внутривенной антикоагулянтной терапии по соотношению ЧТВ затруднен из-за эффектов волчаночного антикоагулянта и в этих ситуациях обычно лучше всего выполняется с использованием хромогенного анализа, основанного на ингибировании фактора Xa антитромбином в присутствии гепарина . [ необходима цитата ]
Антикардиолипиновые антитела можно обнаружить с помощью иммуноферментного анализа (ИФА) , иммунологического теста , который проверяет наличие антикардиолипиновых антител, зависимых от β 2 гликопротеина 1. Низкое количество тромбоцитов и позитивность по антителам против фосфатидилсерина также могут наблюдаться при положительном диагнозе. [ необходима цитата ]
Наличие антифосфолипидных антител может не указывать на АФС, поэтому рассмотрение имеющихся симптомов и повторное тестирование уровней антител имеет важное значение. Люди могут быть транзиторно положительными, ошибочно положительными или ошибочно отрицательными, если они проходят тестирование, когда происходит следующее: [21]
Обычно рекомендуется повторно тестировать людей через 12 недель после первого положительного теста, чтобы подтвердить его правильность, за исключением тех, у кого положительный результат теста во время беременности. [21] Для этой группы рекомендуется подождать 3 месяца, чтобы повторно тестировать, если это возможно. Повторное тестирование более тонкое, если человек принимает антикоагулянт, что может потребовать не принимать лекарство в течение определенного периода времени или специально запланировать время теста. [21]
Кроме того, у пациентов с определенными антифосфолипидными антителами может быть ложноположительный тест VDRL , который направлен на выявление инфекции сифилиса . Это происходит, потому что aPL связываются с липидами в тесте и делают его положительным. Более специфичный тест на сифилис, FTA-Abs , не будет давать ложноположительного результата в присутствии aPL. [ необходима цитата ]
Для людей с АФС, связанным с тромбообразованием, следует рассмотреть другие состояния, которые могут вызывать образование тромбов, включая, помимо прочего, приобретенные тромбы , генетическую тромбофилию и пароксизмальную ночную гемоглобинурию . Генетическая тромбофилия может сосуществовать у некоторых пациентов с АФС. [ необходима цитата] Для людей с АФС, связанным с беременностью, следует рассмотреть другие причины повторного выкидыша до постановки диагноза АФС, такие как генетические, структурные или иммунные аномалии.
Лечение зависит от симптомов АФС у человека. [25] Обычно назначается лекарство, которое снижает способность организма образовывать тромбы, чтобы предотвратить образование тромбов в будущем. Низкие дозы аспирина можно назначать людям, у которых есть антитела к АФС, но нет симптомов, лицам с высоким риском с красной волчанкой и антителами к АФС, но нет симптомов АФС, и небеременным людям, у которых был АФС во время беременности. [25] [26] Для тех людей с АФС, у которых был тромб (венозный или артериальный), антикоагулянты, такие как варфарин, используются для предотвращения образования тромбов в будущем. [25] [26] Если используется варфарин, МНО поддерживается в пределах от 2,0 до 3,0. [26] Пероральные антикоагулянты прямого действия могут использоваться в качестве альтернативы варфарину, но не у людей с АФС, у которых ранее был артериальный тромб [27] [28] или которые являются «трижды положительными» по всем типам антифосфолипидных антител (волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину и антитела к β2 гликопротеину I). [25] [26] [29] [30] У людей с АФС, связанным с артериальным тромбом, использование пероральных антикоагулянтов прямого действия, как было показано, увеличивает риск будущих артериальных тромбов и не должно использоваться. [27] [28]
У беременных женщин с АФС, связанным только с беременностью, или с АФС, связанным только с тромбозом в прошлом, вместо варфарина используют низкомолекулярный гепарин и аспирин в низких дозах из-за способности варфарина вызывать врожденные дефекты . [25] [26] Гепарин и аспирин вместе, по-видимому, снижают вероятность выкидыша у беременных женщин с АФС. [26] Женщинам с повторными выкидышами часто советуют принимать аспирин и начинать лечение низкомолекулярным гепарином после пропуска менструального цикла . [ требуется цитата ] В рефрактерных случаях можно использовать плазмаферез . [ требуется цитата ]
Факторы, повышающие вероятность развития тромбов, связанных с АФС, и осложнений беременности, включают:
Кроме того, наличие в анамнезе тромбов у человека с АФС увеличивает риск определенных осложнений беременности, таких как смерть ребенка, рождение ребенка меньшего размера и образование тромбов во время и после беременности. [31] Помимо людей с АФС, имеющих повышенный риск образования тромбов и осложнений беременности, люди с АФС, как правило, имеют повышенный риск атеросклеротических заболеваний. [6] [32]
Были предложены и другие критерии стратификации риска для прогнозирования образования тромбов и осложнений беременности, такие как оценка антифосфолипидного индекса (АФА) и глобальная оценка АФС, но для проверки этих инструментов необходимы дополнительные данные. [5]
Ссылки:
Антифосфолипидный синдром был полностью описан в 1980-х годах Э. Найджелом Харрисом и Азизом Гарави. Они опубликовали первые статьи в 1983 году. [33] [34] Синдром был назван «синдромом Хьюза» среди коллег в честь ревматолога Грэма Р. В. Хьюза ( больница Св. Томаса , Лондон , Великобритания ), который собрал команду. [ необходима цитата ]
Согласно консенсусному заявлению Сиднея 2006 года [10] , для исследовательских целей целесообразно классифицировать АФС по одной из следующих категорий: