stringtranslate.com

Аутофагия

A. Схема процесса аутофагии, в результате которого образуются структуры аутофагосомы (AP) и аутолизосомы (AL); B. Электронная микрофотография аутофагических структур AP и AL в жировом теле личинки плодовой мушки ; C. Флуоресцентно меченые аутофагосомы AP в клетках печени голодающих мышей.

Аутофагия (или аутофагоцитоз ; от греческого αὐτόφαγος , autóphagos , что означает «самопожирающий» [1] и κύτος , kýtos , что означает «полый») [2] — это естественная, сохраняющаяся деградация клетки, которая удаляет ненужные или дисфункциональные компоненты с помощью регулируемого лизосомами механизма. [3] Она обеспечивает упорядоченную деградацию и переработку клеточных компонентов. [4] [5] Хотя изначально она была охарактеризована как первичный путь деградации, вызванный для защиты от голодания, становится все более очевидным, что аутофагия также играет важную роль в гомеостазе не голодающих клеток. [6] Дефекты аутофагии были связаны с различными заболеваниями человека, включая нейродегенерацию и рак, и интерес к модуляции аутофагии как потенциальному лечению этих заболеваний быстро вырос. [6] [7]

Были идентифицированы четыре формы аутофагии: макроаутофагия , микроаутофагия , аутофагия , опосредованная шаперонами (CMA), и кринофагия. [8] [9] [10] При макроаутофагии (наиболее тщательно изученной форме аутофагии) цитоплазматические компоненты (например, митохондрии) выбираются и изолируются от остальной части клетки в двухмембранной везикуле, известной как аутофагосома , [11] [12] которая со временем сливается с доступной лизосомой , принося свой особый процесс управления отходами и их утилизации; и в конечном итоге содержимое везикулы (теперь называемой аутолизосомой ) деградирует и перерабатывается. При кринофагии (наименее известной и исследованной форме аутофагии) ненужные секреторные гранулы деградируют и перерабатываются. [8]

При болезнях аутофагия рассматривается как адаптивная реакция на стресс, способствующая выживанию клетки; но в других случаях она, по-видимому, способствует гибели клеток и заболеваемости . В экстремальном случае голодания распад клеточных компонентов способствует выживанию клеток, поддерживая уровни клеточной энергии.

Слово «аутофагия» существовало и часто использовалось с середины XIX века. [13] В своем нынешнем значении термин «аутофагия» был придуман бельгийским биохимиком Кристианом де Дювом в 1963 году на основе его открытия функций лизосом. [3] Выявление генов, связанных с аутофагией, у дрожжей в 1990-х годах позволило исследователям вывести механизмы аутофагии, [14] [15] [16] [17] [18] что в конечном итоге привело к присуждению Нобелевской премии по физиологии и медицине 2016 года японскому исследователю Ёсинори Осуми . [19]

История

Аутофагия была впервые обнаружена Кейтом Р. Портером и его студентом Томасом Эшфордом в Институте Рокфеллера . В январе 1962 года они сообщили об увеличении числа лизосом в клетках печени крысы после добавления глюкагона , и что некоторые смещенные лизосомы к центру клетки содержали другие клеточные органеллы, такие как митохондрии . Они назвали это аутолизом в честь Кристиана де Дюва и Алекса Б. Новикова . Однако Портер и Эшфорд ошибочно интерпретировали свои данные как образование лизосом (игнорируя уже существующие органеллы). Лизосомы не могли быть клеточными органеллами, а частью цитоплазмы, такой как митохондрии , и что гидролитические ферменты вырабатывались микротельцами. [20] В 1963 году Хрубан, Спарго и коллеги опубликовали подробное ультраструктурное описание «очаговой цитоплазматической деградации», которое ссылалось на немецкое исследование 1955 года секвестрации, вызванной травмой. Хрубан, Спарго и коллеги распознали три непрерывных стадии созревания изолированной цитоплазмы в лизосомы, и что этот процесс не ограничивался состояниями повреждения, которые функционировали в физиологических условиях для «повторного использования клеточных материалов» и «утилизации органелл» во время дифференциации. [21] Вдохновленный этим открытием, де Дюв окрестил явление «аутофагией». В отличие от Портера и Эшфорда, де Дюв рассматривал этот термин как часть лизосомальной функции, описывая роль глюкагона как основного индуктора деградации клеток в печени. Со своим студентом Расселом Детером он установил, что лизосомы ответственны за аутофагию, вызванную глюкагоном. [22] [23] Это был первый раз, когда был установлен тот факт, что лизосомы являются участками внутриклеточной аутофагии. [3] [24] [25]

В 1990-х годах несколько групп ученых независимо друг от друга открыли гены, связанные с аутофагией, используя почкующиеся дрожжи . В частности, Ёсинори Осуми и Майкл Тамм исследовали неселективную аутофагию, вызванную голоданием; [15] [16] [17] в то же время Дэниел Дж. Клионски открыл путь нацеливания цитоплазмы в вакуоль (CVT), который является формой селективной аутофагии. [14] [18] Вскоре они обнаружили, что на самом деле они рассматривают по сути один и тот же путь, просто с разных сторон. [26] [27] Первоначально гены, открытые этими и другими группами дрожжей, получили разные названия (APG, AUT, CVT, GSA, PAG, PAZ и PDD). В 2003 году исследователи дрожжей выступили за единую номенклатуру, чтобы использовать ATG для обозначения генов аутофагии. [28] Нобелевская премия по физиологии и медицине 2016 года была присуждена Ёсинори Осуми, [19] хотя некоторые отмечают, что награда могла бы быть более инклюзивной. [29]

Область исследований аутофагии испытала ускоренный рост на рубеже 21-го века. Знание генов ATG предоставило ученым более удобные инструменты для анализа функций аутофагии в здоровье и болезнях человека. В 1999 году группа Бет Левин опубликовала знаменательное открытие, связывающее аутофагию с раком. [30] На сегодняшний день связь между раком и аутофагией продолжает оставаться главной темой исследований аутофагии. Роль аутофагии в нейродегенерации и иммунной защите также получила значительное внимание. В 2003 году в Уотервилле прошла первая конференция Gordon Research Conference по аутофагии. [31] В 2005 году Дэниел Дж. Клионски основал Autophagy , научный журнал, посвященный этой области. Первый симпозиум Keystone по аутофагии состоялся в 2007 году в Монтерее. [32] В 2008 году Кэрол А. Мерсер создала слитый белок BHMT (GST-BHMT), который показал вызванную голоданием сайт-специфическую фрагментацию в клеточных линиях. Деградация бетаин-гомоцистеин-метилтрансферазы (BHMT), метаболического фермента, может быть использована для оценки потока аутофагии в клетках млекопитающих. Макро-, микро- и шаперон-опосредованная аутофагия опосредована генами, связанными с аутофагией, и связанными с ними ферментами. [11] [12] [33] [34] [35] Макроаутофагия затем делится на объемную и селективную аутофагию. В селективной аутофагии есть аутофагия органелл; митофагия, [36] липофагия, [37] пексофагия, [38] хлорофагия, [39] рибофагия [40] и другие.

Макроаутофагия является основным путем, используемым в первую очередь для уничтожения поврежденных клеточных органелл или неиспользованных белков . [41] Сначала фагофор поглощает материал, который необходимо деградировать, что образует двойную мембрану, известную как аутофагосома , вокруг органеллы, отмеченной для разрушения. [34] [42] Затем аутофагосома перемещается через цитоплазму клетки к лизосоме у млекопитающих или вакуолям у дрожжей и растений, [43] и две органеллы сливаются. [34] Внутри лизосомы/вакуоли содержимое аутофагосомы деградирует с помощью кислой лизосомальной гидролазы. [44]

Микроаутофагия , с другой стороны, подразумевает прямое поглощение цитоплазматического материала лизосомой. [45] Это происходит путем инвагинации, то есть внутреннего сворачивания лизосомальной мембраны или клеточного выпячивания. [42]

Шаперон-опосредованная аутофагия , или CMA, является очень сложным и специфическим путем, который включает распознавание комплексом, содержащим hsc70. [42] [46] Это означает, что белок должен содержать сайт распознавания для этого комплекса hsc70 , который позволит ему связываться с этим шапероном, образуя комплекс CMA-субстрат/шаперон. [44] Затем этот комплекс перемещается к лизосомальному мембраносвязанному белку, который распознает и связывается с рецептором CMA. После распознавания субстратный белок разворачивается и транслоцируется через лизосомальную мембрану с помощью лизосомального шаперона hsc70. [33] [34] CMA существенно отличается от других типов аутофагии, поскольку он транслоцирует белковый материал по одному, и он чрезвычайно избирателен в отношении того, какой материал пересекает лизосомальный барьер. [41]

Митофагия — это избирательная деградация митохондрий путем аутофагии. Она часто происходит с дефектными митохондриями после повреждения или стресса. Митофагия способствует обороту митохондрий и предотвращает накопление дисфункциональных митохондрий, что может привести к клеточной дегенерации. Она опосредована Atg32 (у дрожжей) и NIX и его регулятором BNIP3 у млекопитающих. Митофагия регулируется белками PINK1 и паркин . Возникновение митофагии не ограничивается поврежденными митохондриями, но также включает неповрежденные. [35]

Липофагия — это деградация липидов путем аутофагии, [37] функция, которая, как было показано, существует как в животных, так и в грибковых клетках. [47] Однако роль липофагии в растительных клетках остается неясной. [48] При липофагии мишенью являются липидные структуры, называемые липидными каплями (ЛК), сферические «органеллы» с ядром, состоящим в основном из триацилглицеридов (ТАГ) и однослойным слоем фосфолипидов и мембранных белков . В животных клетках основной липофагический путь проходит через поглощение ЛК фагофором, макроаутофагию. С другой стороны, в грибковых клетках основным путем является микролипипофагия, которая особенно хорошо изучена в почкующихся дрожжах Saccharomyces cerevisiae . [49] Липофагия была впервые обнаружена у мышей и опубликована в 2009 году. [50]

Целенаправленное взаимодействие между бактериальными патогенами и аутофагией хозяина

Аутофагия нацелена на геноспецифичные белки, поэтому ортологичные белки, которые разделяют гомологию последовательностей друг с другом, распознаются как субстраты определенным белком, нацеленным на аутофагию. Существует комплементарность белков, нацеленных на аутофагию, которая потенциально увеличивает риск заражения при мутации. Отсутствие перекрытия среди целей 3 белков аутофагии и большое перекрытие с точки зрения родов показывают, что аутофагия может быть нацелена на разные наборы бактериальных белков одного и того же патогена. С одной стороны, избыточность в нацеливании на одни и те же роды полезна для надежного распознавания патогенов. Но, с другой стороны, комплементарность в конкретных бактериальных белках может сделать хозяина более восприимчивым к хроническим расстройствам и инфекциям, если ген, кодирующий один из белков, нацеленных на аутофагию, мутирует, и система аутофагии перегружена или страдает другими сбоями. Более того, аутофагия нацелена на факторы вирулентности, а факторы вирулентности, ответственные за более общие функции, такие как получение питательных веществ и подвижность, распознаются несколькими белками, нацеленными на аутофагию. А специализированные факторы вирулентности, такие как аутолизины и белки, секвестрирующие железо, потенциально распознаются уникальным образом одним белком, нацеленным на аутофагию. Белки аутофагии CALCOCO2/NDP52 и MAP1LC3/LC3 могли эволюционировать специально для того, чтобы нацеливаться на патогены или патогенные белки для аутофагической деградации. В то время как SQSTM1/p62 нацелен на более общие бактериальные белки, содержащие целевой мотив, но не связанные с вирулентностью. [51]

С другой стороны, бактериальные белки из различных патогенных родов также способны модулировать аутофагию. Существуют родоспецифичные паттерны в фазах аутофагии, которые потенциально регулируются данной группой патогенов. Некоторые фазы аутофагии могут модулироваться только определенными патогенами, в то время как некоторые фазы модулируются несколькими родами патогенов. Некоторые из взаимодействующих бактериальных белков обладают протеолитической и посттрансляционной активностью, такой как фосфорилирование и убиквитинирование, и могут мешать активности белков аутофагии. [51]

Молекулярная биология

ATG — это сокращение от « A u T opha G y» — относящееся к генам и белкам , связанным с биологическим процессом аутофагии. [52] Существует около 16–20 консервативных генов ATG, кодирующих многие основные белки ATG, сохранившиеся от дрожжей до человека. [52] ATG может быть частью названия белка (например, ATG7 ) или частью названия гена (например, ATG7 ), [53] хотя не все белки и гены ATG следуют этой схеме (например, ULK1 ). [52]

Приведем конкретные примеры: фермент UKL1 (комплекс киназы) индуцирует биогенез аутофагосом , а ATG13 ( белок 13, связанный с аутофагией ) необходим для формирования фагосом . [54]

Аутофагия осуществляется генами ATG. До 2003 года использовалось десять или более названий, но после этого момента исследователи грибковой аутофагии разработали единую номенклатуру. [55] Первые гены аутофагии были идентифицированы с помощью генетических скринингов, проведенных в Saccharomyces cerevisiae . [14] [15] [16] [17] [18] После их идентификации эти гены были функционально охарактеризованы, а их ортологи в различных организмах были идентифицированы и изучены. [11] [56] Сегодня тридцать шесть белков Atg классифицированы как особенно важные для аутофагии, из которых 18 относятся к основному механизму. [57]

У млекопитающих распознавание аминокислот и дополнительные сигналы, такие как факторы роста и активные формы кислорода, регулируют активность протеинкиназ mTOR и AMPK . [ 56] [58] Эти две киназы регулируют аутофагию посредством ингибирующего фосфорилирования Unc-51-подобных киназ ULK1 и ULK2 (гомологов Atg1 у млекопитающих). [59] Индукция аутофагии приводит к дефосфорилированию и активации киназ ULK. ULK является частью белкового комплекса, содержащего Atg13 , Atg101 и FIP200 . ULK фосфорилирует и активирует Beclin-1 (гомолог Atg6 у млекопитающих ), [60] который также является частью белкового комплекса. Комплекс Beclin-1, индуцируемый аутофагией [61], содержит белки PIK3R4 (p150), Atg14L и фосфатидилинозитол-3-фосфаткиназу класса III (PI(3)K) Vps34 . [62] Активные комплексы ULK и Beclin-1 повторно локализуются в месте инициации аутофагосомы, фагофоре, где они оба способствуют активации последующих компонентов аутофагии. [63] [64]

После активации VPS34 фосфорилирует липидный фосфатидилинозитол для образования фосфатидилинозитол-3-фосфата (PtdIns(3)P) на поверхности фагофора. Образованный PtdIns(3)P используется в качестве точки стыковки для белков, содержащих связывающий мотив PtdIns(3)P. Недавно было показано, что WIPI2 , связывающий белок PtdIns(3)P из семейства белков WIPI (белок с повтором WD, взаимодействующий с фосфоинозитидами), физически связывает ATG16L1 . [65] Atg16L1 является членом E3-подобного белкового комплекса, участвующего в одной из двух убиквитин -подобных систем конъюгации, необходимых для образования аутофагосом. Мембраны, полученные из FIP200 цис-Гольджи, сливаются с ATG16L1-положительными эндосомальными мембранами, образуя профагофоры, называемые HyPAS (гибридная преаутофагосомальная структура). [66] Связывание ATG16L1 с WIPI2 [67] опосредует активность ATG16L1. Это приводит к нисходящему преобразованию профагофора в ATG8-положительный фагофор [66] через убиквитин-подобную систему конъюгации.

Первая из двух систем конъюгации убиквитина , участвующих в аутофагии, ковалентно связывает убиквитин-подобный белок Atg12 с Atg5 . Полученный конъюгированный белок затем связывает ATG16L1 , образуя комплекс, подобный E3, который функционирует как часть второй системы конъюгации убиквитина. [68] Этот комплекс связывает и активирует Atg3 , который ковалентно присоединяет гомологи млекопитающих убиквитин-подобного дрожжевого белка ATG8 ( LC3A-C , GATE16 и GABARAPL1-3), наиболее изученными из которых являются белки LC3, к липидному фосфатидилэтаноламину (PE) на поверхности аутофагосом. [69] Липидированный LC3 способствует закрытию аутофагосом, [70] и обеспечивает стыковку определенных грузов и адаптерных белков, таких как Sequestosome-1/ p62 . [71] Затем завершенная аутофагосома сливается с лизосомой посредством действия нескольких белков, включая SNAREs [72] [73] и UVRAG . [74] После слияния LC3 удерживается на внутренней стороне везикулы и разрушается вместе с грузом, в то время как молекулы LC3, прикрепленные к внешней стороне, расщепляются Atg4 и перерабатываются. [75] Содержимое аутолизосомы впоследствии разрушается, и их строительные блоки высвобождаются из везикулы посредством действия пермеаз . [76]

Сиртуин 1 (SIRT1) стимулирует аутофагию, предотвращая ацетилирование белков (посредством деацетилирования), необходимых для аутофагии, как показано в культивируемых клетках, а также эмбриональных и неонатальных тканях. [77] Эта функция обеспечивает связь между экспрессией сиртуина и клеточным ответом на ограниченное количество питательных веществ из-за ограничения калорийности. [78]

Функции

Нехватка питательных веществ

Аутофагия играет роль в различных клеточных функциях. Одним из конкретных примеров является дрожжи, где голодание по питательным веществам вызывает высокий уровень аутофагии. Это позволяет ненужным белкам расщеплацентарно расщепляться, а аминокислотам повторно использоваться для синтеза белков, необходимых для выживания. [79] [80] [81] У высших эукариот аутофагия индуцируется в ответ на истощение питательных веществ, которое происходит у животных при рождении после прекращения трансплацентарного снабжения пищей, а также в ответ на истощение питательных веществ культивируемых клеток и тканей. [82] [83] Мутантные клетки дрожжей, которые имеют сниженную способность к аутофагии, быстро погибают в условиях дефицита питания. [84] Исследования мутантов apg показывают, что аутофагия через аутофагические тельца необходима для деградации белков в вакуолях в условиях голодания, и что по крайней мере 15 генов APG участвуют в аутофагии у дрожжей. [84] Ген, известный как ATG7, участвует в аутофагии, опосредованной питательными веществами, поскольку исследования на мышах показали, что аутофагия, вызванная голоданием, была нарушена у мышей с дефицитом atg7 . [83]

Инфекция

Считается, что вирус везикулярного стоматита захватывается аутофагосомой из цитозоля и перемещается в эндосомы , где происходит обнаружение с помощью рецептора распознавания образов, называемого толл-подобным рецептором 7 , обнаруживающего одноцепочечную РНК . После активации толл-подобного рецептора инициируются внутриклеточные сигнальные каскады, что приводит к индукции интерферона и других противовирусных цитокинов . Подмножество вирусов и бактерий подрывают аутофагический путь, чтобы способствовать собственной репликации. [85] Галектин-8 недавно был идентифицирован как внутриклеточный «рецептор опасности», способный инициировать аутофагию против внутриклеточных патогенов. Когда галектин-8 связывается с поврежденной вакуолью , он привлекает адаптер аутофагии, такой как NDP52, что приводит к образованию аутофагосомы и бактериальной деградации. [86]

Ремонт механизма

Аутофагия разрушает поврежденные органеллы, клеточные мембраны и белки, и недостаточная аутофагия считается одной из основных причин накопления поврежденных клеток и старения . [87] Аутофагия и регуляторы аутофагии участвуют в ответе на лизосомальное повреждение, часто направляемое галектинами, такими как галектин-3 и галектин-8 .

Запрограммированная гибель клеток

Один из механизмов запрограммированной клеточной смерти (PCD) связан с появлением аутофагосом и зависит от белков аутофагии. Эта форма клеточной смерти, скорее всего, соответствует процессу, который морфологически определяется как аутофагическая PCD. Однако постоянно возникает вопрос, является ли аутофагическая активность в умирающих клетках причиной смерти или на самом деле попыткой предотвратить ее. Морфологические и гистохимические исследования до сих пор не доказали причинно-следственную связь между процессом аутофагии и клеточной смертью. Фактически, недавно появились веские аргументы в пользу того, что аутофагическая активность в умирающих клетках может быть механизмом выживания. [88] [89] Исследования метаморфоза насекомых показали, что клетки подвергаются форме PCD, которая, по-видимому, отличается от других форм; они были предложены в качестве примеров аутофагической клеточной смерти. [90] Недавние фармакологические и биохимические исследования предположили, что выживание и летальная аутофагия могут различаться по типу и степени регуляторной сигнализации во время стресса, особенно после вирусной инфекции. [91] Хотя эти результаты многообещающие, они не были проверены на невирусных системах.

Мейоз

Ооциты плода млекопитающих сталкиваются с несколькими проблемами выживания на протяжении стадий мейотической профазы I до сборки первичного фолликула . ​​[92] Каждый первичный фолликул содержит незрелый первичный ооцит. До того, как ооциты будут заключены в первичный фолликул, дефицит питательных веществ или факторов роста может активировать защитную аутофагию, но это может привести к гибели ооцитов, если голодание затянется. [92]

Упражнение

Аутофагия необходима для базального гомеостаза ; она также чрезвычайно важна для поддержания гомеостаза мышц во время физических упражнений. [93] [94] Аутофагия на молекулярном уровне изучена лишь частично. Исследование мышей показывает, что аутофагия важна для постоянно меняющихся потребностей в питании и энергии, особенно через метаболические пути катаболизма белков. В исследовании 2012 года, проведенном Юго-западным медицинским центром Техасского университета в Далласе , были протестированы мутантные мыши (с мутацией в участках фосфорилирования BCL2 для получения потомства, которое показало нормальные уровни базальной аутофагии, но было дефицитным в аутофагии, вызванной стрессом), чтобы оспорить эту теорию. Результаты показали, что по сравнению с контрольной группой, эти мыши продемонстрировали снижение выносливости и измененный метаболизм глюкозы во время острых упражнений. [95]

Другое исследование продемонстрировало, что скелетные мышечные волокна коллагена VI у мышей с нокаутом показали признаки дегенерации из-за недостаточности аутофагии, что привело к накоплению поврежденных митохондрий и чрезмерной гибели клеток . [96] Однако аутофагия, вызванная физическими упражнениями, оказалась безуспешной; но когда аутофагия была искусственно вызвана после упражнений, накопление поврежденных органелл в мышечных волокнах с дефицитом коллагена VI было предотвращено, и клеточный гомеостаз сохранялся. Оба исследования демонстрируют, что индукция аутофагии может способствовать полезным метаболическим эффектам упражнений и что она имеет важное значение для поддержания мышечного гомеостаза во время упражнений, особенно в волокнах коллагена VI. [95] [94] [96]

Работа в Институте клеточной биологии Боннского университета показала, что определенный тип аутофагии, т. е. селективная аутофагия с участием шаперонов (CASA) , индуцируется в сокращающихся мышцах и требуется для поддержания мышечного саркомера под механическим напряжением. [97] Комплекс шаперонов CASA распознает механически поврежденные компоненты цитоскелета и направляет эти компоненты через убиквитин -зависимый путь аутофагической сортировки в лизосомы для утилизации. Это необходимо для поддержания мышечной активности. [97] [98]

Остеоартрит

Поскольку аутофагия снижается с возрастом, а возраст является основным фактором риска остеоартрита , предполагается роль аутофагии в развитии этого заболевания. Количество белков, участвующих в аутофагии, снижается с возрастом как в суставном хряще человека, так и мыши . [99] Механическое повреждение эксплантатов хряща в культуре также снижает количество белков аутофагии. [100] Аутофагия постоянно активируется в нормальном хряще, но она нарушается с возрастом и предшествует гибели клеток хряща и структурному повреждению. [101] Таким образом, аутофагия участвует в нормальном защитном процессе ( хондропротекции ) в суставе.

Рак

Рак часто возникает, когда нарушаются несколько различных путей, регулирующих дифференциацию клеток. Аутофагия играет важную роль в раке — как в защите от рака, так и в потенциальном содействии росту рака. [88] [102] Аутофагия может способствовать раку, способствуя выживанию опухолевых клеток, которые голодали или которые разрушают апоптотические медиаторы посредством аутофагии: в таких случаях использование ингибиторов поздних стадий аутофагии (таких как хлорохин ) на клетках, которые используют аутофагию для выживания, увеличивает количество раковых клеток, убитых противоопухолевыми препаратами. [103]

Роль аутофагии в раке была тщательно исследована и рассмотрена. Существуют доказательства, которые подчеркивают роль аутофагии как супрессора опухолей и фактора выживания опухолевых клеток. Однако недавние исследования показали, что аутофагия, скорее всего, будет использоваться как супрессор опухолей согласно нескольким моделям. [102]

Супрессор опухолей

Было проведено несколько экспериментов с мышами и варьированием Beclin1, белка, регулирующего аутофагию. Когда ген Beclin1 был изменен на гетерозиготный (Beclin 1+/-), мыши оказались склонными к опухолям. [104] Однако, когда Beclin1 был сверхэкспрессирован, развитие опухоли подавлялось. [30] Однако следует проявлять осторожность при интерпретации фенотипов мутантов beclin и приписывании наблюдений дефекту аутофагии: Beclin1, как правило, требуется для производства фосфатидилинозитол-3-фосфата и, как таковой, влияет на многочисленные лизосомальные и эндосомальные функции, включая эндоцитоз и эндоцитарную деградацию активированных рецепторов фактора роста. В поддержку возможности того, что Beclin1 влияет на развитие рака через независимый от аутофагии путь, говорит тот факт, что основные факторы аутофагии, которые, как известно, не влияют на другие клеточные процессы и, безусловно, не влияют на пролиферацию и гибель клеток, такие как Atg7 или Atg5, демонстрируют совершенно другой фенотип, когда соответствующий ген выключается, что не включает образование опухолей. Кроме того, полное выключение Beclin1 приводит к эмбриональной смерти, тогда как выключение Atg7 или Atg5 — нет.

Также было показано, что некроз и хроническое воспаление ограничиваются посредством аутофагии, которая помогает защитить от образования опухолевых клеток. [105]

Колоректальный рак

Заболеваемость колоректальным раком связана с диетой с высоким содержанием жиров, а такая диета связана с повышенным уровнем желчных кислот в толстой кишке , в частности дезоксихолевой кислоты . [106] Дезоксихолевая кислота индуцирует аутофагию в нераковых эпителиальных клетках толстой кишки , и эта индукция аутофагии способствует выживанию клеток, когда клетки подвергаются стрессу. [107] Кроме того, аутофагия является путем выживания, который постоянно присутствует в апоптоз -устойчивых клетках рака толстой кишки. [107] Таким образом, конститутивная активация аутофагии в клетках рака толстой кишки является стратегией выживания клеток рака толстой кишки, которую необходимо преодолеть при терапии рака толстой кишки. [107]

Механизм гибели клеток

Клетки, которые подвергаются экстремальному стрессу, умирают либо через апоптоз , либо через некроз . Длительная активация аутофагии приводит к высокой скорости оборота белков и органелл. Высокая скорость выше порога выживания может убить раковые клетки с высоким порогом апоптоза. [108] [109] Этот метод может быть использован в качестве терапевтического лечения рака. [88]

Выживаемость опухолевых клеток

В качестве альтернативы также было показано, что аутофагия играет большую роль в выживании опухолевых клеток. В раковых клетках аутофагия используется как способ справиться со стрессом на клетке. [110] Например, индукция аутофагии miRNA-4673 является механизмом, способствующим выживанию, который повышает устойчивость раковых клеток к радиации. [111] После того, как эти гены, связанные с аутофагией, были ингибированы, гибель клеток была усилена. [112] Увеличение метаболической энергии компенсируется функциями аутофагии. Эти метаболические стрессы включают гипоксию, недостаток питательных веществ и увеличение пролиферации. Эти стрессы активируют аутофагию для того, чтобы перерабатывать АТФ и поддерживать выживание раковых клеток. [108] Было показано, что аутофагия обеспечивает непрерывный рост опухолевых клеток, поддерживая выработку клеточной энергии. При ингибировании генов аутофагии в этих опухолевых клетках были обнаружены регрессия опухоли и расширенное выживание органов, пораженных опухолями. Кроме того, было показано, что подавление аутофагии повышает эффективность противораковой терапии. [108]

Терапевтическая цель

Новые разработки в исследованиях показали, что целевая аутофагия может быть жизнеспособным терапевтическим решением в борьбе с раком. Как обсуждалось выше, аутофагия играет роль как в подавлении опухоли, так и в выживании опухолевых клеток. Таким образом, качества аутофагии могут быть использованы в качестве стратегии профилактики рака. Первая стратегия заключается в том, чтобы вызвать аутофагию и усилить ее свойства подавления опухоли. Вторая стратегия заключается в том, чтобы ингибировать аутофагию и таким образом вызвать апоптоз. [112]

Первая стратегия была протестирована путем изучения противоопухолевых эффектов в зависимости от дозы во время терапии, вызванной аутофагией. Эти терапии показали, что аутофагия увеличивается в зависимости от дозы. Это напрямую связано с ростом раковых клеток также в зависимости от дозы. [110] [109] Эти данные поддерживают разработку терапий, которые будут стимулировать аутофагию. Во-вторых, ингибирование белковых путей, которые, как известно, напрямую вызывают аутофагию, также может служить противораковой терапией. [112] [109]

Вторая стратегия основана на идее, что аутофагия — это система деградации белка, используемая для поддержания гомеостаза, и на выводах о том, что ингибирование аутофагии часто приводит к апоптозу. Ингибирование аутофагии более рискованно, поскольку может привести к выживанию клеток вместо желаемой гибели клеток. [110]

Отрицательные регуляторы аутофагии

Отрицательные регуляторы аутофагии, такие как mTOR , cFLIP , EGFR , (GAPR-1) и Rubicon , организованы для функционирования на разных этапах каскада аутофагии. Конечные продукты аутофагического пищеварения также могут служить регуляторным механизмом с отрицательной обратной связью для остановки длительной активности. [113]

Интерфейс между воспалением и аутофагией

Регуляторы аутофагии контролируют регуляторы воспаления, и наоборот. [114] Клетки позвоночных организмов обычно активируют воспаление, чтобы повысить способность иммунной системы устранять инфекции и инициировать процессы, восстанавливающие структуру и функцию тканей. [115] Поэтому крайне важно связать регуляцию механизмов удаления клеточного и бактериального мусора с основными факторами, которые регулируют воспаление: Деградация клеточных компонентов лизосомой во время аутофагии служит для переработки жизненно важных молекул и создания пула строительных блоков, чтобы помочь клетке реагировать на изменяющуюся микросреду. [116] Белки, которые контролируют воспаление и аутофагию, образуют сеть, которая имеет решающее значение для функций тканей, которая нарушается при раке: в раковых клетках аберрантно экспрессированные и мутантные белки увеличивают зависимость выживания клеток от «перемонтированной» сети протеолитических систем, которая защищает злокачественные клетки от апоптотических белков и от распознавания иммунной системой. [117] Это делает раковые клетки уязвимыми для вмешательства в регуляторы аутофагии.

диабет 2 типа

Чрезмерная активность кринофагической формы аутофагии в бета-клетках поджелудочной железы , продуцирующих инсулин , может снизить количество инсулина, доступного для секреции, что приводит к диабету 2 типа . [8]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Лидделл Х.Г. , Скотт Р. , Джон Х.С. «αὐτό-φαγος». Греко-английский лексикон . tufts.edu . Проверено 6 сентября 2018 года .
  2. ^ Liddell HG , Scott R , Jone HS . "κύτος". Греко-английский лексикон . tufts.edu . Получено 6 сентября 2018 г.
  3. ^ abc Klionsky DJ (август 2008). «Повторный взгляд на аутофагию: беседа с Кристианом де Дювом». Аутофагия . 4 (6): 740–3. doi :10.4161/auto.6398. PMID  18567941. S2CID  6198427.
  4. ^ Mizushima N, Komatsu M (ноябрь 2011 г.). «Аутофагия: обновление клеток и тканей». Cell . 147 (4): 728–41. doi : 10.1016/j.cell.2011.10.026 . PMID  22078875.
  5. ^ Кобаяши С. (2015). «Выбирайте деликатно и повторно используйте адекватно: недавно обнаруженный процесс аутофагии». Biological & Pharmaceutical Bulletin . 38 (8): 1098–103. doi : 10.1248/bpb.b15-00096 . PMID  26235572.
  6. ^ ab Djajadikerta A, Keshri S, Pavel M, Prestil R, Ryan L, Rubinsztein DC (апрель 2020 г.). «Индукция аутофагии как терапевтическая стратегия при нейродегенеративных заболеваниях». Журнал молекулярной биологии . 432 (8): 2799–2821. doi : 10.1016/j.jmb.2019.12.035. PMID  31887286. S2CID  209518157.
  7. ^ Levy JM, Towers CG, Thorburn A (сентябрь 2017 г.). «Нацеливание на аутофагию при раке». Nature Reviews. Cancer . 17 (9): 528–542. doi :10.1038/nrc.2017.53. PMC 5975367. PMID  28751651 . 
  8. ^ abc Csizmadia T, Juhász G (2020). «Механизмы кринофагии и их потенциальная роль в здоровье и болезнях человека». Аутофагия в здоровье и болезнях . Прогресс в молекулярной биологии и трансляционной науке. Том 172. С. 239–255. doi :10.1016/bs.pmbts.2020.02.002. ISBN 978-0-12-822021-4. PMID  32620244. S2CID  212903191.
  9. ^ Паржих, Кэтрин Р.; Клионский, Дэниел Дж. (2014-01-20). «Обзор аутофагии: морфология, механизм и регуляция». Антиоксиданты и окислительно-восстановительная сигнализация . 20 (3): 460–473. doi :10.1089/ars.2013.5371. PMC 3894687. PMID  23725295 . 
  10. ^ Хилл, Рианна Мэй; Фок, Мэтью; Гранди, Габриэль; Парсонс, Джейсон Люк; Роча, Соня (2023-10-11). «Роль аутофагии в радиорезистентности, вызванной гипоксией». Радиотерапия и онкология . 189 : 109951. doi : 10.1016/j.radonc.2023.109951 . PMC 11046710. PMID  37838322. S2CID  264073704. 
  11. ^ abc Mizushima N, Yoshimori T, Ohsumi Y (10 ноября 2011 г.). «Роль белков Atg в формировании аутофагосом». Annual Review of Cell and Developmental Biology . 27 (1): 107–32. doi :10.1146/annurev-cellbio-092910-154005. PMID  21801009.
  12. ^ ab Xie Z, Klionsky DJ (октябрь 2007 г.). «Формирование аутофагосомы: основные механизмы и адаптации». Nature Cell Biology . 9 (10): 1102–9. doi :10.1038/ncb1007-1102. PMID  17909521. S2CID  26402002.
  13. ^ Ktistakis NT (2017). «В похвалу М. Ансельмье, который впервые использовал термин «аутофагия» в 1859 году». Аутофагия . 13 (12): 2015–7. doi :10.1080/15548627.2017.1367473. PMC 5788564. PMID  28837378 . 
  14. ^ abc Klionsky DJ, Cueva R, Yaver DS (октябрь 1992 г.). «Аминопептидаза I Saccharomyces cerevisiae локализуется в вакуоли независимо от секреторного пути». The Journal of Cell Biology . 119 (2): 287–99. doi :10.1083/jcb.119.2.287. PMC 2289658 . PMID  1400574. 
  15. ^ abc Takeshige K, Baba M, Tsuboi S, Noda T, Ohsumi Y (октябрь 1992 г.). «Аутофагия у дрожжей, продемонстрированная с мутантами с дефицитом протеиназы и условиями ее индукции». The Journal of Cell Biology . 119 (2): 301–11. doi :10.1083/jcb.119.2.301. PMC 2289660 . PMID  1400575. 
  16. ^ abc Thumm M, Egner R, Koch B, Schlumpberger M, Straub M, Veenhuis M, Wolf DH (август 1994 г.). "Выделение аутофагоцитарных мутантов Saccharomyces cerevisiae". FEBS Letters . 349 (2): 275–80. Bibcode : 1994FEBSL.349..275T. doi : 10.1016/0014-5793(94)00672-5 . PMID  8050581. S2CID  26072787.
  17. ^ abc Tsukada M, Ohsumi Y (октябрь 1993 г.). "Выделение и характеристика мутантов Saccharomyces cerevisiae с дефектом аутофагии". FEBS Letters . 333 (1–2): 169–74. Bibcode : 1993FEBSL.333..169T. doi : 10.1016/0014-5793(93)80398-e . PMID  8224160. S2CID  46017791.
  18. ^ abc Harding TM, Morano KA, Scott SV, Klionsky DJ (ноябрь 1995 г.). «Выделение и характеристика мутантов дрожжей в пути нацеливания цитоплазма-вакуольный белок». Журнал клеточной биологии . 131 (3): 591–602. doi :10.1083/jcb.131.3.591. PMC 2120622. PMID  7593182 . 
  19. ^ ab "Нобелевская премия по физиологии и медицине 2016 года". Нобелевский фонд. 3 октября 2016 г. Получено 3 октября 2016 г.
  20. ^ Ashford TP, Porter KR (январь 1962). «Цитоплазматические компоненты в лизосомах гепатоцитов». Журнал клеточной биологии . 12 (1): 198–202. doi :10.1083/jcb.12.1.198. PMC 2106008. PMID  13862833. 
  21. ^ Hruban Z, Spargo B, Swift H, Wissler RW, Kleinfeld RG (июнь 1963 г.). «Фокальная цитоплазматическая деградация». The American Journal of Pathology . 42 (6): 657–83. PMC 1949709. PMID  13955261 . 
  22. ^ Deter RL, Baudhuin P, De Duve C (ноябрь 1967 г.). «Участие лизосом в клеточной аутофагии, индуцированной в печени крыс глюкагоном». Журнал клеточной биологии . 35 (2): C11–6. doi :10.1083/jcb.35.2.c11. PMC 2107130. PMID  6055998 . 
  23. ^ Deter RL, De Duve C (май 1967). «Влияние глюкагона, индуктора клеточной аутофагии, на некоторые физические свойства лизосом печени крысы». Журнал клеточной биологии . 33 (2): 437–49. doi :10.1083/jcb.33.2.437. PMC 2108350. PMID  4292315 . 
  24. ^ de Duve C (декабрь 1983 г.). «Лизосомы снова в моде». European Journal of Biochemistry . 137 (3): 391–7. doi : 10.1111/j.1432-1033.1983.tb07841.x . PMID  6319122.
  25. ^ Dunn WA, Schroder LA, Aris JP (2013). «Исторический обзор аутофагии». В Wang HG (ред.). Аутофагия и рак . Springer. стр. 3–4. ISBN 978-1-4614-6561-4.
  26. ^ Harding TM, Hefner-Gravink A, Thumm M, Klionsky DJ (июль 1996 г.). «Генетическое и фенотипическое перекрытие между аутофагией и путем нацеливания белка цитоплазма-вакуоль». Журнал биологической химии . 271 (30): 17621–4. doi : 10.1074/jbc.271.30.17621 . PMID  8663607.
  27. ^ Scott SV, Hefner-Gravink A, Morano KA, Noda T, Ohsumi Y, Klionsky DJ (октябрь 1996 г.). «Цитоплазма-вакуольное нацеливание и аутофагия используют один и тот же механизм для доставки белков в дрожжевую вакуоль». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 93 (22): 12304–8. Bibcode : 1996PNAS...9312304S. doi : 10.1073/pnas.93.22.12304 . PMC 37986. PMID  8901576 . 
  28. ^ Klionsky DJ, Cregg JM, Dunn WA, Emr SD, Sakai Y, Sandoval IV, Sibirny A, Subramani S, Thumm M, Veenhuis M, Ohsumi Y (октябрь 2003 г.). «Унифицированная номенклатура генов, связанных с аутофагией дрожжей». Developmental Cell . 5 (4): 539–45. doi :10.1016/s1534-5807(03)00296-x. hdl : 11370/221542fb-cff5-4604-a588-49ee7a7c84fb . ​​PMID  14536056. S2CID  39590247.
  29. ^ Van Noorden R, Ledford H (октябрь 2016 г.). «Медицинская Нобелевская премия за исследования того, как клетки „съедают себя“». Nature . 538 (7623): 18–19. Bibcode :2016Natur.538...18V. doi : 10.1038/nature.2016.20721 . PMID  27708326.
  30. ^ ab Liang XH, Jackson S, Seaman M, Brown K, Kempkes B, Hibshoosh H, Levine B (декабрь 1999 г.). «Индукция аутофагии и ингибирование опухолеобразования беклином 1». Nature . 402 (6762): 672–6. Bibcode :1999Natur.402..672L. doi :10.1038/45257. PMID  10604474. S2CID  4423132.
  31. ^ «Аутофагия при стрессе, развитии и болезнях». Исследовательская конференция Гордона . 2003.
  32. ^ "Аутофагия в здоровье и болезни (Z3)". Keystone Symposia on Molecular and Cellular Biology . 2007. Архивировано из оригинала 2018-11-16 . Получено 2016-10-04 .
  33. ^ ab Lee J, Giordano S, Zhang J (январь 2012 г.). «Аутофагия, митохондрии и окислительный стресс: перекрестные помехи и окислительно-восстановительные сигналы». The Biochemical Journal . 441 (2): 523–40. doi :10.1042/BJ20111451. PMC 3258656 . PMID  22187934. 
  34. ^ abcd Mizushima N, Ohsumi Y, Yoshimori T (декабрь 2002 г.). «Формирование аутофагосом в клетках млекопитающих». Структура и функция клеток . 27 (6): 421–9. doi : 10.1247/csf.27.421 . PMID  12576635.
  35. ^ ab Youle RJ, Narendra DP (январь 2011 г.). «Механизмы митофагии». Nature Reviews Molecular Cell Biology . 12 (1): 9–14. doi : 10.1038/nrm3028. PMC 4780047. PMID  21179058. 
  36. ^ Ding WX, Yin XM (июль 2012 г.). «Митофагия: механизмы , патофизиологические роли и анализ». Биологическая химия . 393 (7): 547–64. doi :10.1515/hsz-2012-0119. PMC 3630798. PMID  22944659. 
  37. ^ ab Liu K, Czaja MJ (январь 2013 г.). «Регуляция липидных запасов и метаболизма с помощью липофагии». Cell Death and Differentiation . 20 (1): 3–11. doi :10.1038/cdd.2012.63. PMC 3524634. PMID  22595754 . 
  38. ^ Till A, Lakhani R, Burnett SF, Subramani S (2012). "Пексофагия: селективная деградация пероксисом". International Journal of Cell Biology . 2012 : 512721. doi : 10.1155 / 2012/512721 . PMC 3320016. PMID  22536249. 
  39. ^ Lei L (март 2017). «Хлорофагия: предотвращение солнечных ожогов». Nature Plants . 3 (3): 17026. doi : 10.1038/nplants.2017.26 . PMID  28248315. S2CID  30079770.
  40. ^ An H, Harper JW (февраль 2018 г.). «Систематический анализ рибофагии в клетках человека выявляет поток наблюдателя во время селективной аутофагии». Nature Cell Biology . 20 (2): 135–143. doi :10.1038/s41556-017-0007-x. PMC 5786475 . PMID  29230017. 
  41. ^ ab Levine B, Mizushima N, Virgin HW (январь 2011 г.). «Аутофагия при иммунитете и воспалении». Nature . 469 (7330): 323–35. Bibcode :2011Natur.469..323L. doi :10.1038/nature09782. PMC 3131688 . PMID  21248839. 
  42. ^ abc Česen MH, Pegan K, Spes A, Turk B (июль 2012 г.). «Лизосомальные пути к гибели клеток и их терапевтическое применение». Experimental Cell Research . 318 (11): 1245–51. doi :10.1016/j.yexcr.2012.03.005. PMID  22465226.[ постоянная мертвая ссылка ]
  43. ^ Avin-Wittenberg T, Honig A, Galili G (апрель 2012 г.). «Вариации на тему: аутофагия растений в сравнении с дрожжами и млекопитающими». Protoplasma . 249 (2): 285–99. doi :10.1007/s00709-011-0296-z. PMID  21660427. S2CID  17184033.
  44. ^ ab Homma KS (2011). "Список белков и трехмерных структур, связанных с аутофагией". База данных аутофагии . 290. Архивировано из оригинала 2012-08-01 . Получено 2012-10-08 .
  45. ^ Кастро-Обрегон С. (2010). «Открытие лизосом и аутофагии». Nature Education . 3 (9): 49.
  46. ^ Bandyopadhyay U, Kaushik S, Varticovski L, Cuervo AM (сентябрь 2008 г.). «Рецептор аутофагии, опосредованный шапероном, организуется в динамические белковые комплексы на лизосомальной мембране». Молекулярная и клеточная биология . 28 (18): 5747–63. doi :10.1128/MCB.02070-07. PMC 2546938. PMID 18644871  . 
  47. ^ Ward C, Martinez-Lopez N, Otten EG, Carroll B, Maetzel D, Singh R, Sarkar S, Korolchuk VI (апрель 2016 г.). «Аутофагия, липофагия и лизосомальные нарушения хранения липидов». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов . 1861 (4): 269–84. doi : 10.1016/j.bbalip.2016.01.006 . hdl : 1983/54269830-a38f-4546-93c2-424823701904 . PMID  26778751.
  48. ^ Эландер PH, Минина EA, Божков PV (март 2018). «Аутофагия в обороте липидных запасов: сравнение между королевствами». Журнал экспериментальной ботаники . 69 (6): 1301–1311. doi : 10.1093/jxb/erx433 . PMID  29309625.
  49. ^ ван Зутфен Т., Тодде В., де Бур Р., Крейм М., Хофбауэр Х.Ф., Волински Х., Винхейс М., ван дер Клей И.Дж., Кольвейн С.Д. (январь 2014 г.). «Липидно-капельная аутофагия у дрожжей Saccharomyces cerevisiae». Молекулярная биология клетки . 25 (2): 290–301. doi :10.1091/mbc.E13-08-0448. ПМЦ 3890349 . ПМИД  24258026. 
  50. ^ Singh R, Kaushik S, Wang Y, Xiang Y, Novak I, Komatsu M, Tanaka K, Cuervo AM, Czaja MJ (апрель 2009 г.). «Аутофагия регулирует липидный метаболизм». Nature . 458 (7242): 1131–5. Bibcode :2009Natur.458.1131S. doi :10.1038/nature07976. PMC 2676208 . PMID  19339967. 
  51. ^ аб Судхакар П., Жакомин А.С., Отфор I, Самаведам С., Фатемиан К., Ари Э. и др. (сентябрь 2019 г.). «Целевое взаимодействие между бактериальными патогенами и аутофагией хозяина». Аутофагия . 15 (9): 1620–1633. дои : 10.1080/15548627.2019.1590519. ПМК 6693458 . ПМИД  30909843.  Текст скопирован из этого источника, который доступен по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International.
  52. ^ abc Levine B, Kroemer G (2019). «Биологические функции генов аутофагии: перспектива заболевания». Cell . 176 (1–2): 11–42. doi :10.1016/j.cell.2018.09.048. PMC 6347410 . PMID  30633901. 
  53. ^ Куо С, Хансен М, Троемель Э (2018). «Аутофагия и врожденный иммунитет: выводы из модельных организмов беспозвоночных». Аутофагия . 14 (2): 33–242. doi :10.1080/15548627.2017.1389824. PMC 5902216. PMID  29130360 . 
  54. ^ Metur SP, Lei Y, Zhang Z, Klionsky DJ (2023). «Регуляция экспрессии генов аутофагии и ее влияние на рак». Journal of Cell Science . 136 (10): jcs260631. doi :10.1242/jcs.260631. PMC 10214848. PMID  37199330 . 
  55. ^ Klionsky DJ (сентябрь 2012 г.). «Послушайте, люди, «Atg» — это сокращение от «autophagy-related». Вот и всё». Аутофагия . 8 (9): 1281–2. doi :10.4161/auto.21812. PMC 3442874. PMID  22889836 . 
  56. ^ ab Lamb CA, Yoshimori T, Tooze SA (декабрь 2013 г.). «Аутофагосома: неизвестное происхождение, комплекс биогенеза». Nature Reviews. Молекулярная клеточная биология . 14 (12): 759–74. doi :10.1038/nrm3696. PMID  24201109. S2CID  24083190.
  57. ^ Suzuki H, Osawa T, Fujioka Y, Noda NN (апрель 2017 г.). «Структурная биология основного механизма аутофагии». Current Opinion in Structural Biology . 43 : 10–17. doi : 10.1016/j.sbi.2016.09.010 . PMID  27723509.
  58. ^ Russell RC, Yuan HX, Guan KL (январь 2014). «Регуляция аутофагии с помощью сигнализации питательных веществ». Cell Research . 24 (1): 42–57. doi :10.1038/cr.2013.166. PMC 3879708. PMID  24343578 . 
  59. ^ Chan EY (сентябрь 2012 г.). «Регулирование и функция некоординированных-51-подобных киназных белков». Антиоксиданты и окислительно-восстановительная сигнализация . 17 (5): 775–85. doi :10.1089/ars.2011.4396. PMID  22074133.
  60. ^ Russell RC, Tian Y, Yuan H, Park HW, Chang YY, Kim J, Kim H, Neufeld TP, Dillin A, Guan KL (июль 2013 г.). «ULK1 индуцирует аутофагию путем фосфорилирования Beclin-1 и активации липидной киназы VPS34». Nature Cell Biology . 15 (7): 741–50. doi :10.1038/ncb2757. PMC 3885611 . PMID  23685627. 
  61. ^ Itakura E, Kishi C, Inoue K, Mizushima N (декабрь 2008 г.). «Beclin 1 образует два отдельных комплекса фосфатидилинозитол 3-киназы с Atg14 млекопитающих и UVRAG». Молекулярная биология клетки . 19 (12): 5360–72. doi :10.1091/mbc.E08-01-0080. PMC 2592660. PMID  18843052 . 
  62. ^ Kang R, Zeh HJ, Lotze MT, Tang D (апрель 2011 г.). «Сеть Beclin 1 регулирует аутофагию и апоптоз». Cell Death and Differentiation . 18 (4): 571–80. doi :10.1038/cdd.2010.191. PMC 3131912. PMID 21311563  . 
  63. ^ Ди Бартоломео С, Кораццари М, Нацио Ф, Оливерио С, Лиси Г, Антониоли М, Пальярини В, Маттеони С, Фуоко С, Джунта Л, Д'Амелио М, Нардаччи Р, Романьоли А, Пьячентини М, Чеккони Ф, Фимиа ГМ (октябрь 2010 г.). «Динамическое взаимодействие AMBRA1 с динеиновым моторным комплексом регулирует аутофагию млекопитающих». Журнал клеточной биологии . 191 (1): 155–68. дои : 10.1083/jcb.201002100. ПМЦ 2953445 . ПМИД  20921139. 
  64. ^ Hara T, Takamura A, Kishi C, Iemura S, Natsume T, Guan JL, Mizushima N (май 2008 г.). «FIP200, белок, взаимодействующий с ULK, необходим для формирования аутофагосом в клетках млекопитающих». The Journal of Cell Biology . 181 (3): 497–510. doi :10.1083/jcb.200712064. PMC 2364687 . PMID  18443221. 
  65. ^ Proikas-Cezanne T, Takacs Z, Dönnes P, Kohlbacher O (январь 2015 г.). «Белки WIPI: основные эффекторы PtdIns3P в зарождающейся аутофагосоме». J Cell Sci . 128 (2): 207–17. doi : 10.1242/jcs.146258 . PMID  25568150.
  66. ^ аб Кумар, Суреш; Джавед, Рухина; Мадд, Михал; Палликкут, Сандип; Лидке, Кейт А.; Джайн, Ашиш; Тангавелу, Картикеян; Гудмундссон, Сигурдур Рунар; Йе, Чуньянь; Рустен, Тор Эрик; Анонсен, Ян Хауг (ноябрь 2021 г.). «Гибридная преаутофагосомная структура млекопитающих HyPAS генерирует аутофагосомы». Клетка . 184 (24): 5950–69. дои : 10.1016/j.cell.2021.10.017. ПМЦ 8616855 . ПМИД  34741801. 
  67. ^ Dooley HC, Razi M, Polson HE, Girardin SE, Wilson MI, Tooze SA (июль 2014 г.). «WIPI2 связывает конъюгацию LC3 с PI3P, формирование аутофагосомы и очистку от патогена путем привлечения Atg12-5-16L1». Molecular Cell . 55 (2): 238–52. doi :10.1016/j.molcel.2014.05.021. PMC 4104028 . PMID  24954904. 
  68. ^ Ханада Т., Нода Н.Н., Сатоми Ю., Ичимура Ю., Фудзиока Ю., Такао Т., Инагаки Ф., Осуми Ю. (декабрь 2007 г.). «Конъюгат Atg12-Atg5 обладает новой E3-подобной активностью в отношении липидирования белков при аутофагии». Журнал биологической химии . 282 (52): 37298–302. дои : 10.1074/jbc.C700195200 . ПМИД  17986448.
  69. ^ Kabeya Y, Mizushima N, Yamamoto A, Oshitani-Okamoto S, Ohsumi Y, Yoshimori T (июнь 2004 г.). «LC3, GABARAP и GATE16 локализуются в аутофагосомальной мембране в зависимости от образования формы II». Journal of Cell Science . 117 (Pt 13): 2805–12. doi : 10.1242/jcs.01131 . PMID  15169837.
  70. ^ Fujita N, Hayashi-Nishino M, Fukumoto H, Omori H, Yamamoto A, Noda T, Yoshimori T (ноябрь 2008 г.). «Мутант Atg4B затрудняет липидизацию паралогов LC3 и вызывает дефекты в закрытии аутофагосом». Молекулярная биология клетки . 19 (11): 4651–9. doi :10.1091/mbc.e08-03-0312. PMC 2575160. PMID  18768752 . 
  71. ^ Park S, Choi SG, Yoo SM, Son JH, Jung YK (2014). «Холиндегидрогеназа взаимодействует с SQSTM1/p62 для привлечения LC3 и стимуляции митофагии». Аутофагия . 10 (11): 1906–20. doi :10.4161/auto.32177. PMC 4502719. PMID  25483962 . 
  72. ^ Fader CM, Sánchez DG, Mestre MB, Colombo MI (декабрь 2009 г.). «TI-VAMP/VAMP7 и VAMP3/cellubrevin: два белка v-SNARE, участвующих в определенных этапах путей аутофагии/мультивезикулярного тела». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research . 1793 (12): 1901–16. doi :10.1016/j.bbamcr.2009.09.011. PMID  19781582.
  73. ^ Furuta N, Fujita N, Noda T, Yoshimori T, Amano A (март 2010 г.). «Комбинационные растворимые рецепторные белки фактора прикрепления, чувствительные к N-этилмалеимиду VAMP8 и Vti1b, опосредуют слияние антимикробных и канонических аутофагосом с лизосомами». Молекулярная биология клетки . 21 (6): 1001–10. doi :10.1091/mbc.e09-08-0693. PMC 2836953. PMID  20089838 . 
  74. ^ Kim YM, Jung CH, Seo M, Kim EK, Park JM, Bae SS, Kim DH (январь 2015 г.). «mTORC1 фосфорилирует UVRAG, чтобы негативно регулировать созревание аутофагосом и эндосом». Molecular Cell . 57 (2): 207–18. doi :10.1016/j.molcel.2014.11.013. PMC 4304967 . PMID  25533187. 
  75. ^ Сату К., Нода Н.Н., Кумета Х., Фудзиока Ю., Мизушима Н., Осуми Ю., Инагаки Ф. (май 2009 г.). «Структура комплекса Atg4B-LC3 раскрывает механизм процессинга и делипидирования LC3 во время аутофагии». Журнал ЭМБО . 28 (9): 1341–50. дои : 10.1038/emboj.2009.80. ПМК 2683054 . ПМИД  19322194. 
  76. ^ Yang Z, Huang J, Geng J, Nair U, Klionsky DJ (декабрь 2006 г.). «Atg22 перерабатывает аминокислоты, связывая функции деградации и переработки аутофагии». Молекулярная биология клетки . 17 (12): 5094–104. doi :10.1091/mbc.e06-06-0479. PMC 1679675. PMID  17021250 . 
  77. ^ Есенкызы А, Салиев Т, Жаналиева М, Нургожин Т (2020). «Полифенолы как миметики ограничения калорийности и индукторы аутофагии в исследованиях старения». Питательные вещества . 12 (5): 1344. doi : 10.3390/nu12051344 . PMC 7285205 . PMID  32397145. 
  78. ^ Lee IH, Cao L, Mostoslavsky R, Lombard DB, Liu J, Bruns NE, Tsokos M, Alt FW, Finkel T (март 2008 г.). «Роль NAD-зависимой деацетилазы Sirt1 в регуляции аутофагии». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (9): 3374–89. Bibcode : 2008PNAS..105.3374L. doi : 10.1073/pnas.0712145105 . PMC 2265142. PMID  18296641 . 
  79. ^ Reggiori F, Klionsky DJ (февраль 2002 г.). «Аутофагия в эукариотической клетке». Eukaryotic Cell . 1 ( 1): 11–21. doi :10.1128/EC.01.1.11-21.2002. PMC 118053. PMID  12455967. 
  80. ^ Klionsky DJ, Emr SD (декабрь 2000 г.). «Аутофагия как регулируемый путь клеточной деградации». Science . 290 (5497): 1717–21. Bibcode :2000Sci...290.1717K. doi :10.1126/science.290.5497.1717. PMC 2732363 . PMID  11099404. 
  81. ^ Левин Б., Клионский DJ (апрель 2004 г.). «Развитие путем самопереваривания: молекулярные механизмы и биологические функции аутофагии». Developmental Cell . 6 (4): 463–77. doi : 10.1016/S1534-5807(04)00099-1 . PMID  15068787.
  82. ^ Kuma A, Hatano M, Matsui M, Yamamoto A, Nakaya H, Yoshimori T и др. (декабрь 2004 г.). «Роль аутофагии в период раннего неонатального голодания». Nature . 432 (7020): 1032–6. Bibcode :2004Natur.432.1032K. doi :10.1038/nature03029. PMID  15525940. S2CID  4424974.
  83. ^ ab Mizushima N, Yamamoto A, Matsui M, Yoshimori T, Ohsumi Y (март 2004 г.). "Анализ аутофагии in vivo в ответ на голодание по питательным веществам с использованием трансгенных мышей, экспрессирующих флуоресцентный маркер аутофагосом". Молекулярная биология клетки . 15 (3): 1101–11. doi :10.1091/mbc.E03-09-0704. PMC 363084. PMID  14699058. 
  84. ^ ab Tsukada M, Ohsumi Y (октябрь 1993 г.). "Выделение и характеристика мутантов Saccharomyces cerevisiae с дефектом аутофагии". FEBS Letters . 333 (1–2): 169–74. Bibcode : 1993FEBSL.333..169T. doi : 10.1016/0014-5793(93)80398-E . PMID  8224160. S2CID  46017791.
  85. ^ Джексон WT, Гиддингс TH, Тейлор MP, Мулиньяве S, Рабинович M, Копито RR, Киркегаард K (май 2005 г.). «Подрыв клеточного аутофагосомного аппарата РНК-вирусами». PLOS Biology . 3 (5): e156. doi : 10.1371/journal.pbio.0030156 . PMC 1084330. PMID  15884975 .  Значок открытого доступа
  86. ^ Thurston TL, Wandel MP, von Muhlinen N, Foeglein A, Randow F (январь 2012 г.). «Галектин 8 нацеливается на поврежденные везикулы для аутофагии, чтобы защитить клетки от бактериальной инвазии». Nature . 482 (7385): 414–8. Bibcode :2012Natur.482..414T. doi :10.1038/nature10744. PMC 3343631 . PMID  22246324. 
  87. ^ Cuervo AM, Bergamini E, Brunk UT, Dröge W, Ffrench M, Terman A (2005). «Аутофагия и старение: важность поддержания «чистых» клеток». Аутофагия . 1 (3): 131–40. doi : 10.4161/auto.1.3.2017 . PMID  16874025.
  88. ^ abc Tavassoly I (2015). Динамика решения о судьбе клетки, опосредованная взаимодействием аутофагии и апоптоза в раковых клетках . Springer Dissertations. Springer International Publishing. doi : 10.1007/978-3-319-14962-2. ISBN 978-3-319-14962-2. S2CID  89307028.
  89. ^ Tsujimoto Y, Shimizu S (ноябрь 2005 г.). «Еще один способ умереть: аутофагическая запрограммированная смерть клеток». Cell Death and Differentiation . 12 (Suppl 2): ​​1528–34. doi : 10.1038/sj.cdd.4401777 . PMID  16247500.
  90. ^ Schwartz LM, Smith SW, Jones ME, Osborne BA (февраль 1993 г.). «Происходят ли все запрограммированные смерти клеток через апоптоз?». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 90 (3): 980–4. Bibcode :1993PNAS...90..980S. doi : 10.1073/pnas.90.3.980 . PMC 45794 . PMID  8430112. 
  91. ^ Datan E, Shirazian A, Benjamin S, Matassov D, Tinari A, Malorni W, Lockshin RA, Garcia-Sastre A, Zakeri Z (март 2014 г.). "Сигнализация mTOR/p70S6K отличает рутинную, поддерживающую аутофагию от аутофагической гибели клеток во время инфекции гриппа A". Вирусология . 452–453 (март 2014 г.): 175–190. doi :10.1016/j.virol.2014.01.008. PMC 4005847 . PMID  24606695. 
  92. ^ ab Klinger FG, Rossi V, De Felici M (2015). «Многогранная запрограммированная гибель клеток в яичниках плода млекопитающих». Int J Dev Biol . 59 (1–3): 51–4. doi :10.1387/ijdb.150063fk. PMID  26374525.
  93. ^ Sanchez AM, Bernardi H, Py G, Candau RB (октябрь 2014 г.). «Аутофагия необходима для поддержки пластичности скелетных мышц в ответ на упражнения на выносливость». American Journal of Physiology. Regulatory, Integrative and Comparative Physiology . 307 (8): R956-69. doi :10.1152/ajpregu.00187.2014. PMID  25121614.
  94. ^ ab Nair U, Klionsky DJ (декабрь 2011 г.). «Активация аутофагии необходима для гомеостаза мышц во время физических упражнений». Аутофагия . 7 (12): 1405–6. doi :10.4161/auto.7.12.18315. PMC 3288013 . PMID  22082869. 
  95. ^ ab He C, Bassik MC, Moresi V, Sun K, Wei Y, Zou Z и др. (январь 2012 г.). «Вызванная физическими упражнениями аутофагия, регулируемая BCL2, необходима для гомеостаза глюкозы в мышцах». Nature . 481 (7382): 511–5. Bibcode :2012Natur.481..511H. doi :10.1038/nature10758. PMC 3518436 . PMID  22258505. 
  96. ^ ab Грумати П., Колетто Л., Скьявинато А., Кастаньяро С., Бертаджа Э., Сандри М., Бональдо П. (декабрь 2011 г.). «Физические упражнения стимулируют аутофагию в нормальных скелетных мышцах, но вредны для мышц с дефицитом коллагена VI». Аутофагия . 7 (12): 1415–23. дои : 10.4161/auto.7.12.17877. ПМК 3288016 . ПМИД  22024752. 
  97. ^ ab Arndt V, Dick N, Tawo R, Dreiseidler M, Wenzel D, Hesse M, Fürst DO, Saftig P, Saint R, Fleischmann BK, Hoch M, Höhfeld J (январь 2010 г.). «Селективная аутофагия с участием шаперонов необходима для поддержания мышечной функции». Current Biology . 20 (2): 143–8. Bibcode :2010CBio...20..143A. doi : 10.1016/j.cub.2009.11.022 . PMID  20060297. S2CID  8885338.
  98. ^ Ульбрихт А., Эпплер Ф.Дж., Тапиа В.Е., ван дер Вен П.Ф., Хамп Н., Херш Н., Вакил П., Стадель Д., Хаас А., Сафтиг П., Берендс С., Фюрст Д.О., Фолькмер Р., Хоффманн Б., Коланус В., Хёфельд Дж. (март 2013 г.). «Клеточная механотрансдукция основана на аутофагии, индуцированной напряжением и с помощью шаперонов». Современная биология . 23 (5): 430–5. Бибкод : 2013CBio...23..430U. дои : 10.1016/j.cub.2013.01.064 . ПМИД  23434281.
  99. ^ Caramés B, Taniguchi N, Otsuki S, Blanco FJ, Lotz M (март 2010 г.). «Аутофагия — защитный механизм в нормальном хряще, и его потеря, связанная со старением, связана с гибелью клеток и остеоартритом». Артрит и ревматизм . 62 (3): 791–801. doi :10.1002/art.27305. PMC 2838960. PMID  20187128 . 
  100. ^ Caramés B, Taniguchi N, Seino D, Blanco FJ, D'Lima D, Lotz M (апрель 2012 г.). «Механическая травма подавляет регуляторы аутофагии, а фармакологическая активация аутофагии приводит к хондропротекции». Артрит и ревматизм . 64 (4): 1182–92. doi :10.1002/art.33444. PMC 3288456. PMID  22034068 . 
  101. ^ Caramés B, Olmer M, Kiosses WB, Lotz MK (июнь 2015 г.). «Связь дефектов аутофагии с повреждением хряща при старении суставов в мышиной модели». Артрит и ревматология . 67 (6): 1568–76. doi :10.1002/art.39073. PMC 4446178. PMID  25708836 . 
  102. ^ ab Furuya, N.; Liang, XH; Levin, B. (2004). «Аутофагия и рак». В Klionsky, DJ (ред.). Аутофагия . Landes Bioscience. стр. 244–253. ISBN 978-1-4175-4467-7. OCLC  56636205.
  103. ^ Vlahopoulos S, Critselis E, Voutsas IF, Perez SA, Moschovi M, Baxevanis CN, Chrousos GP (2014). «Новое использование старых лекарств? Перспективные цели хлорохинов в терапии рака». Current Drug Targets . 15 (9): 843–51. doi :10.2174/1389450115666140714121514. PMID  25023646.
  104. ^ Цюй X, Ю Дж, Бхагат Г, Фуруя Н, Хибшуш Х, Троксель А и др. (декабрь 2003 г.). «Стимулирование онкогенеза путем гетерозиготного разрушения гена аутофагии беклина 1». Журнал клинических исследований . 112 (12): 1809–20. дои : 10.1172/JCI20039. ПМК 297002 . ПМИД  14638851. 
  105. ^ Duran A, Linares JF, Galvez AS, Wikenheiser K, Flores JM, Diaz-Meco MT, Moscat J (апрель 2008 г.). «Сигнальный адаптер p62 является важным медиатором NF-kappaB в опухолеобразовании». Cancer Cell . 13 (4): 343–54. doi : 10.1016/j.ccr.2008.02.001 . PMID  18394557.
  106. ^ Бернстайн Х, Бернстайн К (январь 2023 г.). «Желчные кислоты как канцерогены в толстой кишке и других отделах желудочно-кишечного тракта». Exp Biol Med (Maywood) . 248 (1): 79–89. doi :10.1177/15353702221131858. PMC 9989147. PMID  36408538 . 
  107. ^ abc Payne CM, Crowley-Skillicorn C, Holubec H, Dvorak K, Bernstein C, Moyer MP, Garewal H, Bernstein H (2009). "Дезоксихолат, эндогенный цитотоксин/генотоксин, индуцирует аутофагический путь выживания при стрессе: последствия для канцерогенеза толстой кишки". J Toxicol . 2009 : 785907. doi : 10.1155/2009/785907 . PMC 2814131 . PMID  20130808. 
  108. ^ abc Yang ZJ, Chee CE, Huang S, Sinicrope FA (сентябрь 2011 г.). «Роль аутофагии при раке: терапевтические последствия». Molecular Cancer Therapeutics . 10 (9): 1533–41. doi :10.1158/1535-7163.MCT-11-0047. PMC 3170456 . PMID  21878654. 
  109. ^ abc Tavassoly I, Parmar J, Shajahan-Haq AN, Clarke R, Baumann WT, Tyson JJ (апрель 2015 г.). «Динамическое моделирование взаимодействия между аутофагией и апоптозом в клетках млекопитающих». CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology . 4 (4): 263–72. doi :10.1002/psp4.29. PMC 4429580. PMID 26225250  . 
  110. ^ abc Paglin S, Hollister T, Delohery T, Hackett N, McMahill M, Sphicas E, Domingo D, Yahalom J (январь 2001 г.). «Новый ответ раковых клеток на облучение включает аутофагию и образование кислотных везикул». Cancer Research . 61 (2): 439–44. PMID  11212227.
  111. ^ Дёкюмчю К, Симонян М, Фарахани РМ (октябрь 2018 г.). "miR4673 улучшает профиль приспособленности неопластических клеток путем индукции аутофагии". Cell Death & Disease . 9 (11): 1068. doi :10.1038/s41419-018-1088-6. PMC 6195512 . PMID  30341280. 
  112. ^ abc Jin S, White E (2007). «Роль аутофагии при раке: управление метаболическим стрессом». Аутофагия . 3 (1): 28–31. doi :10.4161/auto.3269. PMC 2770734 . PMID  16969128. 
  113. ^ Razaghi A, Heimann K, Schaeffer PM, Gibson SB (февраль 2018 г.). «Отрицательные регуляторы путей гибели клеток при раке: взгляд на биомаркеры и таргетную терапию». Апоптоз . 23 (2): 93–112. doi :10.1007/s10495-018-1440-4. PMID  29322476. S2CID  3424489.
  114. ^ Кэдвелл К. (ноябрь 2016 г.). «Перекрестная связь между аутофагией и воспалительными сигнальными путями: балансировка защиты и гомеостаза». Nature Reviews. Иммунология . 16 (11): 661–675. doi :10.1038/nri.2016.100. PMC 5343289. PMID 27694913  . 
  115. ^ Меджитов Р. (июль 2008 г.). «Происхождение и физиологические роли воспаления». Nature . 454 (7203): 428–35. Bibcode :2008Natur.454..428M. doi :10.1038/nature07201. PMID  18650913. S2CID  205214291.
  116. ^ Tan P, Ye Y, Mao J, He L (2019). «Аутофагия и иммунологически связанные заболевания». Регуляция врожденного иммунитета аутофагией . Достижения в экспериментальной медицине и биологии. Том 1209. С. 167–179. doi :10.1007/978-981-15-0606-2_10. ISBN 978-981-15-0605-5. PMID  31728870. S2CID  208035547.
  117. ^ Varisli L, Cen O, Vlahopoulos S (март 2020 г.). «Изучение фармакологических эффектов хлорохина при лечении рака: вмешательство в воспалительные сигнальные пути». Иммунология . 159 (3): 257–278. doi :10.1111/imm.13160. PMC 7011648. PMID 31782148  . 

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки